К проблеме ожирения и гинекологического рака

Высокий индекс массы тела увеличи­вает риск развития злокачественных новообразований различных лока­лизаций. Крупное популяционное когортное исследование включало более 5 млн человек, у которых было диагностировано более 160 случаев рака. Оценивали риск рака 22 лока­лизаций, и оказалось, что 17 из них ассоциированы с ожирением. При этом наиболее значимые показате­ли увеличения риска наблюдались именно для рака эндометрия, была отмечена линейная зависимость уве­личения частоты рака эндометрия от роста ИМТ.

Ожирение приводит к увеличе­нию не только заболеваемости, но и смертности от рака различных локализаций. По результатам про­спективного когортного исследо­вания, проведенного в США и ох­ватившего более 11 000 женщин, умерших от рака, риск смерти при ИМТ бо­лее 40 кг/м2 возрастал на 88%. При этом для рака эндометрия увеличение относительного риска со­ ставило более чем шесть раз, для рака шейки матки – 3,2 раза, для рака яичников – 51%.

Наиболее значимая связь ожире­ния с раком эндометрия установ­лена у женщин в постменопаузе. Когортное исследование, включав­ шее 33 000 женщин в постменопау­зе, сравнивало относительный риск рака для пациенток с индексом мас­сы тела более 30 против ИМТ менее 25 кг/м2. Относительный риск для рака 1­го типа (эндометриоидная аденокарцинома grade 1–2) со­ ставил 4,22. Относительный риск для рака 2­го типа, считающегося гормононезави­симым, с менее благоприятными прогностически­ми вариантами в виде серозного, светлоклеточного и рака high grade, оказался несколько меньше, но также повы­шен почти в три раза. Индекс массы тела влияет на риск рака эн­дометрия, и показатели зависят от степени ожирения. По результатам исследования, для рака эндоме­трия 1­го типа (гормонозависимо­го) относительный риск возрастает и увеличен в семь раз при ожире­нии (ИМТ более 40 кг/м2). Важный результат этого исследования: при ожирении также возрастает риск рака эндометрия 2­го типа. Здесь от­носительный риск несколько ниже, однако при ожирении (ИМТ более 40 кг/м2) он составляет 3,1 раза. Патогенез рака эндометрия доста­точно хорошо изучен, и факторы разделены на три основных блока: различные нарушения, приводящие к гиперэстрогении; инсулиноре­зистентность, увеличение уровня инсулина и инсулиноподобных факторов роста, в частности ин­сулиноподобного фактора роста 1; увеличение медиаторов воспаления в жировой ткани, что также запу­скает механизмы канцерогенеза. Понимание механизмов рака, естественно, позволяет обсуждать возможности профилактики рака эндометрия: изменение образа жизни, бариатрическую хирургию и лекарственную профилактику.

Снижение веса статистически значи­мо ассоциировано со снижением ри­ска рака эндометрия. По результатам анализа 13 исследований включав­ших 58 000 женщин, у 708 из них был диагностирован рак эндометрия, и относительный риск уменьшался при снижении веса на 40%. По результатам проспективного исследования, проведенного в Швеции при медиане наблюдения 18 лет бариатрическая хирургия значимо снижала частоту рака эндометрия, относительный риск составил 0,56, то есть практически вполовину уменьшалась частота рака эндоме­трия у пациенток, у которых выпол­нялась операция и наблюдалось в по­ следующем снижение массы тела. В отношении лекарственной про­филактики на сегодняшний день исследований крайне мало. Одно из них – использование внутрима­точной левоноргестрелсодержащей системы – в настоящее время только начинается. Пока есть предварительные результаты, показывающие, что пациентки с ожирением 3­й сте­пени хорошо переносят лечение, однако необходимы отдаленные результаты, подтверждающие сни­жение частоты рака эндометрия при длительной профилактике локаль­ными гестагенами.

Основной метод лечения рака эндо­ метрия – хирургический. Естествен­ но, при ожирении хирургическое лечение имеет особенности. В первую очередь возникают проблемы визу­ализации. Пациентки с ожирением имеют высокие анестезиологические риски. Выше частота периопераци­онных осложнений, особенно при лапаротомии в сравнении с лапаро­скопией. Перспективным методом лечения таких пациенток является роботическая хирургия. Исследова­ния показали, что благода­ря ей уменьшаются частота конверсии, длительность госпитализации пациенток и осложнения.

Примерно у 10% пациенток при морбидном ожирении и сопутствующей патологии хирургическое лечение невозможно. В таких случаях даже при начальном раке используется метод лучевой терапии.

Проблема рака эндометрия у моло­дых – ситуация крайне редкая, на возраст 18–44 года в Российской Фе­дерации приходится всего лишь 5% всех случаев. Однако эти пациентки более чем в 80% случаев на момент установления диагноза не имеют даже одного ребенка. Естественно, встает вопрос о возможности их лечения с сохранением фертильности. На сегодняшний день в клинических рекомендациях Минздрава России указано, что гормонотерапия может использоваться у молодых пациен­ток с начальным раком эндометрия. Выступающая представила резуль­таты проспективного исследова­ния, которое на сегодняшний день является одним из наиболее круп­ных в мире по числу включенных пациенток. «На протяжении 10 лет мы лечили пациенток с ди­агнозом “атипическая гиперпла­зия эндометрия” (228 больных) и с диагнозом “начальный рак эндо­ метрия” (190 больных), – говорит О.В. Новикова. – Излечения до­стигли 96% пациенток с диагнозом “атипическая гиперплазия” и 88% пациенток с диагнозом “начальный рак эндометрия”. Беременность на­ ступила у половины женщин, пла­нировавших ее после излечения, роды состоялись у 42% пациенток.

Выбранный метод терапии отлича­ется высокой частотой рецидивов: для атипической гиперплазии эндометрия – 26%, для рака эндометрия – 36%. В нашем исследовании у пациенток с атипической гиперплази­ей эндометрия ожирение наблюдалось в 29% случаев и в 25% – у пациенток с ди­агнозом “рак эндометрия”, то есть треть пациенток страдали ожирением, поэтому я хотела бы остановиться на некоторых аспек­тах, связанных с проведением гор­монотерапии у пациенток с лишним весом. Когда мы анализировали фак­ торы полного ответа на гормоноте­рапию, оказалось, что индекс массы тела не является статистически зна­чимым прогностическим фактором полного ответа на гормонотерапию. Отсутствие полного ответа при атипической гиперплазии наблю­дали всего лишь у 4% пациенток, и, возможно, мы не получили статистической значимости просто из-­за высокой эффективности метода. Для рака эндометрия частота полного ответа была несколько ниже, однако индекс массы тела также не являлся прогностически значимым факто­ ром полного ответа для начального рака эндометрия».

О.В. Новикова отметила побочные эффекты различных вариантов гормонотерапии. Использование высоких доз медроксипрогестерона ацетата приводит к прибавке веса у 36% пациенток. Что касается агонистов лютеинизирующего гормо­на рилизинг­-гормона, наибольший опыт онкологов связан с препара­тами гозерелин и бусерелин­-депо. В настоящее время нередко проис­ходит неверное назначение препарата бусерелин-­депо для лечения атипической гиперплазии и началь­ного рака эндометрия, пациентки нередко получают этот препарат в виде монотерапии, что не является правильным и не прописано в клинических рекомендациях. Поэтому на сегодняшний день препарат бу­серелин-­депо должен назначаться только в сочетании с локальными гестагенами и может применяться у пациенток с ожирением с высоки­ ми показателями эффективности. При раке яичников влияние ожире­ния на заболеваемость значительно меньше, чем при раке эндометрия. По результатам метаанализа, опубликованного в 2013 г. и включав­шего более 13 000 пациенток, не было выявлено связи между ин­дексом массы тела и частотой наи­более распространенного гистоло­гического варианта серозного рака high grade, также не увеличивалась частота эндометриоидного рака high grade, было установлено небольшое, но статистически значимое увеличение на 13% относительно­го риска серозного рака low grade и на 20% – эндометриоидного рака low grade. Получена статистически малозначимая связь с увеличением частоты относительного риска му­цинозного рака и светлоклеточного рака яичников.

Значимое увеличение на 20–25% было уста­новлено для пограничных опухолей яичников при увеличении индекса мас­сы тела на каждые 5 кг/м2. То есть для рака яичников увеличение риска относит­ся к отдельным гистологическим вариантам. Ретроспективное многоцентровое исследование показало, что ожирение не влияет на частоту рецидивов рака яичников, и без­ рецидивная выживаемость не от­личалась у пациенток с ожирением или без него.

Рак вульвы является крайне редким вариантом гинекологического рака, на его долю приходится не более 5% среди всего гинекологического рака, что крайне затрудняет накопление материала и проведение исследова­ний. На сегодняшний день наиболее крупным исследованием по раку вульвы в стадии IB и выше являет­ся многоцентровое исследование, включавшее 29 центров. Изу­чали плоскоклеточный рак вульвы. Среди более чем 1600 пациенток, включенных в исследование, индекс массы тела был оценен у 849 боль­ных. Сравнивали пациенток с ин­дексом массы тела менее 30 кг/м2 и более. По результатам анализа данных было установлено, что на фоне ожирения в два раза повы­шается частота локальных рециди­вов при раке вульвы, нет различий в частоте отдаленных метастазов, снижается время до рецидивов, на 36% снижается показатель безреци­дивной выживаемости. Патогенез влияния ожирения на рак вульвы на сегодняшний день пока не ясен. В отношении рака шейки матки данных больше, обратила внимание О.В. Новикова. Метаанализ данных 128 000 пациенток показал, что из­быточный вес не влияет на заболе­ваемость раком шейки матки. Ожирение, по данным различных исследований типа «случай – кон­троль» и когортных, показало уве­личение риска рака шейки матки на 8–40%. Патогенез изменения риска рака шейки матки на фоне ожире­ния также не совсем ясен, посколь­ку ведущим звеном в канцерогенезе при раке шейки матки является ин­фицирование вирусом папилломы человека.

Возможно, увеличение риска рака шейки матки связано с недостаточным скринингом   пациенток с ожирением. По данным датского когортного исследования, пациентки с ожирением реже участвуют в скрининге рака шейки матки, у них выше частота получения неудовлетвори­тельных мазков, ПАП-­тестов, что может в последующем являться причиной увеличения частоты инва­зивного рака шейки матки. В ре­троспективном когортном исследо­вании, включавшем более 900 000 женщин, в результате скрининга было зарегистрировано 490 случаев рака шейки матки. Было показано, что при ожирении не возрастает частота тяжелой дисплазии и аде­нокарциномы in situ, однако часто­ та инвазивного рака статистически значимо выше, что, возможно, также отражает ситуацию со скринингом. Пациентки редко диагностируются на этапе предрака, что приводит к увеличению частоты инвазивного рака шейки матки.

О.В. Новикова подвела итог вы­ступлению: ожирение значимо увеличивает риск рака эндоме­трия. В постменопаузе увеличение составляет 50% на каждые 5 кг/м2 возрастания индекса массы тела. Понимание взаимосвязи ожирения и рака эндометрия позволяет разра­батывать меры профилактики: из­менение образа жизни, приводящее к снижению веса; бариатрическая хирургия; лекарственная профилак­тика. У пациенток репродуктивного возраста, страдающих ожирением, возможно консервативное лечение рака эндометрия с сохранением фертильности, и показатели изле­чения будут достаточно высокими. Ожирение ассоциировано с увели­чением частоты рака шейки матки и некоторых гистологических ва­риантов рака яичников. Ожире­ние ухудшает прогноз при раке вульвы за счет увеличения часто­ ты локальных рецидивов и времени до них.

НОП [2030]