Настало время двойной иммунотерапии!

В рамках XXIV Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании Bristol-Myers Squibb «Настало время двойной иммунотерапии!». В симпозиуме приняли участие ведущие российские специалисты, которые обсудили особенности, возможности и перспективы двойной иммунотерапии, применение комбинированной иммунотерапии в различных клинических случаях, а также некоторые важные вопросы финансирования иммунотерапии в современных условиях.

Двойная иммунотерапия – как это работает?

Докладчик напомнил, что микроокружение опухоли и соотношение опухолевых и иммунных клеток имеют очень большое значение. Давно известно, что опухоли, в которых есть инфильтрация Т-лимфоцитами, так называемые TILs, являются гораздо более благоприятными, чем такие же, на первый взгляд, опухоли, в которых нет инфильтрации лимфоцитами. На сегодняшний день очень сложно сказать, с чем это связано. Известно, что опухоль может продолжать расти, даже несмотря на присутствие в ней лимфоцитов. Но при этом те пациенты, у которых опухоль богато инфильтрирована лимфоцитами, имеют существенно лучший прогноз, чем пациенты с опухолями, в которых инфильтрации Т-лимфоцитами нет или лимфоцитарная инфильтрация незначительна.

В норме иммунологический надзор над опухолью должен осуществляться следующим образом. Любая клетка при разрушении высвобождает какие-то антигены, которые презентуются дендрическими клетками либо антигенпрезентирующими макрофагами. Они встречаются, показывают это Т-лимфоцитам, Т-лимфоциты «узнают» клетку или ее фрагменты как врага, идут в опухоль, инфильтрируя ее, распознавая, а затем уничтожая опухолевую клетку с помощью различных механизмов, ферментов или цитокинов. В норме именно так иммунная система должна побеждать возникающую опухоль. К сожалению, это происходит не всегда, потому что в опухоли могут появляться определенные механизмы, позволяющие избежать разрушительного воздействия на опухоль иммунной системы. Один из таких механизмов – так называемое образование тормозных взаимодействий.

Д.Л. Строяковский заявил, что тормозные взаимодействия между нормальными клетками иммунной системы играют важную роль. Если бы их не было, у людей возникало бы большое количество аутоиммунных заболеваний, то есть любая ошибка тканей организма приводила бы к атаке лимфоцитов на собственные ткани и развитию непрерывных аутоиммунных заболеваний. Чтобы этого не происходило, природа создала механизм тормозной ингибиции – тормозные взаимодействия, при которых ткани показывают лимфоцитам, что они «свои» и убивать их не следует. Эти клетки общаются между собой с помощью рецепторов. Например, может быть взаимодействие анти-CTLA-4 и B7, PD-1 и PD-L1. Лиганды, которые есть в нормальных клетках и лимфоцитах, приводят к торможению, а моноклональные антитела, созданные для разделения этого взаимодействия и прекращения торможения, являются залогом эффективной иммунотерапии.

Ипилимумаб – это анти-CTLA-4 моноклональное антитело. Он приводит к индукции, росту и развитию новых цитотоксических Т-лимфоцитов, которые не очень специфичны, но их много, они становятся агрессивными. Отчасти это дает адаптацию организма к росту опухоли, формированию новых Т-клеток памяти и одновременно компенсаторному увеличению экспрессии PD-L1 в опухоли.

Aнти-PD-1 моноклональные антитела, в частности препарат ниволумаб, восстанавливают противоопухолевый ответ со стороны Т-клеток, то есть лимфоциты начинают атаковать те опухолевые клетки, которые раньше с помощью данного механизма выключали иммунный ответ. Лимфоциты усиливают Т-клеточный ответ и продукцию цито кинов. В лабораторных экспериментах также было показано, что комбинированное взаимодействие двух антител – анти-CTLA-4 и анти-PD-1 – имеет синергичный механизм действия. Таким образом, эта идея должна работать даже в лабораторном исполнении.

Специалист рассказал, как работает CTLA-4-блокада: она запускает активацию Т-наивных клеток и формирует большой пул цитотоксических Т-лимфоцитов. Это приводит к тому, что теперь в крови, которая активирована различными опухолевыми антигенами, больше уникальных Т-клеток. С другой стороны, эффекторные Т-клетки распознают антигены, которые приводят к лизису опухоли. В этом как раз и заключается механизм действия анти-PD-1 или анти-PD-L1 моноклональных антител, которые размыкают передачу информации между Т-клетками и иммунной системой. Эффекторные Т-клетки используют различные механизмы для уничтожения опухолевых клеток: интерферон гамма, перфорины и гранзим, который активирует цикл каспазы и индуцирует апоптоз. В результате происходит уже непосредственно уничтожение Т-клетками опухолевых клеток.

Еще один важный механизм, который тоже работает в данном случае, – формирование Т-клеток памяти. Известно, что после завершения иммунотерапии у большинства пациентов, у которых был достигнут противоопухолевый ответ, эффект сохраняется на протяжении длительного времени. Это происходит благодаря тому, что формируются Т-клетки памяти, которые существуют длительное время и обеспечивают иммунный ответ против возможно возникающих новых опухолевых клеток. Получается, что собственный иммунитет начинает контролировать рост опухоли либо «добивает» минимальную резидуальную болезнь, которая практически всегда сохраняется при использовании любого другого механизма противоопухолевых действий – химиотерапии (ХТ), таргетной терапии или гормонотерапии.

Таким образом, ипилимумаб и ниволумаб обеспечивают противоопухолевый иммунный ответ благодаря взаимодействию с различными иммунными клетками (антигенпрезентирующими клетками, Т- и В-клетками). Этот механизм очень сложен, и не всегда бывает ясно, почему так происходит. Но уже известно, что у значительной части больных можно добиться эффективного иммунного контроля над ростом опухоли.

Д.Л. Строяковский заявил, что на сегодняшний день в различных моделях опухолей показано, что при меланоме, немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), почечно-клеточном раке (ПКР) и у больных с микросателлитной нестабильностью (MSI) при колоректальном раке эффективна комбинированная терапия ниволумабом и ипилимумабом, что позволяет увеличить эффективность каждого препарата в отдельности и получить хорошие долгосрочные результаты.

Расширяя возможности двойной иммунотерапии: может ли это быть новой универсальной опцией лечения солидных опухолей?

Выступающий рассказал о возможностях двойной иммунотерапии на примерах клинических исследований. Он заявил, что после достаточно серьезного теоретического обоснования использования различных иммунологических препаратов с разным механизмом действия специалисты в настоящее время имеют в клинической практике лавинообразное увеличение числа показаний, при которых используется данный вариант терапии. Начиная с 2013 г. и по сегодняшний день лечение при помощи иммунологических препаратов в рутинной клинической практике используется уже для 16 показаний, но наблюдается тенденция к увеличению эффективности данного лечения. Есть теоретическое обоснование применения комбинации препаратов, которые действуют на различные мишени.

В.А. Чубенко продемонстрировал эффективность такого лечения в различных клинических исследованиях, которые на сегодняшний день послужили основой для формирования стандартов при различных локализациях.

Метастатическая меланома

В 67-м исследовании оценивалась эффективность двойной блокады у пациентов с нелеченой метастатической меланомой. В это клиническое исследование было включено достаточно большое число пациентов, стратификация проходила по основным прогностическим маркерам: BRAF-статус, М-стадия, наличие лактатдегидрогеназы, экспрессия PDL. Основной целью этого исследования была оценка времени до прогрессирования и общей выживаемости (ОВ) в общей популяции пациентов, которые получали лечение. В исследовании наблюдались три группы пациентов: в двух группах использовался один препарат с определенным механизмом действия, а в третьей группе – комбинация ниволумаба и ипилимумаба, суть которой заключалась как раз в блокаде регуляторных мишеней на опухолевых и эффекторных клетках. Пятилетние наблюдения показали, что с точки зрения продолжительности жизни более половины пациентов переживают рубеж в пять лет. Если сравнить эти результаты с таким универсальным подходом в лечении метастатической меланомы, как ХТ, то при ней ожидаемая эффективность составляет всего лишь 6% и большинство пациентов не пере живают один год. Таким образом, можно сказать, что действительно есть влияние на естественную историю роста меланомы и продолжительность жизни.

Говоря о том, для каких пациентов данный метод лечения будет наиболее эффективен с точки зрения ОВ, В.А. Чубенко сообщил, что одним из предиктивных маркеров является наличие объективного ответа, то есть при наличии ответа можно фактически говорить о том, что это может коррелировать с временем до прогрессирования и продолжительностью жизни этих пациентов. В подгруппе двойной блокады число пациентов с объективным ответом опухоли на лечение составило 58%. В этой ситуации наблюдался и полный, и частичный регресс для метастатической меланомы.

Десять лет назад говорить о полном регрессе в такой ситуации было достаточно сложно, но при данном подходе каждый пятый пациент отвечает на лечение в виде полного регресса.

Специалист отметил, что в данном случае важен именно второй тезис о том, что, запустив иммунологический механизм (механизм регуляции и влияния на активность эффекторных клеток против опухоли при достижении эффекта, то есть частичного регресса), отмена иммунологических препаратов не будет ухудшать результаты лечения. Результаты показали, что у пациентов, которые остановились в приеме двойной блокады препаратов, наблюдается сохранение эффектов. Важно, что длительность эффекта на фоне этого лечения продолжается, и это коррелирует с продолжительностью жизни.

Почечно-клеточный рак

214-е исследование пациентов с ПКР оценивало эффективность двойной блокады по сравнению с монотерапией и таргетной терапией, которая длительное время была стандартом лечения больных метастатическим ПКР для любого прогноза – и благоприятного, и промежуточного, и неблагоприятного.

Четырехлетнее наблюдение за этими пациентами показало, что в общей популяции на фоне двойной блокады также имеется преимущество с точки зрения ОВ по сравнению со стандартным лечением, в данной ситуации с сунитинибом. Наибольшее влияние наблюдается в подгруппе пациентов с неблагоприятным и промежуточным прогнозом. Практически двукратное увеличение ОВ, безусловно, говорит о том, что в лечении этой группы пациентов появилась новая эффективная опция.

Основной предиктивный маркер – это наличие объективного ответа. Двойная блокада позволяет этого достичь. Результаты показали, что контроль над заболеванием в виде объективного ответа опухоли на лечение составляет от 42%, то есть фактически у половины пациентов можно контролировать и уменьшать в размерах метастатическую опухоль, что коррелирует с продолжительностью жизни этих пациентов.

В.А. Чубенко отметил, что принципиальным моментом является длительность этого эффекта и возможность переключения на следующую линию терапии, что, безусловно, может влиять и на продолжительность жизни этих пациентов. Результаты показали, что отсрочка назначения последующих линий для пациента с мПКР была в два раза дольше в группе больных, которые получали двойную блокаду. Таким образом, идея влияния на естественную историю роста опухоли является универсальной для этих случаев.

Опухоли желудочно-кишечного тракта

Для опухолей желудочно-кишечного тракта и регистрации показаний для заболевания толстой кишки проводилось 142-е исследование, где также оценивались различные когорты пациентов именно в плане комбинации иммунологических препаратов. В данном случае есть очень узкая группа пациентов с наличием микросателлитной нестабильности, которая является предиктивным иммунологическим маркером, – это предлеченные пациенты, которые уже получили стандартное лечение, а затем получают двойную блокаду.

Результаты показали, что с точки зрения объективного ответа также больше половины пациентов имеют контроль над заболеванием в виде уменьшения размеров опухоли. При наличии биологического маркера уже в третьей и более линии лечения фактически у каждого десятого пациента можно достичь полного регресса.

На сегодняшний день нет какого-либо другого предсказательного фактора для пациента с заболеванием опухоли толстой кишки, который бы показал, работает или не работает иммунотерапия. Пока есть только один универсальный маркер – MSI. В итоге, получив регресс опухоли и имея иммунологический маркер, можно оценивать также и влияние данной двойной блокады на время до прогрессирования и ОВ.

Специалист заявил, что при косвенном сравнении со стандартным лечением (то есть только по анализу различных других клинических исследований) ожидаемая эффективность таргетной терапии анти-EGFR-ингибиторами в третьей линии составляет 9%, а время до прогрессирования на фоне третьей линии ХТ также составляет примерно от двух до четырех месяцев. Но при двойной блокаде результаты в достаточно узкой группе пациентов показали, что более половины (71%) переживают один год, чуть более половины пациентов (60%) переживают два года в группе предлеченных. Таким образом, в этой ситуации есть тенденция к увеличению продолжительности жизни пациента.

Гепатоцеллюлярный рак

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) – это четвертое показание, при котором на сегодняшний день зарегистрирована данная комбинация. В клинической практике у пациентов после сорафениба, как правило, не очень хорошее состояние, и специалисты не могут предложить таким больным практически ничего другого. Для ГЦР есть 40-е исследование, в котором сравнивались различные подходы к комбинации и возможности терапии.

В группе комбинированной терапии были получены следующие результаты: во второй линии объективный ответ опухоли на лечение был фактически у 16% (то есть у каждого пятого пациента), а также была возможность достижения полного регресса и большое число частичных регрессов. И наличие эффекта также коррелирует с продолжительностью жизни. На второй линии лечения диссеминированного ГЦР фактически 50% пациентов не имеют прогрессирования болезни спустя два года лечения, что является основанием для включения данной комбинации в стандарты лечения.

Немелкоклеточный рак легкого

Для НМРЛ на сегодняшний день есть сравнительное исследование комбинации двойной блокады и ХТ для потенцирования эффекта на фоне двойной блокады. В это исследование были включены различные пациенты с НМЛР, и годовой анализ показал преимущество химиоиммунотерапии фактически на 16%. То есть однолетняя ОВ наблюдается у 2/3 пациентов при распространенной болезни.

В.А. Чубенко заявил, что при проведении подгруппового анализа для выяснения, у кого данный вариант лечения будет эффективнее, можно заметить, что фактически все подгруппы отвечают на химиоиммунотерапию: с различным ECOG-статусом, статусом курения, гистологическим заключением, локализацией метастазов, степенью экспрессии лиганда клеточной мембраны. В зависимости от гистологического исследования есть достаточно убедительное влияние на одногодичную ОВ. На сегодняшний день химиоиммунотерапия для определенного варианта НМРЛ меняет парадигму лечения, то есть появляется достаточно интересная опция в плане эффективности и возможности влиять на естественную историю роста. Специалист считает, что в этой ситуации маркер PD-L1 не несет предиктивной нагрузки, то есть такая терапия дает эффект фактически независимо от экспрессии.

Подводя итог своему сообщению, В.А. Чубенко заявил, что на сегодняшний день есть лавинообразное увеличение числа локализаций, при которых иммунотерапия эффективна. Увеличение эффективности иммунотерапии связано с блокадой различных мишеней, в данной ситуации PD-1, PDL1, CTLA-4. Есть результаты клинических исследований, которые доказывают эту эффективность и показывают, что на естественную историю роста опухоли можно влиять.

Особенностью данного подхода является то, что двойная блокада позволяет получить больший ответ опухоли на лечение, что будет коррелировать с ОВ. Но при этом остается проблемой отсутствие предиктивного маркера для целесообразности использования данного варианта терапии.

Иммунотерапия в современных условиях финансирования

Докладчик рассказал о том, как обеспечивать иммунотерапию в современных условиях финансирования. Специалист отметил, что иммунотерапевтические подходы на сегодняшний день являются ведущими в лечении большого числа новообразований. Сегодня в России зарегистрировано шесть препаратов современного иммуноонкологического направления. Для некоторых нозологий такой подход является стандартом лечения, причем для многих это стандарт лечения даже в первой линии.

Чтобы определенный подход стал стандартом лечения в России, в нашей стране, исходя из действующей редакции Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21.11.2011 № 323-ФЗ, он должен быть указан в клинических рекомендациях, которые являются основой для создания стандартов. Эти документы в основном имеют фармакоэкономическую направленность, но самое главное заключается в создании оптимальных документов, которые являются основой для определения тактики лечения пациентов. На основе клинических рекомендаций создаются также критерии качества оценки, и клинические рекомендации являются основой в создании системы оплаты медицинской помощи, которая, к сожалению, нередко служит драйвером не только развития, но и прекращения применения тех или иных технологий.

А.В. Петровский напомнил, что стандарты являются фармако-медико-экономическим документом и прописаны в Федеральном законе № 323-ФЗ, но они также являются нормативно-правовым актом, поэтому требуют длительного времени для создания и утверждения. Каждый из этих стандартов должен быть создан приказом Минздрава и утвержден Минюстом.

Это довольно долгий процесс, поэтому на сегодняшний день в качестве инструмента для расчета стоимости оказания медицинской помощи используются так называемые стандартизированные модули, которые по своей форме очень похожи на стандарты, но служат рабочим инструментом и позволяют достаточно быстро ежегодно менять систему оплаты – финансовое обеспечение лечения.

В эти стандартизированные модули входят такие показатели, как наименование медицинской услуги либо лекарственного препарата, частота и кратность его применения и, соответственно, стоимость самой услуги. При этом существует определенный временной лаг между тем моментом, когда какая-то услуга вносится в клинические рекомендации, и тем моментом, когда она попадает в систему оплаты. Это происходит потому, что соответствующим органам необходимо убедиться, что услуга есть в клинических рекомендациях, и после этого рассчитать и создать стандартизованный модуль, а также определить финансовые ресурсы, которые потребуются в масштабах всей страны при включении той или иной услуги в систему оплаты медицинской помощи в системе ОМС. И только после этого услуга попадает в методические рекомендации по оплате медицинской помощи.

Временной лаг является проблемой. Уже появляются новые клинические рекомендации, в которых есть те или иные технологии, в России регистрируются новые лекарственные препараты, у которых есть инструкция по применению, где появляются новые показания. А специалисты не сразу могут начинать широко использовать эти препараты, поскольку это накладывает определенные ограничения с точки зрения системы оплаты медицинской помощи. Однако, как отметил А.В. Петровский, в большинстве случаев ситуация не критична. Даже с появлением новых показаний к применению лекарственных средств сразу требуется немного новых препаратов, и в данном случае монотерапия может являться таким исключением.

Показаний к монотерапии много, они широкие, пациентов становится все больше и больше, поэтому необходимо создать такой механизм, чтобы клинические рекомендации максимально соответствовали системе оплаты. В настоящее время ведется работа по синхронизации этих документов, и можно надеяться, что скоро проблема будет решена.

Пока же, несмотря на наличие нескольких препаратов и комбинаций, которые указаны в утвержденных клинических рекомендациях, не все эти препараты присутствуют в действующей системе оплаты. Но ситуация постоянно меняется. Сейчас уже есть новые проекты клинических рекомендаций, которые можно посмотреть на сайте Ассоциации онкологов России. В них уже появляются новые показания, в частности, для пациентов с метастатическим НМРЛ комбинация тоже становится рекомендуемой.

Специалист затронул также и такую актуальную тему, как COVID, так как пандемия нередко приводит к некоторым изменениям в лечении. С точки зрения монотерапии хорошо, что есть разные режимы введения препаратов. А.В. Петровский заявил, что в данном случае использование ниволумаба в дозе 480 мг один раз в четыре недели может являться оптимальной схемой в том случае, когда это не утяжеляет состояние пациента, но при этом позволяет реже обращаться в медицинскую организацию.

Как посчитать, сколько нужно лекарств и соответственно сколько понадобится на них денег? А.В. Петровский напомнил, что в течение долгих лет в России был выраженный дефицит финансирования и никаких дорогостоящих лекарственных препаратов пациенты получить не могли. Но онкологическая программа, которая начала работать почти два года назад, внесла существенные изменения в эту ситуацию, и финансирование увеличилось. Сейчас действительно есть возможность использовать современные лекарственные препараты. Может быть, еще не все пациенты и не всегда могут их получить, но такая возможность появляется достаточно часто. При этом стало понятно, что предыдущий опыт, на основании которого финансирование в течение десятилетий рассчитывалось по простой схеме (добавить к статистике предыдущего 10% и надеяться, что этого хватит на следующий год), не работает.

В связи с этим стали создаваться калькуляторы для расчета потребности в лекарственной терапии. Они учитывают количество пациентов, которые лечатся в данной медицинской организации либо в субъекте Российской Федерации, и позволяют определить, какие лекарственные препараты, в каких дозах и в каких схемах нужны для различных нозологий, и таким образом активизировать заявку. При этом калькуляторы позволяют также модифицировать заявку, так как в них есть все схемы, которые прописаны в клинических рекомендациях. Если есть какие-то предпочтения (например, кто-то выбирает FOLFOX, кто-то – XELOX), то в тех случаях, когда использование этих схем не имеет существенной разницы в токсичности и выживаемости пациентов, можно модифицировать частоту использования тех или иных схем для того, чтобы получить заявку или рассчитанный объем лекарственных препаратов (причем и в миллиграммах, и в упаковках), исходя из цены за одну упаковку тех лекарственных препаратов, которые есть в данной медицинской организации в данном регионе. Таким образом можно составить точный список всего, что нужно для полноценного лечения больных. Если дальше будет понятно, что денег на лечение не хватает, можно модифицировать эту заявку уже исходя из имеющейся суммы на проведение терапии.

А.В. Петровский сообщил, что на сегодняшний день система КСГ и «группировщик» в системе КСГ объединяют несколько схем лекарственного лечения, в первую очередь по стоимости. Конечно, внутри этой группы есть как схемы, которые условно можно назвать «выгодными», так и другие, которые условно можно назвать «невыгодными». Но специалист подчеркнул, что это условное деление, потому что система ОМС создана не для зарабатывания денег. По этой причине, используя как более дорогие, так и более дешевые в возмещении схемы лечения, любая медицинская организация в конце концов должна выйти в ноль в своих отчетах о затратах. Известно, что разные дозы разных препаратов стоят по-разному, но при этом есть очень выгодные схе мы. Специалист привел пример. При использовании ниволумаба 485 мг в круглосуточном стационаре он замещается в объеме 730 тыс. руб., а затраты медицинской организации на лекарственные препараты составляют 417 тыс., то есть разница составляет более 300 тыс. руб. Кажется, что включать такую выгодную схему будет не совсем справедливо, однако в клинических рекомендациях указано, что лечить надо не только ниволумабом – необходимо найти еще и комбинации. Получается, что комбинация, которая стоит более миллиона, возмещается суммой в 730 тыс. руб., то есть дефицит средств составляет порядка 360 тыс.

Таким образом, при правильной комбинации можно выйти на безубыточные схемы. Например, при лечении пациента с меланомой комбинацией двух препаратов, если в первые четыре введения необходимо использовать оба препарата, дефицит получается достаточно большой – в районе 1,5 млн руб. Но после этого еще шесть введений ниволумаба в монорежиме позволяют компенсировать эти затраты, поэтому общая стоимость лечения получается меньше, чем стоимость препарата, и в конце концов еще полмиллиона остается для других расходов. Понимая высокую стоимость такого лечения и связанную с этим сложность доступа пациентов к полноценной терапии, компания Bristol-Myers Squibb предлагает различные варианты сотрудничества и внедрение современных способов софинансирования этой медицинской помощи. В частности, предлагается два варианта такого сотрудничества.

Первый вариант− программа «пост-шеринг». Это программа разделения стоимости между регионом и компанией, которая заключается в следующем. При лечении меланомы используется комбинация ниволумаба в комплексе с ипилимумамбом. При хорошей переносимости первых двух введений ипилимумаб на последующие два введения дается бесплатно. Это фактически почти в два раза снижает нагрузку на медицинскую организацию с точки зрения оплаты этого вида помощи.

Второй вариант – это программа «риск-шеринг», которая заключается в том, что, если при лечении НМРЛ у пациента нет ответа на иммунотерапию по истечении первых трех месяцев и если терапию нужно прекратить в срок менее 14 недель, компания возмещает использованный врачами на данного пациента препарат, чтобы его можно было использовать для лечения других пациентов.

В настоящее время оба эти варианта сотрудничества активно реализуются в регионах РФ. Более десяти различных регионов уже начали участвовать в программе разделения рисков либо в ближайшее время подпишут договоры о сотрудничестве.

В заключение А.В. Петровский обратил внимание организаторов здравоохранения на то, что, несмотря на некоторые сложности, которые иногда возникают с заключением договоров по разделению рисков, в нашей стране уже есть немалый положительный опыт работы по этой схеме. Целесообразно использовать имеющиеся модели для облегчения доступа пациентов к современным высокоэффективным методам лечения.