В январе 2020 г. в рамках Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» при поддержке компании «Р-Фарм» состоялся сателлитный симпозиум «Возможности поздних линий химиотерапии диссеминированного рака молочной железы».
В нем приняли участие ведущие российские специалисты, занимающиеся проблемами РМЖ. Эксперты рассказали об особенностях применения современных препаратов для химиотерапии и практическом опыте лечения пациентов на поздних стадиях заболевания.
Современные возможности лечения диссеминированного рака молочной железы после прогрессирования на первой линии терапии
Людмила Григорьевна Жукова,
д.м.н., профессор РАН, ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ» (г. Москва)
Эксперт представила обзор последних исследований, который показал, как изменилась тактика лечения РМЖ у пациенток, получивших не менее одной линии стандартной терапии. Л.Г. Жукова напомнила, что одну линию получают практически все больные и для первой линии уже есть сформировавшиеся стандарты лечения. Но выбор второй линии терапии уже бывает не таким однозначным, поэтому врач должен четко понимать, что именно нужно назначать каждой конкретной пациентке.
19 января 2020 г. NCCN (National Comprehensive Cancer Network – Национальная всеобщая онкологическая сеть) опубликовала обновленные рекомендации по лечению РМЖ. В них указано, что большинство пациентов являются кандидатами для проведения множественных линий системной терапии. Когда возникает необходимость изменения варианта терапии, современный подход к лечению РМЖ после первой линии требует взвесить все ожидаемые риски и пользу от назначения дополнительной линии терапии в зависимости от общего состояния пациентки и ее предпочтений. Но в таком подходе есть некоторые нюансы.
Первый нюанс связан с тем, что РМЖ – это очень разные опухоли, объединенные одним органом происхождения. На основании молекулярно-генетического тестирования опухоли подразделяются на несколько видов, которые требуют разных вариантов терапии. Для гормонопозитивного РМЖ есть достаточное количество лекарственных опций: эндокринотерапия (ЭТ), химиотерапия (ХТ), CDK4/6-ингибиторы, mTOR-ингибиторы, PIK3CA-ингибиторы. Для HER2+ РМЖ обсуждается несколько вариантов: антиHER2-препараты, ЭТ, ХТ и, конечно же, ряд пока исследуемых препаратов с различными механизмами действия. Для РМЖ с тройным негативным фенотипом применяется не только ХТ – для этого подтипа уже обсуждается и используется иммунотерапия. Новым выделяемым вариантом является BRCA-ассоциированный РМЖ, при котором обсуждаются платиновые схемы ХТ и PARP-ингибиторы, уже используемые для лечения этого подтипа РМЖ.
Среди всех типов РМЖ после первичного раннего лечения отдаленные метастазы развиваются примерно у 40% пациентов, а медиана выживаемости длительное время составляла в среднем от двух до трех лет, но в каждом подтипе есть и долгожители, которые живут с заболеванием 10, 15 и даже 20 лет. Однако только 15% всех больных РМЖ доживают до пяти лет и больше, причем выживаемость зависит от подтипа РМЖ. Наиболее благоприятным подтипом является HER2+ РМЖ, так как опухоль научились хорошо блокировать. К этому подтипу очень близок по выживаемости люминальный РМЖ, а для трижды негативного рака еще только начали подбирать какие-то отдельные решения и специфические препараты.
Бесспорным является факт, что при всех подтипах пациенты на каком-то этапе обязательно получают ХТ, так как без нее представить лечение РМЖ невозможно. Но дальше в зависимости от подтипа рака специалисты обсуждают различные варианты лечения: гормонотерапию (ГТ), анти-HER-терапию, специфические таргетные препараты, ингибиторы отдельных путей активации, а при BRCA-ассоциированном РМЖ рекомендуются PARP-ингибиторы. Л.Г. Жукова сообщила о современных возможностях лечения диссеминированного рака молочной железы после прогрессирования на первой линии терапии с точки зрения возможностей ХТ. При выборе ХТ за пределами первой линии лечения врачи вынуждены действовать практически наугад. Но сейчас для ХТ РМЖ официально используется очень много лекарственных наименований, и из них можно составить сотни комбинаций. В зависимости от подтипа РМЖ число линий ХТ может колебаться от одной до неисчислимого множества. Первую линию получают почти 100% больных независимо от подтипа опухоли, но в последующих линиях наибольшее количество вариантов ХТ появляется именно у подтипа HER2+ РМЖ, а для гормонопозитивного есть намного меньше линий лечения. Эффективность ХТ напрямую зависит от линии применения, так как непосредственная эффективность каждого последующего режима все-таки уменьшается, поскольку опухоль приспосабливается, появляется резистентность и другие сопутствующие эффекты. Чтобы выяснить, сколько линий терапии в среднем получают пациентки и какова эффективность этих линий в зависимости от подтипа, было проведено несколько больших наблюдательных исследований. Одним из них является мультицентровое ретроспективное наблюдательное исследование CASCADE. Результаты показали, что более 50% больных получают как минимум три линии лечения. Но если эффективность первой линии ожидается у 70–75% пациенток, то начиная со второй линии потенциально ожидаемая эффективность этой и следующих линий лечения падает. Выживаемость больных снижается пропорционально в зависимости от того, на какой линии начато наблюдение, за исключением пациенток с HER2+ РМЖ, что связано с возможностями эффективной блокады HER2-рецепторов и восстановления за счет этого чувствительности к ХТ и другим возможным опциям лекарственного лечения.
В РФ для лечения больных, получавших антрациклины и/или таксаны, официально зарегистрированы такие препараты, как капецитабин, винорельбин, гемцитабин, наб-паклитаксел и иксабепилон. Интересно отметить, что гемцитабин официально одобрен для лечения РМЖ только в 13 странах. Но самым изученным препаратом и самой первой из всех этих опций остается эрибулин, который долго лидировал по всем позициям как единственный препарат с доказательной базой по увеличению выживаемости. Он показал возможное увеличение общей выживаемости (ОВ) по сравнению с капецитабином и группой контроля. Медиана ОВ у пациентов на эрибулине, получавших до этого антрациклины или таксаны (то есть это третья линия терапии для метастатического РМЖ), составляет 13,5 месяца. Такие результаты не являются впечатляющими, но было выявлено, что при назначении эрибулина раньше – во второй линии – можно увеличить ОВ до 16 месяцев, что является очень хорошим результатом.
Еще один препарат, изученный в исследовании III фазы, – это наб-паклитаксел. Результаты ретроспективного анализа показали его преимущества по сравнению с классическими таксанами именно в этой группе больных, получавших ХТ по поводу метастатического РМЖ. Таким образом, наб-паклитаксел можно считать лекарственной опцией для пациентов, получавших антрациклины либо по поводу метастатического РМЖ, либо за весь период болезни РМЖ, так как такая терапия показала увеличение как выживаемости без прогрессирования (ВБП), так и ОВ.
Подводя итог анализу приведенных исследований, профессор сделала вывод, что при использовании комбнаторных режимов можно ожидать больший объективный ответ и даже чуть большую медиану ВБП, но ценой большей токсичности. Вне зависимости от того, менялся ли режим терапии из-за токсичности или проводилось последовательное изменение вариантов применения цитостатиков, медиана ОВ не увеличилась. При этом, если необходимо получить быстрый противоопухолевый ответ, приходится вводить комбинаторный режим, пусть и ценой большей токсичности, но потом врачи стараются снова уйти на моно-ХТ.
Эксперт отметила, что в целом эффективность каждой последующей линии бывает меньше. Результат достигается не за счет интенсификации режима, а за счет использования препаратов с иным механизмом действия, но предсказательные факторы эффективности того или иного варианта ХТ не установлены. В настоящее время нет ни одного валидированного теста с доказательной базой, который бы позволил выявить некую характеристику опухоли и определить, какой препарат будет эффективен или неэффективен в конкретном клиническом случае. Стандартным подходом к ХТ РМЖ является последовательное назначение монотерапии, за исключением состояний, когда требуется достижение не- медленного противоопухолевого ответа. Какого-либо определенного варианта для первой или последующих линий терапии в настоящее время не существует – выбор варианта терапии обусловлен множеством факторов. Все режимы ХТ, за исключением антрациклинов, имеющих кумулятивную токсичность, должны продолжаться до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Таким образом, при назначении ХТ нет никаких установленных алгоритмов или предсказательных факторов, поэтому каждый врач дол- жен полагаться только на собственный опыт и понимание конкретной клинической ситуации.
Л.Г. Жукова также сообщила о том, что изменилось в терапии распространенного ГР+ РМЖ. ЭТ стала более таргетной: требуется обязательное подтверждение гормонопозитивности опухоли. В настоящее время уже определены ее критерии, и теперь ЭТ должна назначаться пациентам с любым определяемым уровнем рецепторов эстрогена и/или прогестерона в соответствии с той методологией, которая валидирована для определения гормонопозитивности. Важным моментом также являются критерии менопаузы. Доказано, что ГТ лучше работает при менопаузе, поэтому ни одной женщине до 60 лет нельзя верить на слово, а необходимо обязательно определить, действительно ли она находится в менопаузе или нет, определив уровень в крови эстрадиола, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. Следует признать, что лучшим вариантом подтверждения менопаузы при метастатическом РМЖ является овариоэктомия.
Изменилась концепция выбора варианта первой линии терапии: до получения данных об увеличении ОВ использовался принцип назначения препаратов «от простого к сложному»:
тамоксифен → ингибиторы ароматазы → фулвестрант
В настоящее время, начиная с 2018 г., есть подтверждения, что определенные лекарственные схемы ЭТ влияют на ОВ. Подтверждено увеличение ОВ у пациентов, получивших в первой линии лечения комбинацию CDK4/6-ингибиторов и ЭТ. Исследования показали беспрецедентные результаты в отношении времени до прогрессирования: использование любой комбинации (рибоциклиб, палбоциклиб, абемациклиб + ингибиторы ароматазы или фулвестрант) позволяет преодолеть двухлетний рубеж. На основании доказательной базы увеличения ОВ комбинация CDK4/6-ингибиторов и ЭТ стала стандартом первой линии ЭТ.
За последние годы также были определены критерии гормонорезистентности, которые отличаются при нео- или адъювантной терапии и при метастатической болезни. Первичной гормонорезистентностью при терапии метастазов РМЖ является раннее прогрессирование в течение первых шести месяцев, вторичной – прогрессирование за пределами шести месяцев, для нео- или адъювантных режимов – два года.
С 2013 г. появились возможности усиленной ЭТ. Первым примером подобной терапии явилась комбинация эверолимуса с экземестаном, продемонстрировавшая, что у предлеченных пациентов можно получить двукратное увеличение медианы ВБП, причем независимо от других характеристик пациента или опухоли.
Эксперт заявила, что современные принципы эндокринотерапии распространенного РМЖ включают использование наиболее эффективного варианта в первой линии, причем терапия должна проводиться до однозначного прогрессирования, зафиксированного при адекватном обследовании и клинической оценке симптоматики процесса. Старый алгоритм, предполагающий применение трех последовательных линий ЭТ, может быть приемлем только для больных с гормоночувствительным заболеванием, то есть ответивших на CDK4/6-ингибиторы с ЭТ. При малом шансе ответа на последующие линии ЭТ является оправданным более ранний (а не после трех линий) переход на ХТ, так как комбинация эверолимус + экземестан по токсичности сопоставима с моно-ХТ. При подтверждении в опухоли мутации PIK3CA рекомендуется проведение таргетной терапии (комбинация PIK3CA-ингибитор + фулвестрант).
Профессор Жукова рассказала о современных принципах терапии HER2+ распространенного РМЖ. Для такого подтипа анти-HER2-терапия может быть назначена только при подтвержденном HER2+ статусе в инвазивном компоненте опухоли, причем анти-HER2-терапия должна быть максимально ранней. Лучшим вариантом первой линии является использование двойной блокады HER2-рецепторов комбинацией пертузумаба и трастузумаба в сочетании с ХТ.
Во второй линии наиболее эффективной опцией при прогрессировании на трастузумаб-таксан-содержащей терапии является назначение трастузумаба эмтанзина. Каждая линия должна продолжаться до прогрессирования либо до развития непереносимой токсичности, а при прогрессировании на трех последовательных линиях анти-HER2-терапии либо при ECOG > 3 терапия признается нецелесообразной. После двух стандартных линий единых принципов выбора после- дующих вариантов не разработано. Смена анти-HER2-препарата и/или комбинаторного агента (ХТ, ЭТ) проводится на основании общих принципов изменения режимов лечения при HER2-негативном РМЖ.
Новой лекарственной опцией является комбинация тукатиниба с трастузумабом и капецитабином, позволяющая получить у сильно предлеченных пациентов 41% объективных ответов, при этом медиана ВБП составила 7,8 месяца, медиана ОВ – 22 месяца, а двухлетняя ОВ – почти 45%. Еще одной новой опцией из препаратов анти-HER2-направленности является трастузумаб дерукстекан. Этот препарат показал высочайшую эффективность даже у тех больных, которые прогрессировали на трастузумабе эмтанзине. У пациентов, получивших в среднем шесть линий лечения (от двух до 27 линий), было получено 60% ответов, медиана длительности ответа составила 15 месяцев, а при метастазах в головной мозг – 18,5 месяца.
Единственным противопоказанием для этой опции является интерстициальная болезнь легких. Эксперт также сообщила о PARP-ингибиторах, недавно одобренных для терапии пациенток с BRCA-ассоциированным РМЖ. Исследование OlympiAD показало, что терапия олапарибом, по сравнению со стандартными вариантами химиотерапии, имеет преимущества в отношении объективного ответа и ВБП, прежде всего для пациенток с HER2- РМЖ и доказанной мутацией в генах BRCA 1 или 2.
Еще один PARP-ингибитор – это препарат талазопариб. Исследование EMBRACA продемонстрировало сходные с исследованием OlympiAD результаты: увеличение медианы ВБП и тенденцию к увеличению медианы ОВ у таких больных.
Подводя итог, профессор Жукова отметила, что РМЖ – это очень разные опухоли, объединенные одним органом происхождения, и это самые лечимые опухоли. Выбор врачом варианта терапии зависит от многих факторов, которые необходимо учитывать. При адекватной терапии метастатического РМЖ специалисты могут добиться того, чтобы пациенты жили дольше и вели максимально полноценную жизнь, но результат лечения зависит от опыта и мудрости врачей.
■■■
Икземпра в терапии диссеминированного рака молочной железы – от теории к практике
Мона Александровна Фролова,
к.м.н., научный сотрудник ФГБУ «Национальный исследовательский медицинский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва)
В настоящее время в лечении диссеминированного РМЖ, особенно гормонозависимого и HER2+, достигнуты большие успехи, так начала выступление М.А. Фролова.
Эти успехи стали возможны благодаря появлению новых таргетных препаратов, которые применяются в комбинации с ХТ и ЭТ. В то же время практически единственной опцией при лечении распространенного тройного негативного РМЖ является химиотерапия. В связи с этим эксперт подробно рассказала о препарате иксабепилон, который в настоящее время рекомендован NCCN, АОР и RUSSCO. Иксабепилон – это цитостатический агент, представитель нового класса цитостатиков – эпотилонов. Как и таксаны, является антимикротрубочковым агентом. Подавляющее большинство больных РМЖ в качестве нео- или адъювантной терапии или в первых линиях терапии по поводу диссеминированного процесса получают таксаны. К сожалению, на фоне такого лечения или после него развивается резистентность, что ухудшает результаты лечения.
Механизмы развития резистентности могут быть разными, в том числе гиперэкспрессия Р-гликопротеина и гиперэкспрессия бета-тубулина 3-го класса, мутации бета-тубулина. Несмотря на похожие механизмы действия, эпотилоны имеют возможность противостоять резистентности, так как они являются слабым субстратом для Р-гликопротеина и эффективны при мутациях и экспрессии бета-тубулина.
Препарат Икземпра (иксабепилон) изучается достаточно давно. Был проведен ряд регистрационных исследований: в одном изучалась монотерапия, в других – комбинация. В 2007 г. препарат Икземпра получил одобрение FDA, и с тех пор около 40 000 пациентов во всем мире находились на терапии этим препаратом в реальной клинической практике. В качестве монотерапии препарат изучался у сильно пред- леченных больных, которые уже получили антрациклины, таксаны и капецитабин. У 86% пациенток были висцеральные метастазы, треть больных имели тройной негативный подтип, 48% больных получили уже три линии по поводу метастатической болезни. При частоте ответов 11,5% медиа- на ВБП составила 3,1 месяца, а ОВ – 8,6 месяца.
Что касается токсичности, то основным побочным явлением оказалась нейтропения 3–4-й степени, которая была зарегистрирована у половины больных. Вторым наиболее частым побочным эффектом была периферическая сенсорная нейропатия: у 49% пациентов она была 1–2-й степени, и был всего один случай нейропатии 4-й степени. Надо отметить, что, так как пациенты уже были сильно предлечены, у 27% из них на момент начала терапии уже была нейропатия 1–2-й степени. Два исследования, которые суммарно охватили 2000 больных, изучали комбинацию иксабепилона с капецитабином. У 84% пациентов были висцеральные метастазы, у четверти больных – тройной негативный подтип, подавляющее большинство больных получили одну-две линии по поводу метастатической болезни.
Результаты исследования показали достоверное увеличение частоты ответов на комбинированную терапию по сравнению с терапией капецитабином в монорежиме, и медиана ВБП составила порядка шести месяцев против четырех месяцев при применении капецитабина в монорежиме. Основными побочными явлениями в комбинированной группе были нейтропения и нейропатия, но показатели были практически такими же, как и при использовании иксабепилона в монорежиме. Эксперт отметила, что периферическая нейропатия бывает очень большой проблемой. Несмотря на развитие нейропатии, терапия иксабепилоном может быть продолжена в редуцированной дозе. После редукции дозы пациенты получали в среднем еще три курса терапии, и полное разрешение нейропатии 3–4-й степени или снижение ее до 1-й степени наступало в среднем через шесть недель.
Были проведены сравнительные исследования иксабепилона и эрибулина в отношении развития нейропатии. Известно, что эрибулин тоже может вызывать нейропатию. На терапии иксабепилоном нейропатия развивается быстрее – 11 недель против 35 недель, но и разрешение ее происходит быстрее – в течение 10 недель против 48 недель на терапии эрибулином. Стандартом является редукция дозы сразу при развитии нейропатии 1-й или 2-й степени, что позволяет не прерывать лечение.
Комбинация иксабепилона с карбоплатином изучалась при тройном негативном и люминальном HER2-негативном подтипах рака молочной железы. В этом исследовании отмечалась более низкая частота нейропатии – всего 9%. Основной проблемой этой терапии была тромбоцитопения – она составила 42%, хотя 3–4-я степень составила только 5%. Частота объективных ответов составила порядка 28–30%. М.А. Фролова подчеркнула, что если при диссеминированном гормонозависимом и HER2-позитивном подтипах рака молочной железы у специалистов есть множество эффективных опций терапии, то при тройном негативном раке клиническая ситуация является достаточно сложной, выживаемость при этом подтипе существенно хуже. И обнадежить пациентку с таким диагнозом, к сожалению, практически нечем. Для этого подтипа характерно раннее прогрессирование, что ограничивает возможности терапии. Если при других подтипах можно начать лечение таксанами, то при тройном негативном раке прогрессирование может наблюдаться даже в течение первого года после окончания нео- или адъювантной терапии таксанами и надо искать другие опции лечения. Было показано, что продолжительность первой линии лечения метастатического тройного негативного РМЖ составляет 12 недель, второй линии – 9 недель, а третьей – всего четыре недели, причем только 50% пациентов получают третью линию терапии, а для остальных, к сожалению, лечение заканчивается очень печаль- но. Медиана ОВ составляет всего лишь 12–15 месяцев. Эксперт сообщила об эффективности различных режимов ХТ в качестве первой линии терапии при тройном негатив- ном РМЖ. Если при монотерапии, например, таксанами она составляет порядка пяти месяцев, а препаратами платины – три месяца, то комбинированные режимы имеют несколько более высокую эффективность – порядка семи месяцев. Ис- следования показывают предпочтительность монотерапии при метастатическом РМЖ, однако для пациентов с метастатическим тройным негативным раком с быстрым прогрессированием и выраженными симптомами (например, при метастазах в легких с выраженной одышкой) может быть зарезервирована опция комбинированной ХТ, поскольку у них нет времени ждать.
Пациенты, к сожалению, просто не доживут до каких-либо последующих линий лечения: на монотерапии при тройном негативном раке медиана ВБП у предлеченных больных составила всего три месяца. Комбинация иксабепилона с капецитабином показала результаты, которые близки к эффективности этой комбинации во всей группе больных: медиана ВБП составила 5,6 месяца во всей группе и 4,2 месяца в подгруппе с тройным негативным подтипом. Снижение относительного риска прогрессирования составило 36%. В подгруппе с тройным негативным под- типом также были сильно предлеченные больные, получившие антрациклины и таксаны. Капецитабин в монорежиме показал неудовлетворительные результаты – медиана ВБП составила всего 1,7 месяца при тройном негативном подтипе. Доктор Фролова рассказала о собственном опыте изучения эффективности комбинации иксабепилона с капецитабином в программе, проводимой в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Целью является изучение эффективности применения этой комбинации при тройном негативном раке и других подтипах. На сегодняшний день в рамках программы накоплен опыт терапии 14 пациентов с тройным негативным подтипом.
Медиана возраста составила 50 лет, медиана количества пораженных органов – 2 (1–4). Большинство больных имели висцеральные метастазы, около 50% – поражение легких, 23% – поражение печени, 42% – локорегионарные метастазы, а у одной больной было метастатическое поражение головного мозга. Медиана количества предшествующих линий ХТ – 1 (1–4), 100% участников исследования получили таксаны, более 90% получали антрациклины. Более 70% больных получали иксабепилон в комбинации с капецитабином. Если пациентки ранее уже получали капецитабин, то иксабепилон назначался в комбинации с карбоплатином, а одна пациентка получала иксабепилон в монорежиме.
Результаты продемонстрировали медиану ВБП, близкую к результатам других исследований, приведенных выше, – она составила 3,8 месяца (1,4–12,9 месяца). Медиана количества курсов терапии – 6 (2–9). Эксперт также рассказала о токсичности терапии в реальной клинической практике. Как правило, при тройном негативном подтипе больные переходят от одной линии терапии к другой без перерыва и у них сохраняются побочные эффекты от предыдущей терапии, поэтому частота побочных явлений бывает очень высокой. Как и ожидалось, основным побочным эффектом была нейтропения. Были зафиксированы и другие побочные явления: тромбоцитопения (в 21% случаев 3–4-й степени), полинейропатия (в 7% случаев 3–4-й степени), ладонно-подошвенный синдром и артралгия/ миалгия 1–2-й степени наблюдались более чем у половины больных. М.А Фролова отметила, что, несмотря на высокую частоту нейтропении, фебрильная нейтропения развилась всего в одном случае, а два из трех случаев тромбоцитопении зафиксированы на терапии комбинацией с карбоплатином. Частота редукции дозы иксабепилона составила 57% и не повлияла на эффективность.
Эксперт также сообщила, что в программу была включена одна пациентка с люминальным HER2-негативным мРМЖ, которая получала Икземпру (иксабепилон) в монорежиме в качестве третьей линии ХТ. До этого она получала многочисленные линии ГТ и ХТ. Проведено три курса ХТ. Из нежелательных явлений отмечены миалгия 2-й степени и по- линейропатия 2-й степени. Также были включены две пациентки с HER2-позитивным метастатическим РМЖ, очень сильно предлеченные – на той стадии, когда практически все опции были уже использованы. Одна получала иксабепилон с трастузумабом в четвертой линии, вторая – в пятой линии. Обе пациентки получили по шесть курсов ХТ, и у них из побочных явлений были отмечены мукозит и астения.
М.А. Фролова напомнила, что специалисты стремятся со- хранить высокое качество жизни пациентов, но побочных явлений избежать невозможно, так как они есть практически у всех препаратов. До начала изучения данного режима у препарата иксабепилон была репутация высокой токсичности и невысокой эффективности, поэтому специалисты относились к нему скептически. Но исследования показали, что комбинация иксабепилона с капецитабином является вполне законным вариантом и может рассматриваться наряду с другими вариантами лечения метастатического РМЖ, особенно тройного негативного подтипа.
Изучение препарата Икземпра продолжается, и специалисты надеются, что данная лекарственная опция станет более широко применяться в России в реальной клинической практике.
