В январе 2020 г. в рамках Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» состоялся сателлитный симпозиум «О чем молчат клинические рекомендации».
Мероприятие проходило при поддержке компании Eisai. На симпозиуме обсуждали особенности практического применения клинических рекомендаций и оптимальной тактики лечения пациенток с HER2-/HR+ метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) после предшествующей терапии CDK4/6-ингибиторами.
Участники симпозиума говорили о том, что использование клинических рекомендаций в рутинной клинической практике подразумевает получение исчерпывающих ответов во всех ситуациях, с которыми встречаются специалисты. Но в некоторых случаях клинические рекомендации оказываются недостаточно конкретными и точными. И тогда специалисту бывает непросто принять решение о выборе терапии для пациента. Как поступать в подобных ситуациях?
Оптимальная тактика лечения пациенток с HER2-/HR+ мРМЖ после предшествующей терапии CDK4/6-ингибиторами. Можно ли продолжать гормонотерапию?
Лариса Владимировна Болотина, д.м.н., руководитель отделения химиотерапии Московского научно-исследовательского онкологического института имени П.А. Герцена (г. Москва)
Выступающая представила клинический случай из собственной практики, который показывает, c каким сложным выбором сталкиваются врачи при назначении терапии.
Пациентка, 53 года, семейный анамнез не отягощен. Менструальный статус: менопауза с 2013 г. в связи с ампутацией матки с придатками по поводу миомы матки. В 2015 г. поставлен диагноз: рак левой молочной железы T2N1M0, IIB стадия (ER – 8 баллов, прогестерон – 6 баллов, HER2 – 0, Ki67 – 60% (люминальный B HER-негативный подтип)). В том же году проведено комплексное лечение. Морфологическое заключение: инфильтративный рак неспецифического типа с метастазами в двух аксиллярных лимфатических узлах. Адъювантная химиотерапия в объеме четырех циклов в режиме АС (доксорубицин и циклофосфамид) и 12 еженедельных введений паклитаксела. После завершения химиотера- пии (ХТ) назначена лучевая терапия на грудную стенку и зоны лимфооттока. С февраля 2016 г. по май 2019 г. пациентка принимала тамоксифен в стандартной дозе 20 мг в сутки.
С мая 2019 г. пациентка начала ощущать слабость, боли в спине и кашель при физической нагрузке. КТ и ПЭТ-КТ зафиксировали прогрессирование заболевания: метастазы в легких, плевре и несколько литических метастазов в грудных и поясничных позвонках. Анализ крови на СА показал повышение СА 15.3 – 342 Ед/мл (верхняя граница нормы – 27 Ед/мл).
В июне 2019 г. пациентке в качестве первой линии терапии была предложена комбинированная гор- монотерапия (ГТ) с использованием палбоциклиба в стандартной дозе 125 мг в течение трех недель 28-дневного цикла (с перерывом на одну неделю) в сочетании с летрозолом 2,5 мг в сутки, а также золедроновая кислота 4 мг один раз в 28 дней. На терапии отмечалась нейтропения 2-й степени, которая не требовала редукции дозы. При контрольном обследовании после четырех циклов ХТ была отмечена стабилизация по очагам в легких и костях, но выявлены множественные метастатические очаги в печени размерами до 1,5 см.
Для подтверждения биологического подтипа опухоли была проведена биопсия метастатического очага в печени. Результаты исследования: метастаз инвазивного РМЖ G2, ER – 7 баллов, PR – 6 баллов, HER2+ – отрицательный, Ki67 – 45%. Отмечалось повышение СА 15.3 до 526 Ед/мл. Биохимические показатели (печеночные ферменты, билирубин) были в пределах нормы.
Какая лечебная тактика считается наиболее рациональной в данной клинической ситуации – гормонотерапия или химиотерапия? Пациентка спрогрессировала после четырех циклов комбинированного лечения c ингибиторами CDK4/6, поэтому 55% специалистов, согласно только что проведенному в этом зале голосованию, считают, что такую пациентку целесообразно перевести на химиотерапию. Но есть и врачи, которые считают приемлемой лечебной опцией гормонотерапию. Поэтому важно рассмотреть, на чем основано такое мнение.
Все международные и отечественные рекомендации (ASCO, ESMO, ABC4, NCCN, АОР, RUSSCO и Российского общества онкомаммологов) утверждают, что наиболее оптимальным лечебным подходом для пациентов с гормонпозитивным HER2-отрицательным мРМЖ в отсутствие висцерального криза является последовательная ГТ. И лишь в случае отсутствия эффекта от трех последовательных линий пациента необходимо переключать на цитостатики.
Все международные и российские клинические рекомендации утверждают, что на сегодняшний день наиболее оптимальным режимом первой линии терапии является использование ингибиторов CDK4/6 в сочетании с ингибиторами ароматазы либо фулвестрантом. Это абсолютно приемлемая опция для постменопаузальных и менопаузальных пациенток, поэтому в данном клиническом случае была выбрана именно такая тактика лечения.
Если в клинической практике использовался именно этот вариант первой линии терапии, но заболевание прогрессировало, нужно прежде всего попытаться понять, в чем причина. На сегодняшний день можно выделить следующие возможные механизмы развития эндокринной резистентности: низкая экспрессия либо потеря эстрогеновых рецепторов, изменения в генах, контролирующих CDK4/6-сигнальный путь, мутации в генах или возникновение дополнительных других сигнальных путей, которые способствуют прогрессированию болезни.
Основным аргументом сторонников продолжения ГТ являются клинические рекомендации. Кроме того, при выборе второй линии ГТ будут использоваться препараты, которые воздействуют на другую мишень, в частности mTOR-сигнальный путь.
Непрямые сравнения являются некорректными, но в настоящее время в распоряжении специалистов еще нет большого числа прямых сравнений. Использование комбинации эксеместана и эверолимуса было изучено в исследовании III фазы BOLERO-2, которое включало огромное количество больных. Оно показало, что такая комбинация позволяет достичь медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) около восьми месяцев. В настоящее время для лечения пациентов с гормонпозитивным и тройным негативным мРМЖ широко используется препарат эрибулин. В регистрационном исследовании медиана времени до прогрессирования составила около четырех месяцев, а медиана общей продолжительности жизни достигала 13,2 месяца. Но на сегодняшний день уже накопилось много новых данных из реальной клинической практики. Например, лучшие результаты по второй линии терапии у американских специалистов показали медиану времени до прогрессирования очень близкой к данным BOLERO-2 – она составила 9,7 месяца, а по общей выживаемости (ОВ) этих сведений еще нет.
Выступающая напомнила, что как ХТ, так и менее оптимальные на сегодняшний день режимы эндокринной терапии обеспечивают примерно одинаковые медианы продолжительности жизни пациентов. При этом эндокринная терапия сопровождается меньшим количеством побочных эффектов и позволяет сохранить качество жизни больных. Л.В. Болотина рассказала об исследовании голландских специалистов, результаты которого были получены в реальной клинической практике. В анализ включили пациентов с гормонпозитивным HER2-отрицательным мРМЖ, которых начинали лечить ХТ либо ГТ. Результаты показали, что у тех пациентов, которые начинали лечение с эндокринотерапии, показатели медианы общей продолжительности жизни были намного выше: медиана составила 36,9 месяца по сравнению с 16 месяцами у тех пациентов, которые начинали лечение с ХТ. Специалисты объяснили такие расхождения тем, что больные, которые начали лечение с ХТ, в последующем не смогли получать эндокринную терапию.
Л.В. Болотина отметила, что сложность аргументации заключается именно в том, что к настоящему времени нет достаточных исследований III фазы, которые показывали бы прямое сравнение эффективности эндокринотерапии и ХТ. В этом плане серьезный интерес представляет американское исследование Young-PEARL. Это небольшое исследование II фазы, в котором приняли участие всего 182 пациентки в пременопаузе. Все участницы были предлечены тамоксифеном, а также разрешалось получение первой линии ХТ по поводу уже метастатической формы заболевания. Пациенток разделили на две группы: одна получала наиболее оптимальный вариант эндокринотерапии (комбинацию CDK4/6-ингибиторов с эксеместаном), а вторая группа получала капецитабин. Оказалось, что медиана времени до прогрессирования заболевания на фоне комбинированной терапии превысила 1,5 года и составила 20 месяцев, что оказалось на полгода дольше, чем у пациентов, которые получали капецитабин, а снижение риска прогрессирования заболевания достигло 34%.
Данные метаанализа, включающего 140 различных клинических исследований и более 50 тыс. пациентов, где в качестве первой и второй линий терапии эти пациенты могли получать комбинацию CDK4/6-ингибиторов либо любой другой вариант лечения, показали, что не было обнаружено ни одного варианта ХТ, который по эффективности лечения превзошел бы эту комбинацию в качестве первой или второй линии терапии. Исследование PALOMA-2А продемонстрировало, на чем в реальной клинической практике останавливаются специалисты после прогрессирования на комбинации CDK4/6-ингибиторов. В качестве последующей второй линии терапии для 60% пациентов врачи выбрали любой из вариантов эндокринной терапии, и только 37% пациентов получали ХТ, причем в 14% случаев врачи отдали предпочтение именно эверолимусу.
Поэтому при прогрессировании на первой линии ГТ с включением CDK4/6-ингибиторов до того момента, как специалист получит возможность определить признаки и механизм гормонорезистентности опухоли, наиболее оптимальным лечебным подходом являет- ся проведение комбинированной эндокринотерапии второй линии.
Подводя итог выступлению, Л.В. Болотина отметила: ГТ может проводиться таблетированными препарата- ми, что очень удобно для пациента – терапия позволяет сохранить приверженность к лечению и качество жизни, а также сэкономить в том числе и средства лечебного учреждения, так как лечение проводится в амбулаторном режиме. Но самое главное в том, что такой вид терапии является высокоэффективным.
■■■
Оптимальная тактика лечения пациенток с HER2-/HR+ мРМЖ после предшествующей терапии CDK4/6-ингибиторами. Лучше назначить химиотерапию?
Николай Владимирович Жуков,
д.м.н., руководитель отдела оптимизации лечения онкологических заболеваний у подростков и взрослых ФГУ ФНКЦ ДГОИ им. Д. Рогачева (г. Москва)
Профессор заявил, что он является сторонником более раннего назначения ХТ у больных гормонпозитивным HER2-отрицательным мРМЖ, и для этого есть веские причины. Эксперт отметил, что в клинических рекомендациях невозможно прописать буквально все, так как алгоритмы лечения, количество доступных препаратов и подходы к лечению постоянно меняются. Поэтому даже при наличии рекомендаций и стандартов врачи всегда должны думать самостоятельно. За последние десять лет ситуация с лечением люминального мРМЖ начала быстро меняться: изменились эндокринотерапия и ХТ, и это необходимо учитывать в клинической практике.
Для первой линии лечения метастатического люминального РМЖ без висцерального криза остается эндокринотерапия – других вариантов быть не может. Но метастатический РМЖ неизлечим. Рано или поздно опухоль вырабатывает резистентность. И тогда наступает момент, когда специалисты должны принимать сложное решение, так как механизмов развития резистентности много, а возможности определить, какой из вариантов развивается в каждом конкретном случае, практически нет. В настоящее время специалисты эмпирически разработали большое количество подходов, которые могут потенциально преодолеть резистентность в рамках эндокринотерапии.
Это может быть замена препаратов (например, тамоксифена на ингибиторы ароматазы), изменение линии воздействия (повышение дозы фулвестранта с 250 до 500 мг) или комбинированная терапия, когда для увеличения эффекта к эндокринному препарату добавляется какой-то препарат из другой группы (эверолимус, CDK4/6-ингибитор).
В большинстве случаев тактика перехода от одной линии эндокринотерапии к другой является пред- почтительным вариантом лечения. Но это общий подход – для каждого конкретного пациента важно хотя бы предположительно понимать, каков будет его ответ на следующую линию эндокринотерапии. В последние годы в этом направлении произошли большие изменения.
До недавнего времени врачи начинали лечение с наиболее слабых препаратов с меньшей частотой ремиссии, которые проигрывали как минимум в выживаемости без прогрессирования. Терапию начинали с тамоксифена, затем переходили на ингибиторы ароматазы, потом – на фулвестрант, ингибиторы ароматазы + эверолимус. В настоящее время изменилась последовательность назначения препаратов. После появления данных об увеличении выживаемости больных на комбинированной терапии, включая ингибиторы CDK4/6 с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом, она занимает первое место по эффективности в сравнении с другими доступными опциями лечения.
Но когда пациент прогрессирует на этой терапии, встает вопрос: можно ли преодолеть возникшую резистентность? Потенциально – да: есть определенные мишени, воздействуя на которые можно добиться противоопухолевого эффекта даже после прогрессии на ингибиторах CDK4/6. Но в клиническом случае, описанном предыдущим докладчиком, пациентка не могла выиграть от продолжения эндокринотерапии, потому что по результатам первой линии лечения, которую она уже получила, возникла новая проблема, которую оказалось невозможно оценить.
В начале лечения любой пациентки с рецептор-позитивным РМЖ врач может ориентироваться на экспрессию рецепторов эстрогена, Ki67, возраст и другие факторы, но на этом этапе еще неизвестно, чувствительна ли данная опухоль к эндокринотерапии или нет. По результатам первой линии лечения специалисты получают дополнительную информацию – о клинической чувствительности опухоли к эндокринотерапии. Если конкретная пациентка ответила на CDK4/6 с ингибиторами ароматазы и какое-то время продержалась на этой терапии, то в подобном случае оптимальным решением будет продолжение эндокринотерапии. Но полное отсутствие ответа говорит о том, что опухоль резистентна и к эндокринотерапии, и к дополнительному воздействию, которым являются ингибиторы CDK4/6. В данном случае разумным вариантом будут препараты с альтернативным механизмом действия, то есть цитостатики.
Н.В. Жуков представил данные исследования II фазы BOLERO-6, которое включало 300 пациенток с мРМЖ в постменопаузе с прогрессией на фоне нестероидных ингибиторов ароматазы. В данном случае пациентки были даже в более благоприятной ситуации: большинство из них не имели первичной резистентности, у подавляющей части была прогрессия после эффекта или стабилизации. В этом исследовании проведено прямое сравнение терапии эверолимус 10 мг + эксеместан 25 мг и ХТ капецитабином. Несмотря на то что при прямом сравнении ХТ должна была оказаться менее эффективной, различий в эффективности не было: в группе пациентов, получавших капецитабин, показатель эффективности ВБП оказался несколько выше в сравнении с группой на эндокринотерапии. Но эффективность ОВ оказалась без сюрпризов: при люминальном метастатическом раке очень сложно получить выигрыш в отношении ОВ, этого достигали только ингибиторы CDK4/6 при прямом сравнении с ХТ.
В первой линии лечения эндокринотерапия действует не хуже ХТ при мРМЖ. Но если учесть степень токсичности, то нужно выбирать именно эндокринотерапию. Если у пациентки изначально был ответ на эндокринотерапию, то ее нужно продолжать. Но если ожидаемого ответа нет, то даже вне висцерального криза продолжение малоэффективной или не- эффективной терапии может привести к большим проблемам, например, онкологическим переломам на фоне метастазов в костях, плевриту и другим серьезным осложнениям от комбинированной ГТ. Ответы на последующие линии ХТ у пациентов, получивших палбоциклиб в рамках исследования PALOMA-3, показали, что эффективность ХТ после ингибиторов CDK4/6 как минимум не уступает эндокринотерапии. Но за прошедшее время изменилась не только эндокринотерапия, но и ХТ. Агрессивные комбинированные режимы лечения метастатического РМЖ остались в прошлом: сегодня уже никто не проводит трехкомпонентные режимы, и в клинической практике многие врачи используют комбинированную ХТ. Но реально рекомендуется использовать монотерапию, потому что переносимость монохимиотерапии намного выше по сравнению с комбинированными режимами ХТ.
Профессор заявил, что даже при наличии клинических рекомендаций и стандартов врачи должны оценивать, насколько они применимы в конкретной клинической ситуации, – именно такой подход и клинический опыт приводит к изменению рекомендаций и стандартов в лучшую сторону. В 2020 г. в рекомендациях NCCN указано, что рассмотреть вопрос о следующей линии эндокринотерапии можно в том случае, если опухоль не рефрактерна к ранее проводившейся эндокринной терапии. При назначении терапии специалисты должны учитывать линию терапии, эффективность (выигрыш в ОВ и длительность эффекта), токсичность и отечественные особенности (качество дженериков и доступность препаратов).
■■■
Ирина Владимировна Колядина,
д.м.н., профессор кафедры онкологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (г. Москва)
Выступающая начала доклад с того, что метастаиический люминальный рак является актуальной проблемой, и рассказала о причинах гормонорезистентности. В настоящее время доля гормонопозитивного HER2- РМЖ приближается к 70%. И как минимум в половине случаев встречаются пациентки именно с метастатическими стадиями, поэтому ГТ является важнейшей опцией при лечении таких больных. Если у пациентки нет висцерального криза и признаков гормонорезистентности, то можно продолжать ГТ с учетом таких факторов, как менструальный статус, предшествующая терапия и длительность безрецидивного периода. А при висцеральном кризе или гормонорезистентности опухоли врачи должны применять ХТ. Но в клинической практике при применении такой простой на первый взгляд схемы возникает много вопросов.
И.В. Колядина напомнила, что висцеральный криз – это тяжелая дисфункция органов вследствие опухолевого поражения, которая характеризуется выраженными клиническими симптомами, лабораторными изменениями и быстрым прогрессированием опухолевого процесса. Известно, что висцеральный криз – это не висцеральное поражение, а жизнеугрожающая ситуация, которая требует наиболее быстрого ответа на применяемую терапию. Но если, например, у пациентки есть метастазы в печени, то какой уровень билирубина должен быть, чтобы трактовать ситуацию как висцеральный криз? До 2019 г. ответа на этот вопрос не было ни в одних клинических рекомендациях, поэтому на международной конференции по РМЖ в Лиссабоне панель экспертов по РМЖ решила ликвидировать этот пробел и ввела понятие печеночного и легочного висцерального криза.
Согласно этим данным, печеночный висцеральный криз – это увеличение билирубина больше чем на 1,5 мкмоль/л выше верхней границы нормы. А легочный висцеральный криз – это резкое увеличение и нарастание одышки при отсутствии признаков плеврита. Второе, о чем молчат клинические рекомендации, – это непосредственно определение гормонорезистентности. Что же такое гормонорезистентность? Это отсутствие ответа на одну линию лечения, или на две, или на три? Как правильно ее трактовать? Известно, что есть первичная и вторичная гормонорезистентность, которая отличается сроком ответа на ГТ.
Если пациентка не прогрессирует в течение адъювантного лечения или в течение одного года после его окончания, то считается, что она потенциально гормоночувствительна. А если она прогрессирует сразу и быстро в первые два года на фоне адъювантной терапии или не отвечает на ГТ метастатического РМЖ в первые шесть месяцев, то можно рассматривать данную ситуацию как первичную гормонорезистентность, или гормонорефрактерность, у пациентки. Если же за этот промежуток в два года и далее она прогрессирует на фоне адъювантного лечения или в течение первого года после его окончания либо регистрируется прогрессирование только спустя шесть месяцев лечения по поводу метастатического РМЖ, то следует говорить о вторичной гормонорезистентности. Выступающая отметила, что в американских рекомендациях тоже есть путаница: сначала в них сказано, что при наличии у пациентки признаков гормонорефрактерности нужно обсудить назначение химиотерапии. Но гормонорефрактерность – это и есть первичная гормонорезистентность. А затем коллеги рекомендуют продолжить лечение до трех линий. В рекомендациях нет определения термина «гормонорезистентность», поэтому специалисты не могут точно сказать, что это – отсутствие быстрого ответа хотя бы на одну линию ГТ или отсутствие ответа на последовательные линии? ГТ является основной патогенетической терапией люминального РМЖ, потому что всю сложную схему лечения легко представить в виде трех участников: есть эстрогены, которые «бегут» к рецептору эстрогена, присоединяются и стимулируют его, дальше рецептор эстрогена «устремляется» в ядро опухолевой клетки, где соединяется с циклинзависимыми киназами и стимулирует их.
Возникает стимуляция клеточного деления, и конечной целью рецепторов эстрогена является воздействие на транскрипционный фактор в виде CDK4/6-киназ. Весь этот механизм можно заблокировать путем прекращения образования эстрогена (в этом случае используются ингибиторы ароматазы), путем блокады рецептора (в этом случае применяется тамоксифен или фулвестрант) либо путем блокировки циклинзависимой киназы с помощью CDK4/6-ингибиторов.
Такая терапия, конечно, является максимально патогенетической, но при метастатическом раке она используется только у пациенток в менопаузе. И об этом тоже молчат клинические рекомендации. Известно, что у пациенток в пременопаузе можно выключить функцию яичников, используя лекарственное лечение с помощью аналогов рилизинг-гормона. Но эта функция отключается не у всех пациенток, особенно если используются ингибиторы ароматазы, и об этом говорят только немецкие рекомендации. Анализ результатов двух исследований (SOFT и TEXT) показал, что у 2/3 женщин на фоне введения аналогов рилизинг-гормона и ингибиторов ароматазы наблюдается персистирующий уровень эстрадиола. У 1/3 этот уровень как минимум один раз выходит за уровень менопаузы, а у 17% он во- обще не соответствует наступлению менопаузы. То есть при лекарственной аменорее пациентку лечат как больную с метастатической стадией и назначают препараты, которые в принципе нельзя использовать до наступления менопаузы.
Возникает вопрос: отсутствие ответа на эндокринную терапию в этой ситуации является первичной гормонорезистентностью или это недостижение статуса менопаузы? Группу риска недостижения статуса менопаузы на фоне введения аналогов ГТРГ составляют пациентки моложе 35 лет, пациентки, которые не получают химиотерапию, и пациентки с избыточной массой тела. Как показали исследования, если для этой группы пациенток использовать ингибиторы ароматазы на фоне овариальной лекарственной супрессии с помощью аналогов рилизинг-гормона, у них не наступит статус менопаузы, а риск смерти у этих больных увеличивается на 31%. Клинические рекомендации, к сожалению, об этом тоже молчат. Клинические рекомендации не говорят и о том, что такое гормонопозитивный статус в принципе. Известно, что при 1% и выше опухоль считается гормоночувствительной. Но на самом деле за последний год в этом вопросе произошли определенные изменения, потому что была выделена промежуточная группа с сомнительной гормоночувствительностью. Это было отмечено в немецких рекомендациях, которые выделили три группы: истинно позитивная (больше 10%), истинно негативная (0%) и сомни- тельная (1–9%).
При этом британские рекомендации пишут, что биологические характеристики опухоли с низкой экспрессией стероидных гормонов по течению ближе к гормононегативному РМЖ, и этому есть доказательства. Во-первых, течение болезни (безрецидивная, общая и опухоль-специфическая выживаемость) существенно отличается. Во-вторых, ответ на ХТ у этих женщин лучше, чем у пациентов с высоким статусом гормональных рецепторов, – он практически идентичен тройному негативному раку, а риск рецидивов низкой экспрессии такой же, как у больных с гормононегативным раком. Поэтому в 2019 г. на голосовании в Лиссабоне эту группу выделили как отдельную. Пациентки с положительной, но низкой экспрессией стероидных рецепторов (1–9%) – это группа, которая должна обсуждаться отдельно, и в качестве опций для этой группы нужно рассматривать не только эндокринную терапию.
В первый год у каждой пятой пациентки, которая получала CDK4/6-ингибиторы, наступает рецидив болезни. Происходит это потому, что опухоль ведет себя очень хитро и меняет, мутирует рецептор, чтобы уйти от заблокированного сигнала. Причины кроются в механизмах приобретенной гормонорезистентности: амплификации и мутации гена ESR1. Среди первичных опухолей частота встречаемости данной мутации всего 3%, но при метастатической болезни частота встречаемости мутации ESR1 возрастает в разы (от 20 до 50%, по данным различных источников), особенно у больных с полученной ранее эндокринотерапией ингибиторами ароматазы в анамнезе.
В настоящий момент проводится немало исследований с новыми молекулами, направленными на преодоление резистентности при мутации ESR1. В недалеком будущем мы узнаем, действительно ли эти препараты помогут преодолеть резистентность или нет. А что делать сейчас? Такой вопрос был задан на панели голосования в Лиссабоне. К сожалению, эксперты решили, что пока мы не готовы к определению мутации в рутинной практике, знания наши слишком размыты, требуются дополнительные исследования.
На самом деле сейчас у нас немного знаний о том, что делать после прогрессирования на CDK4/6-ингибиторах. Можем ли мы оставить ту же гормонотерапию и поменять CDK4/6-ингибитор? Другой вариант – оставить тот же CDK4/6-ингибитор и поменять эндокринный препарат. Можем вообще придумать новую схему или пойти путем химиотерапии.
И.В. Колядина обратила внимание присутствующих и на такой аспект: «Если мы проведем тестирование и мутация ESR1 будет обнаружена, можем ли мы продолжать гормонотерапию? Мне кажется, что нет. Сейчас у нас нет ни одной таргетной опции, которая бы доказывала, что мы можем эффективно лечить таких пациенток. И скорее всего ESR1-мутация должна быть вынесена как очередное показание для про- ведения химиотерапии. Таким образом, возможно, в рекомендации добавятся еще и такие показания, как низкая экспрессия рецепторов эстрогенов и наличие ESR1-мутации».
Какой препарат выбрать для химиотерапии? Можно назначить эрибулин. Будет ли он работать после CDK4/6-ингибиторов? Для ответа на этот вопрос можно обратиться к ретроспективному наблюдательному исследованию EMPOWER из реальной клинической практики.
Проводился анализ амбулаторных карт из системы OPEN (Oncology Provider Extended Network), включающей более 7000 онкологов, работающих в разных регионах США. Срез данных – с февраля 2015 г. по сентябрь 2018 г.
Критерии включения – пациенты с HR-позитивным, HER2-негативным мРМЖ, получавшие лечение любыми ингибиторами CDK4/6, которым после отмены ингибиторов CDK4/6 было начато лечение эрибулином. Исключались больные, получавшие любые ингибиторы CDK4/6 в качестве адъювантной терапии или в рамках клинического исследования. В исследовании EMPOWER были выделены три группы пациентов, получавшие эрибулин. Одна из групп соответствовала зарегистрированным показаниям к применению эрибулина в США, поэтому данные только этой группы были представлены И.В. Колядиной, а именно третья линия ХТ мРМЖ. Пациенты получали эрибулин после предшествующего лечения ингибиторами CDK4/6, предшествующей терапии антрациклинами/таксанами и двух линий химиотерапии по поводу лечения метастатического рака. Количество пациентов в представленной группе – 135, что составило 34,2% от всей популяции пациентов, входивших в это исследование.
Выводы, которые можно сделать по результатам исследования EMPOWER:
- Предшествующая терапия ингибиторами CDK4/6, по всей видимости, не оказывает ненативного влияния на действие эрибулина (в то же время данные являются незрелыми – у значительной части пациентов ответ на терапию не был проанализирован и цензурирован при анализе данных).
- Наблюдаемая частота объективного ответа (26,7%) (таблица) в группе пациентов, получавших эрибулин в третьей линии терапии мРМЖ, более чем в два раза превышала показатели ЧОО, полученные в регистрационном исследовании EMBRACE (12,0%) и исследовании 301 (11,0%); данная оценка является достаточно консервативной, и ее значения не будут меньше при доступности дополнительных данных анализа.
- Медина ВБП в группе пациентов, получавших эрибулин в третьей линии ХТ, не была достигнута.
- Частота нейтропении и периферической нейропатии не превышала частоты, зарегистрированной в рамках исследования ЕMBRACE (52 и 35% соответственно) или исследования 301 (54,2 и 27,4% соответственно), однако для подтверждения этого вывода требуется полный анализ завершенных данных.
- Наверное, назначение эрибулина будет еще одной опцией лечения пациенток с прогрессированием на эндокринотерапии, причем потенциально конкурентоспособной опцией при наличии ESR1-мутаций. Потому что для химиотерапии по большому счету неважно, мутирован рецептор эстрогена или нет. А сейчас эта мутация является ключевым механизмом формирования гормонорезистентности.
■■■
Заключение
Подводя итог симпозиума, профессор Жуков заявил, при постепенной эволюции того или иного метода простых решений не бывает, и специалисты, которые пишут клинические рекомендации, не в состоянии предложить однозначные подходы для каждой клинической ситуации. Задача врачей заключается в том, чтобы аккумулировать знания и принимать решения о том, как лечить каждого конкретного пациента, на основе полученной информации и клинического опыта.
