Раннее назначение гормональной терапии распространенного рака предстательной железы

В рамках XXIV Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании «Астеллас», посвященный вопросам раннего назначения гормональной терапии пациентам с распространенным раком предстательной железы (РПЖ). Ведущие зарубежные и российские эксперты в области онкологии представили обзор клинических исследований, включавших эффективные схемы терапии больных распространенным РПЖ, обсудили рекомендации по выбору терапии у пациентов с различными стадиями заболевания, а также поделились практическим опытом применения антиандрогена второго поколения энзалутамида при распространенном РПЖ.

Выбор комбинированной терапии для пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

В настоящее время для лечения метастатического гормон-чувствительного рака предстательной железы (мГЧРПЖ) разрабатывается все больше терапевтических комбинаций, доступных для применения в клинической практике. В современных рекомендациях Национальной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network – NCCN) представлен целый спектр вариантов лечения, среди которых андро гендепривационная терапия (АДТ) в монорежиме уже не считается стандартом терапии для этой популяции пациентов. Так, в качестве комбинированной терапии больных мГЧРПЖ предлагается сочетание АДТ с препаратами, увеличивающими продолжительность жизни пациентов, в частности энзалутамидом и доцетакселом. Необходимо помнить о важности интенсификации лечения больных мГЧРПЖ, о выборе препаратов с новым механизмом действия для каждой линии терапии.

По данным исследований CHAARTED и STAMPEDE, комбинация АДТ с доцетакселом позволяет улучшить контроль заболевания и увеличить выживаемость пациентов с мГЧРПЖ. Шесть циклов доцетаксела в начале АДТ при мГЧРПЖ привели к значительно более длительной общей выживаемости (ОВ), чем при использовании только АДТ.

Риск летальности в группе комбинированной терапии снижался примерно на 40%. Кроме того, в рамках исследований был проведен анализ результатов ОВ в зависимости от степени распространенности метастазов. Показано, что преимущества комбинации АДТ с доцетакселом в отношении выживаемости в большинстве случаев наблюдаются у пациентов со значительной распространенностью метастатического процесса и высоким риском прогрессии РПЖ. Интересно, что у пациентов с меньшим объемом заболевания не было отмечено явных преимуществ от добавления к терапии доцетаксела.

В исследованиях LATITUDE и STAMPEDE оценивали эффективность добавления препарата абиратерон к АДТ у больных мГЧРПЖ высокого риска. Отметим, что абиратерон всегда назначают с преднизолоном. Анализ данных исследования LATITUDE показал, что добавление абиратерона и преднизолона к АДТ значительно увеличило ОВ и рентгенографическую выживаемость без прогрессирования (ВБП) у мужчин с впервые диагностированным мГЧРПЖ.

В свою очередь исследование STAMPEDE продемонстрировало сходные преимущества применения абиратерона у пациентов с мГЧРПЖ. В группе пациентов с мГЧРПЖ АДТ+абиратерон и преднизолон ассоциировались со значительно более высокими показателями ОВ и безрецидивной выживаемости, чем только АДТ.

Интересные данные получены в исследовании TITAN, целью которого было изучить эффективность апалутамида в сочетании со стандартной терапией при мГЧРПЖ.

В исследовании пациентов с мГЧРПЖ рандомизировали на группы: АДТ в сочетании с апалутамидом и принимающие только АДТ. Основными конечными точками явились ОВ и ВБП. Общая выживаемость и рентгенологическая ВБП были значительно выше при добавлении апалутамида к АДТ, чем при применении плацебо+АДТ, при этом профиль побочных эффектов существенно не различался между двумя группами.

 В исследовании ARCHES проведена оценка применения АДТ в сочетании с энзалутамидом у пациентов с мГЧРПЖ. Пациенты были рандомизированы в группы: АДТ+энзалутамид и АДТ+плацебо. Первичной конечной точкой исследования являлась рентгенологическая ВБП, а ОВ – комбинированной конечной точкой. Полученные данные свидетельствуют, что на фоне комбинации «энзалутамид+АДТ» у больных мГЧРПЖ происходит достоверное увеличение показателей рентгенологической ВБП по сравнению с пациентами, которые получали только АДТ+плацебо. Важно, что комбинация энзалутамида с АДТ значительно снижала риск прогрессирования или смерти по сравнению с плацебо+АДТ, независимо от возраста пациентов, исходных значений простатического специфического антигена (ПСА) и объема заболевания.

Кроме того, в исследовании ARCHES было показано, что комбинация «АДТ+энзалутамид» может пролонгировать время до инициации следующей линии противоопухолевой терапии. В исследовании ENZAMET участвовали пациенты с мГЧРПЖ, которых разделили на группы: в одной больные получали АДТ+энзалутамид, а в другой – АДТ+нестероидный антиандроген первого поколения. Значительное преимущество в отношении показателей ОВ и ВБП отмечено в группе энзалутамида+АДТ по сравнению с группой «АДТ+нестероидный антиандроген». Применение энзалутамида в сочетании с АДТ у пациентов с мГЧРПЖ оказалось более эффективным, чем стандартная максимальная андрогенная блокада.

Также части пациентов добавляли химиотерапию (ХТ) доцетакселом. Исследователи отметили, что, если пациенты в группе «АДТ+энзалутамид» получали раннюю терапию доцетакселом, увеличивалась частота нежелательных явлений (НЯ). Кроме того, добавление доцетаксела не давало преимуществ в отношении общей выживаемости. Поэтому на данный момент тройная комбинация не рекомендуется. Желательно применять двойную интенсифицирующую стратегию – АДТ+энзалутамид или АДТ+доцетаксел.

В исследовании STAMPEDE проведен дополнительный анализ подгруппы из 566 пациентов, получающих АДТ+доцетаксел+преднизолон, АДТ+абиратерон+преднизолон. Сравнительный анализ двух новых стандартов лечения ГЧРПЖ не выявил различий в показателях общей или опухоль-специфической выживаемости. Четких преимуществ использования химиогормональной терапии по сравнению с терапией антиандрогенами не выявлено, но оба варианта интенсификации терапии приемлемы и оба рекомендуются.

 В настоящее время многими международными сообществами и ассоциациями разрабатываются рекомендации по ведению пациентов с хроническими и злокачественными заболеваниями на фоне пандемии коронавируса.

В современных рекомендациях ESMO отмечено, что следует использовать режимы терапии, сокращающие частоту визитов онкологических пациентов в клиники. Предпочтение следует отдавать лечению препаратами с пероральным или подкожным применением.

Эксперты NCCN также считают наиболее предпочтительным вариантом лечения пероральные препараты, если это возможно. Кроме того, рекомендовано избегать назначения глюкокортикостероидов (ГКС). Если пациенты все-таки получают ГКС и заражаются коронавирусной инфекцией, необходимо обязательно сообщать о применении ГКС при госпитализации.

В случае инфицирования COVID-19 пациентов, получающих лечение абиратероном, который назначают в комбинации с преднизоном или преднизолоном, при отмене ГКС требуется соответствующий мониторинг симптомов адренокортикоидной недостаточности. Возможно, в ряде случаев будет необходимо возобновить ГКС-терапию.

В связи с этим в период COVID-19 особое внимание следует уделять оценке лабораторных параметров у онкологических пациентов, но в то же время ограничить прямые контакты и визиты в лаборатории и клиники.

Актуальной проблемой, связанной с пандемией COVID-19, является риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РПЖ. По данным исследований, у большинства пациентов с РПЖ наблюдаются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Опубликованы данные о влиянии АДТ на сердечно-сосудистый риск у пациентов с РПЖ. Результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований и обсервационных исследований показали, что среди методов лечения абиратерон выделяется повышением риска сердечно-сосудистых событий.

Последние данные подтверждают эффективность использования алгоритма ABCDE для оценки и снижения сердечно-сосудистого риска, ассоциированного с АДТ.

В соответствии с данным алгоритмом, на фоне терапии у пациентов с РПЖ оценивают уровень артериального давления, лабораторные показатели, в частности уровень холестерина, а также врачи призывают больных отказаться от курения, повысить физическую активность и т.д.

По данным обзора эффективности различных стратегий терапии мГЧРПЖ, все препараты в комбинации с АДТ превосходят монорежим АДТ. При этом, по данным метаанализа, комбинация «энзалутамид+АДТ» демонстрирует преимущество в увеличении ОВ по сравнению с другими комбинированными методами лечения или только с АДТ. Итак, каким образом выбирать терапию для пациентов с мГЧРПЖ? Опций много, но, безусловно, качество жизни и предпочтения пациентов также должны приниматься во внимание. Исследования ENZAMET, ARCHES свидетельствуют, что энзалутамид в комбинации с АДТ улучшает качество жизни и прогноз для пациентов.

Таким образом, комбинированная терапия является новым стандартом терапии у больных мГЧРПЖ. Монорежим АДТ применяется у пациентов, которые имеют выраженные сопутствующие заболевания или не могут по каким-то причинам следовать стратегии интенсификации. Энзалутамид продемонстрировал преимущество применения в комбинации с АДТ в схеме лечения мГЧРПЖ.

Лечение больных метастатическим гормон-чувствительным раком предстательной железы в рутинной клинической практике в Российской Федерации

Лечение пациентов с мГЧРПЖ в нашей стране регламентируется рекомендациями Ассоциации онкологов России, которые претерпели существенные изменения в 2020 г. Они соответствуют тому, о чем говорят международные рекомендации, и включают возможность назначения больным мГЧРПЖ комбинированной терапии. Рекомендованной системной терапией является АДТ в сочетании с одним из препаратов – доцетакселом, абиратероном (+ преднизолон), апалутамидом, энзалутамидом. Пациентам с противопоказаниями к комбинированной терапии назначают только АДТ. В настоящий момент в России по данному показанию зарегистрировано три препарата: доцетаксел, энзалутамид и апалутамид. Все препараты в сочетании с АДТ показали значимое преимущество выживаемости по сравнению с только АДТ. При этом для доцетаксела данное преимущество реализуется при большом объеме опухолевой нагрузки, в то время как антиандрогены второго поколения энзалутамид и апалутамид показали преимущество по сравнению с группой контроля в регистрационных исследованиях при любом объеме опухолевого поражения и сумме Глисона. Кроме того, доказано несомненное преимущество профиля безопасности энзалутамида и апалутамида по сравнению с доцетакселом как комбинаторных препаратов при назначении АДТ. Известно, что больные мГЧРПЖ представляют собой разнородную группу пациентов. Выбор первой линии терапии зависит от ряда факторов, включая опухоль-ассоциированные факторы, такие как сумма Глисона, определяющая прогноз жизни, объем опухолевого поражения, наличие симптомов осложнений опухолевого процесса, включая угнетение функции костного мозга у больных с множественными метастазами в кости. Пациент-ассоциированные факторы также должны приниматься во внимание: коморбидный фон, терапия сопутствующих заболеваний, ожидаемая продолжительность жизни и ее стиль. На основании наличия тех или иных факторов нужно выбрать схему терапии: АДТ или комбинированная терапия, а также выбрать комбинаторный препарат.

Кроме того, определяют необходимость другого лечения, включая лучевую терапию на простату, костные метастазы, назначение остеомодифицирующих препаратов, онкоортопедического лечения, трансуретральную резекцию предстательной железы. М.И. Волкова представила клинические случаи ведения больных мГЧРПЖ. Клинический случай 1. Больной А., 76 лет. Обратился в клинику с жалобами на боль в пояснице и дизурию. При обследовании у больного выявлен РПЖ cT3aN1M1b, метастазы в тазовые и забрюшинные лимфатические узлы, более десяти метастазов в кости скелета, в том числе за пределами осевого скелета. У больного имелась угроза патологического перелома L2. Уровень ПСА – 320 нг/мл, сумма Глисона – 7. У пациента выявлены сопутствующие заболевания: атеросклероз аорты и ее ветвей, постинфарктный кардиосклероз с некритичным снижением фракции выброса левого желудочка, артериальная гипертензия кризового течения, сахарный диабет 2-го типа и ожирение 2-й степени.

Итак, у больного наблюдаются аденокарцинома, большой объем опухолевой нагрузки, костные и мочевые симптомы, угроза скелетного осложнения. В данном случае необходима интенсивная противоопухолевая терапия для подавления агрессивной опухоли и ликвидации симптомов опухолевого процесса. Помимо этого, пациенту показано предотвращение патологического перелома L2-позвонка. Однако у больного имеется тяжелый коморбидный фон, он получает многокомпонентную терапию ССЗ и сахарного диабета 2-го типа. Ожидаемая продолжительность жизни пациента – шесть лет, стиль жизни может быть изменен. Таким образом, существуют ограничения в выборе терапии. У больного снижена фракция выброса левого желудочка, поэтому имеется риск прогрессирования сердечной недостаточности на фоне ХТ доцетакселом. Наличие сахарного диабета и субкомпенсированной сердечной недостаточности обусловливает увеличение риска декомпенсации на фоне назначения абиратерона и преднизолона.

Несмотря на тяжелый коморбидный фон, у больного нет абсолютных противопоказаний к комбинированной терапии.

При этом предпочтительным вариантом является назначение комбинации АДТ с антиандрогеном второго поколения. Кроме того, у больного имеются показания к назначению остеомодифицирующих препаратов (риск перелома шейки бедра – 6,7%) и к онкоортопедическому лечению. Стартовая схема лечения пациента включала АДТ в комбинации с антиандрогеном второго поколения энзалутамидом (160 мг/сут), а также деносумаб. Больному выполнена вертебропластика L2. Через месяц после старта лечения пациент отметил снижение интенсивности симптомов заболевания и снижение уровня ПСА до 21 нг/мл. Через четыре месяца после старта терапии у пациента отсутствовали симптомы опухолевого процесса, уровень ПСА снизился до 6 нг/мл, а к седьмому месяцу терапии – до 4 нг/мл. На фоне АДТ пациенту с сахарным диабетом 2-го типа потребовалась дополнительная коррекция гликемии. Клинический случай 2. Больной Б., 45 лет. Обратился с жалобами на никтурию один-три раза за ночь. У больного диагностирован РПЖ cT2cN1M1b, множественные метастазы в тазовые лимфатические узлы (более 2 см) и один метастаз в подвздошную кость. Уровень ПСА – 122 нг/мл, сумма Глисона – 10, признаков нейроэндокринной дифференцировки нет. У больного нет сопутствующих заболеваний.

 Пациент молодого возраста с высокой ожидаемой продолжительностью жизни, сумма Глисона – 10, малый объем опухоли, малосимптомное течение, нет осложнений опухолевого процесса. Но для подавления агрессивной опухоли ему показана интенсивная системная противоопухолевая терапия. Пациент-ассоциированные факторы в данном случае – ожидаемая продолжительность жизни, превышающая 15 лет, и активный стиль жизни, связанный с частыми переездами. У больного нет ограничений выбора терапии, но имеются определенные сложности, связанные с необходимостью регулярно получать лечение в условиях разных регионов.

Для лечения данного пациента предпочтительным выбором является назначение АДТ в сочетании с энзалутамидом в дозе 160 мг/сут. Через месяц после старта терапии снизилась частота никтурии, которая исчезла к четвертому месяцу лечения. Уровень ПСА снизился до 23 нг/мл после первого месяца лечения и достиг 0,8 нг/мл через четыре месяца. На четвертом месяце после старта системной терапии пациент начал получать дистанционную лучевую терапию на область предстательной железы. Среди нежелательных явлений пациент отмечал нерегулярные нарушения сна.

Клинический случай 3. Больной В., 65 лет. Жалоб не предъявлял. Три года назад выявлен РПЖ pT2N0M0, сумма Глисона – 8. Больному была выполнена робот-ассистированная радикальная простатэктомия. Отмечено прогрессирование в виде метастазов в плевру справа 1,5–2 см в диаметре без метастатического плеврита. Диагноз метастазов РПЖ был подтвержден при торакоскопической биопсии, признаков нейроэндокринной дифференцировки в опухоли нет. Уровень ПСА – 0,3 нг/мл. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия мягкого течения.

Итак, у пациента сумма Глисона 8, большой объем опухолевого поражения, но при этом низкий уровень ПСА. Бессимптомное течение, но существует угроза развития метастатического плеврита. Больному требуется интенсивная системная противоопухолевая терапия как для подавления агрессивной опухоли, так и для предотвращения развития симптомного осложнения метастазов в плевру. Среди пациент-ассоциированных факторов – ожидаемая продолжительность жизни больше пяти лет, активный стиль жизни.

Нет ограничивающих выбор терапии признаков. В данной ситуации пациенту в качестве стартовой терапии показана комбинация АДТ в сочетании с энзалутамидом. В течение первых трех месяцев терапии накопления жидкости в плевральной полости нет, нежелательных явлений не отмечено, уровень ПСА снизился до неопределяемых значений. У пациента отмечен частичный ответ со стороны метастазов в плевру, которые уменьшились до 1 см после трех месяцев терапии.

 Клинический случай 4. Больной Г., 61 год. Жалоб не предъявляет. У больного диагностирован РПЖ pT3bN0M1, менее десяти метастазов в позвонки и кости таза. Уровень ПСА – 76 нг/мл, сумма Глисона – 6. Несмотря на относительно молодой возраст, у пациента имеется выраженный коморбидный фон: цереброваскулярная болезнь, состояние после острого нарушения мозгового кровообращения три года назад с неврологическим дефицитом, артериальная гипертензия мягкого течения.

У пациента сумма Глисона 6, малый объем опухоли, бессимптомное течение, осложнений опухолевого процесса нет, но ему требуется системная противоопухолевая терапия.

Ожидаемая продолжительность жизни – более пяти лет. Стиль жизни определяется неврологическим дефицитом, пациенту сложно часто посещать клинику. Он относится к группе так называемых «хрупких пациентов». В таких случаях желательно назначить терапию, которая позволила бы избежать неврологических осложнений, прогрессирования артериальной гипертензии.

Рекомендуется отсрочить назначение ХТ у пациента с неврологическим дефицитом. Пациенту назначили стартовую терапию комбинацией «АДТ+энзалутамид». Нежелательных явлений на фоне терапии отмечено не было. Через три месяца после старта терапии уровень ПСА снизился до 5,3 нг/мл, через шесть месяцев – до 1,2 нг/мл.

В заключение профессор М.И. Волкова подчеркнула, что андрогенная депривация в сочетании с антиандрогенами второго поколения является новым стандартом терапии мГЧРПЖ. Данные регистрационных клинических исследований и клинической практики показали, что комбинированная схема «АДТ+антиандроген второго поколения» эффективна в отношении общей и радиологической ВБП независимо от объема опухоли, локализации метастазов и суммы Глисона, а также имеет благоприятный профиль безопасности, хорошо переносится пациентами и не ухудшает качество жизни. Все это позволяет рекомендовать данную комбинацию всем категориям пациентов с мГЧРПЖ.

Лекарственная терапия больных раком предстательной железы при развитии кастрационной резистентности На протяжении последнего десятилетия в Российской Федерации сохраняется тенденция к увеличению смертности от РПЖ, сказал Б.Я. Алексеев. Национальная стратегия по борьбе с онкологическими заболеваниями на период до 2030 г. предполагает существенное снижение показателей смертности от РПЖ, в частности показателей одногодичной летальности, и увеличение удельного веса больных, которые состоят на учете пять лет и более. Этого можно добиться за счет борьбы со смертностью больных на стадии мРПЖ, как гормон-чувствительного, так и кастрационно-резистентного. Согласно результатам анализов популяционного регистра SEER, общая смертность у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ (мКРРПЖ) в 3,5 раза выше, чем у пациентов с мГЧРПЖ.

Лекарственная терапия больных раком предстательной железы при развитии кастрационной резистентности

Подавляющее число больных РПЖ умирает именно на стадии кастрационно-резистентного процесса. Поэтому улучшение результатов лечения на этой стадии имеет большое значение и может внести большой вклад в снижение одногодичной летальности и общей смертности от РПЖ.

Согласно рекомендациям Минздрава России 2020 г., критерием КРРПЖ является уровень тестостерона сыворотки крови менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л в сочетании с биохимическим прогрессированием (три последовательных повышения уровня ПСА с разницей в одну неделю, с увеличением на 50% в двух измерениях от надира, при уровне ПСА более 2 нг/мл) и/или рентгенологическим прогрессированием. Только симптоматическое прогрессирование должно быть поставлено под сомнение и подвергнуто дальнейшему исследованию. Результаты эпидемиологических исследований показали, что у 10–20% больных РПЖ развивается КРРПЖ в тече ние пяти лет. По данным отечественных авторов, около 22 000 пациентов с РПЖ в РФ имеют стадию КРРПЖ, из них около 3300 – больные без метастазов и около 19 000 – с метастатическим КРРПЖ. Выбор схемы терапии КРРПЖ зависит от фазы заболевания. Выделяют три отдельные фазы: неметастатический, метастатический (первая линия терапии) и метастатический (вторая и последующие линии терапии) КРРПЖ.

При неметастатическом КРРПЖ применяют ингибиторы андрогеновых рецепторов – энзалутамид и апалутамид. При метастатическом КРРПЖ в первой линии терапии используют энзалутамид, абиратерон или доцетаксел. Во второй и последующих линиях терапии метастатического КРРПЖ назначают целый спектр препаратов – энзалутамид, доцетаксел, абиратерон, кабазитаксел, радий-223 (у больных с костными метастазами) и олапариб (у больных с мутациями генов репарации ДНК). Важно, что для лечения КРРПЖ должны применяться только те препараты, которые приводят к достоверному увеличению выживаемости и повышению качества жизни пациентов.

На любой стадии развития кастрационной резистентности у больных РПЖ может применяться препарат энзалутамид. Это единственный препарат, который назначают как при неметастатическом, так и при метастатическом КРРПЖ в первой и второй линиях терапии.

Б.Я. Алексеев напомнил, что применение антиандрогенов первого поколения (бикалутамид) при КРРПЖ ухудшает результаты лечения. Так, ретроспективный анализ данных пациентов с метастатическим КРРПЖ, получавших энзалутамид или абиратерон в качестве первой линии терапии, показал, что медиана ОВ на энзалутамиде в пер вой линии лечения кастрационно-резистентного метастатического процесса составила 30 месяцев. В группе больных, которые до энзалутамида получали бикалутамид, медиана ОВ составила 23 месяца.

Таким образом, применение бикалутамида ухудшает результаты лечения энзалутамидом в дальнейшем.

Критериями неметастатического КРРПЖ являются отсутствие метастазов при проведении компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза, а также при сцинтиграфии скелета.

Одним из современных подходов к лечению неметастатического КРРПЖ высокого риска метастазирования является АДТ в комбинации с антиандрогенами второго поколения. Опубликованы результаты трех крупных рандомизированных исследований III фазы (SPARTAN, PROSPER, ARAMIS), в которых изучали эффективность антиандрогенов второго поколения энзалутамида, апалутамида и даролутамида (в РФ не зарегистрирован).

Исследования отличались сходным дизайном. Больных рандомизировали на группы: АДТ+антиандроген второго поколения и АДТ+плацебо. Данные исследования продемонстрировали статистически достоверное и клинически значимое преимущество в отношении показателей ОВ для комбинации АДТ с антиандрогенами второго поколения. Отмечено снижение риска смерти от 22 до 31%. Кроме того, на фоне комбинированного применения АДТ и антиандрогенов второго поколения зафиксировано выраженное снижение риска развития костных метастазов. Например, в комбинации с энзалутамидом – на 71%, с апалутамидом – на 72%, с даролутамидом – на 59%.

В исследовании PROSPER основной конечной точкой была выживаемость без метастазов, основными вторичными точками – ОВ, время до ПСА-прогрессирования, время до следующей линии противоопухолевой терапии.

В ходе исследования отмечено, что у пациентов с неметастатическим КРРПЖ, получавших лечение комбинацией «энзалутамид+АДТ», метастазирование не наступало в 2,5 раза дольше (36,6 против 14,4 месяца) по сравнению с группой АДТ в виде монотерапии. Риск ПСА-прогрессирования снижался при назначении комбинации «энзалутамид+АДТ» в 9,5 раза, а период времени до назначения ХТ был в два раза больше по сравнению с группой АДТ.

Кроме того, в группе комбинированной терапии продолжительность жизни увеличилась на 11 месяцев. Таким образом, применение препарата энзалутамид обеспечило значительное улучшение результатов лечения пациентов с неметастатическим КРРПЖ при незначительном увеличении частоты НЯ.

Наиболее значимыми из них были артериальная гипертензия (12%), сердечно-сосудистые осложнения (5%), нарушение памяти (5%). Гематологическая токсичность отсутствовала.

Применение энзалутамида при неметастатическом КРРПЖ не исключает возможность последующей противоопухолевой терапии. Поэтому у больных с неметастатическим КРРПЖ и периодом удвоения уровня ПСА более десяти месяцев возможно продолжение АДТ и динамическое наблюдение. В свою очередь больным с периодом удвоения уровня ПСА менее десяти месяцев показано назначение антиандрогенов нового поколения энзалутамида или апалутамида в комбинации с АДТ до прогрессии или развития непереносимой токсичности. Что касается метастатической стадии КРРПЖ, в первой линии терапии применяют препараты энзалутамид, абиратерон, доцетаксел. По данным многочисленных рандомизированных исследований, использование этих препаратов способствует снижению риска смерти, увеличению ОВ. Так, на фоне терапии препаратом энзалутамид риск смерти снижался на 23%, абиратерона – на 19%, доцетаксела – на 21%.

Безусловно, важным критерием выбора терапии является индивидуальный профиль токсичности препаратов. Как известно, ХТ ассоциирована с высокой частотой гематологической токсичности. В исследовании ТAX-327 на фоне терапии доцетакселом у 32% пациентов отмечена нейтропения 3–4-й степени, у 3% – фебрильная нейтропения, у 30% – сенсорная нейропатия, у 32% – диарея, у 53% – астения (слабость). Также доцетаксел следует назначать с большой осторожностью больным со снижением фракции выброса левого желудочка из-за опасности развития сердечно-сосудистых осложнений.

Минералокортикоидная токсичность абиратерона тоже хорошо известна. В исследовании COU-AA-302 у пациентов с КРРПЖ, получающих терапию абиратероном, развивались отеки, задержка жидкости, гипертензия, гипокалиемия, печеночная токсичность, диарея, сердечно-сосудистые события, слабость, боли в спине.

Энзалутамид отличает более благоприятный профиль безопасности. По данным исследования PREVAIL, наиболее выраженными НЯ у пациентов были астения (36%), боль в спине (27%), диарея (16%), гипертензия (13%).

В первой линии терапии метастатического КРРПЖ можно назначить абиратерон или энзалутамид (до применения доцетаксела). При этом энзалутамид одинаково эффективен и имеет хорошую переносимость у пациентов в возрасте старше 75 лет, а также у пациентов с висцеральными метастазами и без них.

Доцетаксел также является одним из рекомендованных препаратов для первой линии терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективной инициальной АДТ и выраженным болевым синдромом.

Но какой гормональный препарат все-таки выбрать в качестве первой линии терапии у пациентов с метастатическим КРРПЖ – абиратерон или энзалутамид? Недавно опубликован ретроспективный анализ данных 3174 пациентов с метастатическим КРРПЖ, получавших энзалутамид или абиратерон в первой линии терапии метастатического КРРПЖ в рутинной практике. У пациентов, получавших энзалутамид, показатели ОВ были выше по сравнению с пациентами, получавшими абиратерон, – со снижением риска смерти на 16%. Медиана ОВ в группе энзалутамида составила 29,63 месяца, а в группе абиратерона – 25,87 месяца. Кроме того, можно отметить такие практические преимущества применения энзалутамида в реальной клинической практике, как отсутствие необходимости сопутствующего приема преднизолона, специального мониторинга, возможность использования независимо от приема пищи.

Вторая линия терапии метастатического КРРПЖ предусматривает применение препаратов, улучшающих ОВ. Прежде всего это абиратерон, энзалутамид, кабазитаксел, радий-223, олапариб. Результаты исследований подтверждают, что на фоне терапии этими препаратами у пациентов отмечается снижение риска смерти примерно на 30–37%.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России 2020 г., абиратерон является одним из препаратов, которые можно назначать во второй линии терапии больным с метастатическим КРРПЖ при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом в подгруппе пациентов без висцеральных метастазов и минимально выраженным болевым синдромом.

Энзалутамид тоже может быть назначен во второй линии больным метастатическим КРРПЖ, прогрессирующим после терапии доцетакселом, в том числе при наличии висцеральных метастазов.

Кабазитаксел может назначаться во второй линии при прогрессировании заболевания после терапии доцетакселом, особенно в подгруппе пациентов с наличием висцеральных метастазов, коротким периодом эффективной терапии доцетакселом и выраженным болевым синдромом. Но, по мнению большинства практикую щих врачей, кабазитаксел все-таки постепенно уходит в третью линию терапии.

Радий-223 рекомендован для терапии пациентов с метастатическим КРРПЖ во второй линии у больных с болевым синдромом, костными поражениями и без висцеральных метастазов. Олапариб применяют во второй линии терапии метастатического КРРПЖ после гормональных препаратов у пациентов с мутациями генов репарации ДНК.

В клинических рекомендациях Минздрава России в отношении третьей линии терапии метастатического КРРПЖ отмечено, что выбор дальнейшего лечения после применения доцетаксела и первой линии терапии (абиратероном или энзалутамидом) остается открытым. Приемлемыми вариантами являются применение радия-223 или второй линии ХТ (кабазитаксел). В целом, как ожидается, последующие курсы лечения у пациентов сплошной выборки будут иметь меньшее преимущество, чем при более раннем применении.

Энзалутамид – единственный препарат, который может быть назначен всем больным КРРПЖ вне зависимости от наличия или отсутствия метастазов, подвел итог выступлению Б.Я. Алексеев.

Разбор клинических случаев лечения кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Докладчик представил несколько клинических случаев.

Клинический случай 1. Больной А., 65 лет. Болезнь манифестировала подъемом уровня ПСА до 12,8 нг/мл. По данным трансректального ультразвукового исследования: предстательная железа объемом 32 см3 , обеих долях – гипоэхогенные зоны с признаками выхода за капсулу и инвазией семенного пузырька справа. По данным магнитно-резонансной томографии (МРТ): клиническая стадия Т3b, увеличенные лимфатические узлы не определяются. По результатам биопсии: в девяти из 12 биоптатов в обеих долях верифицирована аденокарцинома – 9 баллов по шкале Глисона. Комплексное обследование (остеосцинтиграфия, КТ) отдаленных метастазов у пациента не выявило. Из сопутствующих патологий у пациента имеется гипертоническая болезнь второй стадии, на стадии компенсации. Пациент постоянно принимает гипотензивные препараты.

В июле 2013 г. больному выполнена радикальная простатэктомия с расширенной тазовой лимфаденэктомией. По данным гистологического исследования: pT3bN1M0, подтверждено наличие аденокарциномы (9 баллов по шкале Глисона) в обеих долях, выход за капсулу и инвазия семенных пузырьков, R0, в одном из 33 удаленных лимфатических узлов метастаз аденокарциномы без выхода за пределы капсулы узла.

Наличие метастазов в лимфатических узлах диктует целесообразность дополнительного лекарственного лечения.

Кроме того, пациент относится к группе высокого риска прогрессирования заболевания. По данным исследований, количество метастазов в лимфатических узлах играет критическую роль в оценке показателей ОВ. Так, пациенты с одним или двумя метастазами в лимфатических узлах имеют гораздо лучшие показатели выживаемости по сравнению с больными, у которых поражено три и более лимфатических узла.

Соответственно и подход к этим когортам больных должен существенно различаться.

В данном случае наличие только одного метастаза в лимфатических узлах позволило оставить пациента под динамическим наблюдением без назначения адъювантной гормональной терапии (ГТ). Безрецидивный период продолжался 12 месяцев. В июле 2014 г. отмечен биохимический рецидив – уровень ПСА с нулевых значений поднялся до 1,3 нг/мл. По данным комплексного обследования, отдаленных очагов поражения, местного рецидива у пациента не выявлено. В связи с этим пациенту рекомендовано проведение ГТ агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). Через три месяца от момента инициации ГТ отмечен хороший эффект: уровень ПСА опустился до нулевых значений. Через полгода, в январе 2015 г., уровень ПСА на фоне продолжающейся ГТ составил 0,0 нг/мл.

Было принято решение отменить ГТ с учетом минимальных значений ПСА и перейти на интермиттирующее лечение. Безрецидивный период составил девять месяцев. Однако в октябре 2016 г. был зафиксирован биохимический рецидив с подъемом уровня ПСА до 1,9 нг/мл. Пациенту рекомендовано выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ. Обнаружен единичный метастаз в лимфатический узел в области общей подвздошной артерии слева. Других очагов патологии не выявлено.

В ноябре 2016 г. пациенту проведена спасительная лимфаденэктомия. Гистологическое заключение: в двух из 19 лимфатических узлов выявлены метастазы аденокарциномы с патоморфозом 2-й степени, без выхода за капсулу лимфатических узлов. Через месяц после операции уровень ПСА составил 0,1 нг/мл.

Таким образом, получен хороший биохимический ответ на терапию. С учетом данного факта пациент оставлен под динамическим наблюдением без назначения немедленной ГТ. В этот раз безрецидивный период составил десять месяцев. Уровень ПСА через 12 месяцев после операции начал расти – 0,5 нг/мл. По данным ПЭТ/КТ метастатических очагов выявлено не было. Возобновлена терапия агонистами ЛГРГ в постоянном режиме до февраля 2018 г., когда отмечено повышение уровня ПСА до 2,7 нг/мл.

В марте 2018 г. зарегистрирована кастрационно-рефрактерная фаза заболевания (уровень тестостерона – 12 нг/дл, ПСА – 5,7 нг/мл). По данным радиологического исследования, обнаружены множественные метастазы в костях. Пациенту была рекомендована комбинированная ГТ с использованием кастрации и препарата энзалутамид в стандартной дозировке 160 мг/сут ежедневно. В апреле 2018 г. пациент получил первую дозу препарата. Уровень ПСА на тот момент составлял 12,5 нг/мл. Через месяц после начала терапии препаратом энзалутамид уровень ПСА снизился до 0,5 нг/мл. В июле 2018 г. уровень ПСА редуцировался до 0,01 нг/мл.

Несмотря на хорошие результаты лечения, пациенту пришлось прервать терапию в связи с отсутствием препарата в онкологическом диспансере по месту жительства.

В октябре 2018 г., через три месяца после отмены препарата, отмечен быстрый рост уровня ПСА до 4,5 нг/мл. В ноябре 2018 г. уровень ПСА достиг 21,5 нг/мл. Появились боли в костях. Пациенту было настоятельно рекомендовано возобновить терапию препаратом энзалутамид. В декабре 2018 г. больному удалось возобновить лечение энзалутамидом. Через месяц от начала терапии зарегистрирован хороший ответ на лечение: купирован болевой синдром, резко снизился уровень ПСА до 0,4 нг/мл. Через три месяца терапии уровень ПСА достиг нулевых значений. В настоящее время пациент продолжает лечение энзалутамидом. Достигнуты и сохраняются хорошие показатели уровня ПСА – 0,1 нг/мл.

Клинический случай 2. Больной К., 62 года. В 2011 г. диагностирован РПЖ cT3NxM0, без отдаленных метастазов.

Уровень ПСА в сентябре 2011 г. составил 22,1 нг/мл. По данным биопсии: ацинарная аденокарцинома – 8 баллов по шкале Глисона. В октябре 2011 г. пациенту выполнена радикальная простатэктомия с расширенной лимфодиссекцией. Гистологически подтверждено наличие ацинарной аденокарциномы (8 баллов по шкале Глисона) с выходом за капсулу железы и инвазией в семенные пузырьки. В 12 из 34 лимфатических узлах – метастазы опухоли аналогичного строения.

Диагноз: pT3bN1M0. Учитывая большой объем поражения лимфатических узлов, больному рекомендовали немедленную адъювантную ГТ агонистами ЛГРГ на протяжении девяти месяцев после операции. В июле 2012 г., через девять месяцев после операции и ГТ, уровень ПСА составил 0,1 нг/мл. ГТ была отменена. Больному рекомендован контроль уровня ПСА каждые три месяца. В январе 2013 г., через шесть месяцев после отмены ГТ, отмечен рост уровня ПСА до 1,5 нг/мл. По данным комплексного радиологического обследования, отдаленных очагов у пациента не обнаружено. Пациенту возобновлена терапия агонистами ЛГРГ. Однако в августе 2013 г., через шесть месяцев от момента возобновления ГТ (через два года после радикальной простатэктомии), снова отмечен рост уровня ПСА. Уровень тестостерона – 21 нг/дл, ПСА – 3,9 нг/мл. При дополнительном радиологическом обследовании не выявлено наличие отдаленных метастазов. Скорость роста уровня ПСА быстро увеличивалась.

Время удвоения ПСА составило шесть месяцев.

Пациенту было предложено принять участие в международном клиническом исследовании PROSPER по изучению эффективности терапии препаратом энзалутамид у больных неметастатическим КРРПЖ. В ноябре 2013 г. больной получил первую дозу препарата энзалутамид в рамках протокола исследования. Продолжена кастрационная терапия агонистами ЛГРГ. В январе 2014 г., через два месяца от начала терапии, уровень ПСА составил 0,01 нг/мл. В настоящее время (шесть лет от момента начала терапии энзалутамидом) пациент продолжает терапию в рамках протокола исследования. В ноябре 2020 г. уровень ПСА – 0,5 нг/мл. По данным радиологического исследования, которое в рамках протокола проводят каждые три месяца, данных о наличии отдаленных метастазов и прогрессировании заболевания нет. Кроме того, пациент хорошо переносит терапию энзалутамидом, без выраженных явлений токсичности.

Таким образом, данные клинические примеры наглядно демонстрируют, что раннее назначение препарата энзалутамид у пациентов с КРРПЖ позволяет отсрочить прогрессирование заболевания, увеличить время до проведения ХТ и повысить качество жизни больных.