Двойная иммунотерапия в практике – действуйте смело!

В последние годы интерес медицинского сообщества к иммунотерапии злокачественных новообразований все возрастает, поскольку опция оказалась эффективной при распространенном опухолевом процессе. Рассмотрению практических аспектов применения двойной иммунотерапии комбинацией ниволумаба и ипилимумаба в лечении больных меланомой, метастатическим почечноклеточным раком (мПКР), немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) был посвящен симпозиум компании Bristol-Myers Squibb «Двойная иммунотерапия в практике – действуйте смело!», состоявшийся в рамках проводимого в онлайн-формате XXIV Российского онкологического конгресса.

Практические аспекты применения двойной иммунотерапии в лечении меланомы. Длительное лечение без прогрессирования

Меланома считается одним из наиболее агрессивно развивающихся и фатальных онкозаболеваний. Однако внедрение в клиническую практику иммуноонкологических препаратов позволило существенно повысить эффективность лечения и продолжительность жизни пациентов с меланомой.

Это было продемонстрировано на клиническом примере по ведению пациентки с меланомой. Исходные данные пациентки. В 2017 г. выявлена мутация в 15-м экзоне гена BRAF типа V 600. Начата терапия вемурафенибом в дозе 960 мг два раза в сутки. Лечение переносила удовлетворительно.

Через два месяца при контрольном обследовании методом позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ) патологического накопления радиофармпрепарата, характерного для опухолевого процесса, не выявлено. Пациентка продолжала получать терапию препаратом.

Спустя 12 месяцев от начала приема препарата выявлено прогрессирование заболевания в виде метастазов в легкие, мягкие ткани органов малого таза (очаговое образование в промежности между анусом и влагалищем 1,3 × 2,1 × 1,4). Именно это образование, сопровождающееся болевым синдромом, побудило пациентку обратиться за врачебной консультацией повторно. С помощью КТ были выявлены признаки узелковых образований правого легкого (в S2 и S8). Узелковые образования в S8, S9 справа, S6 слева – с высокой вероятностью метастатической природы. Было принято решение о назначении пациентке двойной иммунотерапии комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб». Всего было осуществлено четыре введения, после чего пациентку перевели на иммунотерапию ниволумабом в монорежиме. Лечение она переносила удовлетворительно, без серьезных проявлений токсичности.

Подобный терапевтический подход сопровождался выраженным клиническим эффектом. Уже через шесть месяцев от начала лечения при контрольном обследовании ПЭТ-КТ отмечался полный регресс всех образований. Проводимые каждые шесть месяцев контрольные обследования лишь подтверждали факт сохранения ответа на терапию: по данным ПЭТ-КТ отмечалось отсутствие локорегионарного рецидива, отдаленного метастазирования; по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек и магнитно-резонансной томографии малого таза очаговая патология не выявлялась.

На сегодняшний день длительность безрецидивной выживаемости составляет 1,5 года. Пациентка вернулась к трудовой деятельности и продолжает получать монотерапию ниволумабом без побочных эффектов. Результаты исследований показали, что с помощью ниволумаба в сочетании с ипилимумабом можно продлить жизнь до пяти лет у более трети пациентов с меланомой. «Именно на эти данные мы ориентировались при принятии решения о назначении двойной иммунотерапии нашей пациентке. Надеемся, что нам удастся достигнуть подобной пятилетней выживаемости в условиях клинической практики», – подчеркнула С.В. Аверьянова в заключение.

Иммунотерапия в лечении метастатического почечно-клеточного рака. Случай быстрого ответа

Почечно-клеточный рак наравне с меланомой традиционно считается моделью для изучения новых подходов иммунотерапии.

Докладчик поделился собственным опытом использования комбинации ниволумаба с ипилимумабом у пациентов с мПКР в рутинной практике, представив два клинических примера. Клинический пример 1. Пациентка, 19 лет, не курящая, обратилась в 2019 г. с жалобами на боли в поясничной области справа и сухой кашель.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) были выявлены опухоль правой почки до 14 см и метастазы в легких, костях, печени.

 Оценка прогноза заболевания перед началом лечения позволила определить прогноз как промежуточный по шкале MSKCC: соматический статус по шкале Карновского > 80%, уровень лактатдеги дрогеназы (ЛДГ) в 1,5 раза и более превышает норму, высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (> 10 мг/дл), уровень гемоглобина (Hb) в пределах нормы и отсутствие в анамнезе нефрэктомии.

Лечение началось с хирургического вмешательства. 22 августа 2019 г. пациентке были выполнены нефроадреналэктомия справа с тромбэктомией из нижней полой вены и забрюшинная лимфаденэктомия. Гистологическое исследование определило светлоклеточный вариант почечно-клеточного рака G4, инфильтрацию паранефральной клетчатки, почечной вены, в одном из 20 удаленных узлов был выявлен метастаз рака почки. Клинический диагноз: рак правой почки IV стадии pT3aN1M1 с метастазами в кости, легкие и печень.

Дальнейшая тактика лечения проводилась в соответствии с клиническими рекомендациями Ас социации онкологов России (АОР) и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO). Было принято решение о целесообразности использования двойной иммунотерапии комбинацией ниволумаба и ипилимумаба.

С сентября 2019 г. по октябрь 2019 г. пациентке провели первые три курса иммунотерапии комбинацией «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг». Кроме того, она получила два введения деносумаба 120 мг. В результате был достигнут частичный объективный ответ.

Как известно, иммунотерапия может сопровождаться токсичностью. Развившиеся на фоне лечения побочные эффекты включали кандидоз пищевода и влагалища 2-й степени, боли в суставах 2-й степени, кожную сыпь 2-й степени. В ноябре 2019 г. у пациентки был зарегистрирован иммуноопосредованный гепатит 4-й степени тяжести (аланинаминотрансфераза (АЛТ) максимально – до 1740 Ед/л, аспартатаминотрансфераза (АСТ) максимально – до 607 Ед/л). Пациентке была назначена иммуносупрессивная терапия метилпреднизолоном в дозе 1–2 мг/кг (с последующим постепенным снижением после достижения эффекта), гепатопротекторы. Лечение длилось восемь недель, благодаря ему в январе 2020 г. удалось достигнуть нормальных показателей печеночных ферментов (АЛТ – 35 Ед/л, АСТ – 14 Ед/л).

Согласно существующим рекомендациям, в случае развития иммуноопосредованного гепатита 4-й степени пациентам не рекомендуется повторно назначать иммунотерапию. Между тем проведенные три курса терапии комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб» показали высокую эффективность в достижении быстрого частичного ответа, регресса опухолевого процесса, способствуя уменьшению метастаза в печени в два раза (с 8,3 до 4,6 см), исчезновению большинства метастазов и уменьшению крупного метастаза в легких в два раза (с 1,9 до 0,8 см), сокращению мягкотканного компонента в кости на 1 см (с 3,7 до 2,7 см). Дальнейший регресс опухолевого процесса отмечался в течение последующих двух месяцев наблюдения, сопровождаясь уменьшением метастаза в печени до 2,7 см, в легких – до 0,5 см. В связи с этим врачебный консилиум вынес решение о продолжении иммунотерапии ниволумабом в монорежиме, поскольку он при хорошей эффективности демонстрирует меньшую токсичность. С февраля 2020 г. по настоящее время пациентка получает иммуноонкологическую терапию ниволумабом в дозе 240 мг один раз в две недели. Проведенная в сентябре 2020 г. КТ показала уменьшение измеряемых очагов на 56,9%. Терапию пациентка переносит удовлетворительно, без серьезных побочных эффектов.

Достигнутый в данном клиническом примере терапевтический эффект вполне соответствует результатам исследования CheckMate 214, в ко торое были включены пациенты, не получавшие ранее терапию по поводу светлоклеточного мПКР.

Было показано, что в группе терапии комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб» у пациентов с промежуточным/плохим прогнозом частота объективного ответа составила 42%, частота полных ответов – 10%.

В настоящее время пациентка проходит лечение по поводу коронавирусной инфекции. По словам А.С. Калпинского, заболевание протекает достаточно легко. Вполне вероятно, что через две-три недели можно будет продолжить монотерапию ниволумабом.

Клинический пример 2. Пациент, 67 лет, не курящий. Обратился с жалобами на сухой кашель и выраженную слабость. По данным МСКТ была выявлена опухоль левой почки до 11 см с опухолевым тромбом в нижней полой вене, а также множественные метастазы в легких.

Оценка прогноза заболевания по шкале IMDC позволила определить его как неблагоприятный, поскольку имелись как минимум четыре неблагоприятных фактора: низкий уровень Hb (103 г/л), время до начала системной терапии менее года, высокий уровень нейтрофилов (8,6 × 109 /л), высокий уровень тромбоцитов (533 × 109 /л).

На основании результатов биопсии новообразования левой почки и гистологического исследования был выявлен светлоклеточный почечно-клеточный рак G2. Клинический диагноз: рак левой почки IV ст. рТ3bN0M1 (mts в легких).

Пациенту с таким неблагоприятным прогнозом не показана циторедуктивная нефрэктомия в силу ее низкой эффективности – медиана выживаемости не превышает шести месяцев. Более целесообразным представлялось использовать комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в качестве первой линии терапии.

С августа 2020 г. по настоящее время пациенту проведено четыре курса иммунотерапии комбинацией «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг». Благодаря такому фармакотерапевтическому подходу удалось достигнуть частичного объективного ответа при отсутствии побочных эффектов.

 Контрольное обследование показало эффективность лечения, благодаря которому через три месяца терапии удалось уменьшить размер первичной опухоли с 11 до 8 см, сократить количество метастазов в легких и уменьшить размер крупного метастаза в левом легком с 30 до 12 мм, в правом – с 30 до 5 мм. Таким образом, через три месяца терапии комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб» (четыре курса) у пациента был зарегистрирован частичный объективный ответ, измеряемые очаги в итоге уменьшились на 38%. Побочные эффекты отсутствовали. В настоящее время пациент получает монотерапию ниволумабом в дозе 240 мг один раз в две недели.

Практические аспекты применения двойной иммунотерапии в лечении немелкоклеточного рака легкого. Успешная коррекция иммуноопосредованных нежелательных явлений

 Для того чтобы продемонстрировать возможные терапевтические подходы к ведению пациентки с аденокарциномой рака легкого, выступающая представила пример из клинической практики. Пациентка, 62 года, с диагнозом базалиомы кожи грудной стенки справа, которая самостоятельно регрессировала в 2015 г. В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина проходила лечение по поводу периферического рака нижней доли правого легкого с метастатическим поражением плевры справа Т4NхМ1а, IV стадия. Гистологическое заключение: аденокарцинома, EGFR wt, ALK wt, PD-L1. Начиная с 2018 г. в рамках клинического исследования пациентка получала лечение комбинированной химио- и иммунотерапией по схеме: пеметрексед 500 мг/м2+ карбоплатин AUC 5 +ниволумаб 3 мг/ кг+ипилимумаб 1 мг/кг (два цикла), затем поддерживающую терапию комбинацией ниволумаба в дозе 360 мг один раз в три недели и ипилимумаба 1 мг/ кг один раз в шесть недель. На фоне проводимого лечения была достигнута стабилизация опухолевого процесса (-25%). Нежелательное явление (НЯ) в виде гипотиреоза 1-й степени, развившееся на фоне терапии в июне 2018 г., было успешно купировано приемом L-тироксина 125 мг.

Однако проведенная в декабре 2018 г. КТ выявила прогрессирование заболевания (рост контрольных очагов на 20%). В связи с этим в январе 2019 г. пациентке был проведен первый курс химиотерапии (ХТ) по схеме: паклитаксел 175 мг/м2+ бевацизумаб 15 мг/кг. Лечение вызвало НЯ со стороны кожных покровов в виде появления зуда и кожной сыпи 3-й степени на руках и коже туловища, которые не удавалось купировать приемом антигистаминных препаратов.

Ситуация была расценена как отсроченное иммуноопосредованное НЯ на проведенную комбинированную химио- и иммунотерапию, поэтому пациентке был назначен прием преднизолона 30 мг/сут перорально, позволивший быстро купировать негативную кожную реакцию.

В сентябре 2019 г., когда кожная токсичность полностью регрессировала, был начат курс третьей линии терапии препаратом винорелбин. На следующий день после первого введения препарата у пациентки отмечались тошнота 2-й степени и общая слабость, расцененные как побочное явление винорелбина.

Пациентку оставили под наблюдением. Уже на следующий день у нее был зафиксирован кратковременный эпизод потери сознания, завершившийся однократной рвотой. Артериальное давление после приступа оставалось в пределах нормы – 130/70 мм рт. ст.

Однако спустя несколько часов после приступа у больной появились жалобы на ощущение «пустоты» в грудной клетке, тошноту и прогрессивно усиливающуюся общую слабость.

Это потребовало проведения диагностического обследования, в первую очередь методом электрокардиографии (ЭКГ), по экстренным показаниям. ЭКГ показала наличие признаков недостаточности коронарного кровообращения, диагноз «острый инфаркт миокарда» был выставлен под вопросом. Сразу после выполненного исследования при попытке встать с кушетки у пациентки развилось головокружение, отмечался повторный эпизод кратковременной потери сознания, непроизвольное мочеиспускание и гипотония (артериальное давление 80/60 мм рт. ст.). Пациентка в экстренном порядке была переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии. При поступлении выявлены выраженные электролитные нарушения (калий – 2,5 ммоль/л, натрий – 126 ммоль/л, хлор – 97 моль/л). В условиях реанимации пациентке была выполнена повторная ЭКГ, диагноз острого инфаркта миокарда не подтвержден. По данным эхокардиографии впервые выявлена аортальная недостаточность 2-й степени, расцененная как функциональная.

В период наблюдения состояние пациентки прогрессивно ухудшалось, нарастала слабость, усугублялись электролитные нарушения, в основном за счет снижения уровня натрия (до 10 ммоль/л). Обсуждался вопрос о ее переводе на искусственную вентиляцию легких. Ситуация требовала быстрого решения. Профессионализм и большой опыт работы специалистов позволили соотнести проведенную больной иммунотерапию с таким достаточно редким НЯ, как острая надпочечниковая недостаточность, которая может проявляться гипонатриемией.

По рекомендации эндокринолога у пациентки был определен утренний уровень кортизола в крови, который оказался критически низким и составил 42 нмоль/л. Подобный низкий уровень кортизола является показанием для экстренной заместительной гормонотерапии.

Был сформулирован диагноз: вторичная (гипофизарная) хроническая надпочечниковая недостаточность (в исходе иммунотерапии), первичный гипотиреоз. С момента завершения иммунотерапии прошло 2,5 месяца.

В октябре 2019 г. пациентке была назначена терапия Солу-Кортефом в дозе 50 мг внутривенно два раза в сутки. Однако ее состояние по-прежнему оставалось крайне тяжелым, с выраженной отрицательной динамикой. Принято решение об увеличении дозы Солу-Кортефа до 100 мг в/в и возобновлении приема L-тироксина 0,05 мг перорально. Подобная терапевтическая тактика оказалась эффективной, состояние пациентки улучшилось, и она вернулась в свое отделение. Доза Солу-Кортефа была снижена до 30 мг в сутки. Через два дня пациентка была выписана из стационара и переведена под постоянное наблюдение в Эндокринологический научный центр. В дальнейшем гормональная поддержка была отменена.

Как уже отмечалось, при контрольном обследовании была зафиксирована стабилизация опухолевого процесса, что позволило осуществлять динамическое наблюдение за пациенткой. Спустя несколько месяцев по данным ПЭТ-КТ выявлено прогрессирование заболевания. Было принято решение назначить пациентке классическую ХТ. На фоне проведенных трех курсов химиотерапии комбинацией «этопозид+карбоплатин» была достигнута стабилизация опухолевого процесса, но у больной развилась стойкая гематологическая токсичность в виде нейтропении 3–4-й степени, которая крайне плохо поддавалась коррекции. В итоге было принято решение о завершении терапии в связи с непереносимостью.

Уже спустя два месяца после завершения курсов ХТ при контрольном обследовании вновь зафиксировано прогрессирование заболевания в виде роста узлов на плевре справа, появления очагов в левом легком и увеличения лимфоузлов.

По мнению К.А. Саранцевой, было принято единственно верное решение о возвращении в схему лечения больной иммунотерапии. Пациентка с марта 2020 г. по настоящее время получает монотерапию ниволумабом в дозе 240 мг один раз в две недели.

Лечение переносит удовлетворительно. Отсутствуют электролитные нарушения. В настоящее время она также получает минимальную гормональную поддержку.

Двойная иммунотерапия в лечении меланомы: пример клинического применения с глубоким ответом после отмены терапии из-за нежелательных явлений

Спикеры в совместном выступлении ознакомили участников симпозиума со сложным клиническим случаем лечения больного метастатической меланомой.

Мужчина, 56 лет. В 2007 г. впервые обнаружил патологическое новообразование в левой паховой области, которое его не тревожило и не увеличивалось в размере в течение десяти лет. Однако весной 2017 г. в связи с увеличением размера опухоли он обратился за квалифицированной медицинской помощью.

Летом 2017 г. было проведено иссечение левого узла левой паховой области. На основании гистологического исследования, подтвержденного результатом иммуногистохимического анализа, был верифицирован диагноз: метастаз эпителиоидно-клеточной меланомы без выделенного первичного очага, BRAF-отрицательный.

Пациент находился под наблюдением. Зимой 2018 г. при проведении фиброгастродуоденоскопии в желудке были выявлены множественные гиперпластические эпителиальные образования. Согласно гистологическому исследованию, это был метастаз беспигментной меланомы, Ki-67 20%. Дообследование показало наличие метастазов в легких, подкожно-жировой клетчатке, мягких тканях туловища, мягком небе справа, двенадцатиперстной кишке, головном мозге.

Диагноз: метастазы меланомы без выявленных первичных образований (ВПО) в мягкое небо справа, легкие, подкожную клетчатку, мягкие ткани туловища, головной мозг, паховые лимфоузлы слева, желудок, двенадцатиперстную кишку – pTxN1bM1d, IV(1).

Лечение началось с применения метода стереотаксической радиохирургии (SRS). В феврале 2018 г. пациенту было выполнено стереотаксическое облучение метастазов в головном мозге. Следующий этап предусматривал применение системной терапии.

По словам А.В. Новика, варианты лечебной тактики при метастатической меланоме представлены таргетной терапией комбинацией ингибиторов BRAF и MEK при наличии мутации гена BRAF в опухолевых клетках, иммунотерапией моноклональными антителами к PD-1 в монорежиме или в сочетании с моноклональным антителом к рецептору CTLA-4, а также ХТ в качестве второй или третьей линии лечения.

Сетевой метаанализ рандомизированных исследований, результаты которого были озвучены P. Mohr на конгрессе ESMO в 2019 г., показал, что наибольшую эффективность в увеличении общей выживаемости и времени до прогрессирования у больных меланомой продемонстрировала комбинация ингибитора PD-1 ниволумаба с ингибитором CTLA-4 ипилимумабом по сравнению с другими терапевтическими опциями.

Таким образом, пациенту после проведенного SRS метастазов в головном мозге в феврале 2018 г. была назначена двойная иммунотерапия комбинацией «ниволумаб+ипилимумаб».

По данным Н.В. Жуковой, уже после первого введения комбинации «ниволумаб+ипилимумаб» у пациента исчезли жалобы на наличие патологического образования в мягком небе. Следовательно, был получен частичный объективный ответ на двойную иммунотерапию. Достигнутый эффект сопровождался развитием побочных явлений в виде кожной сыпи 3-й степени, фибрилляции предсердий, лихорадки 2-й степени, пневмонии с аспергиллезом. Для купирования НЯ пациенту была назначена кардиотропная терапия, а также терапия преднизолоном с максимальной дозой до 2 мг/кг, циклофосфамидом, вориконазолом.

Несмотря на то что лечение по причине токсичности было прекращено, достигнутый после однократного введения комбинации «ниволумаб+ипилимумаб» частичный объективный ответ сохранялся на протяжении десяти месяцев.

Как отметил А.В. Новик, это соотносится с результатами исследования CheckMate 004, в котором было показано, что у пациентов с метастатической меланомой, быстро достигших максимального ответа на фоне последовательного применения ниволумаба и ипилимумаба или досрочно прекративших лечение из-за токсичности, достигнутый эффект в виде выживаемости без прогрессирования был длительным. Итак, пациенту с диагнозом «метастазы меланомы без ВПО в мягкое небо справа, легкие, подкожную клетчатку, мягкие ткани туловища, головной мозг, паховые лимфоузлы слева, желудок, двенадцатиперстную кишку – pTxN1bM1d, IV(1)» после проведенного SRS метастазов в головном мозге в феврале 2018 г. было осуществлено одно введение комбинации «ниволумаб+ипилимумаб».

У пациента был получен длительный частичный объективный ответ, который, по словам Н.В. Жуковой, сохранялся до января 2019 г.

В январе 2019 г. при очередном обследовании у пациента были обнаружены новые метастазы в головном мозге, что вновь стало основанием для проведения стереотаксического облучения метастазов. В апреле 2019 г. у него появились патологические очаги в мягких тканях (цитологическое исследование: клетки меланомы). Во время обследования в мягких тканях уже были выявлены множественные метастазы – до 50 новообразований.

Именно в это время пациент поступил на лечение в городской онкологический диспансер. Объективно: ВRAFwt, ЛДГ – 2,5 ВГН, EGOC 1–2, безрецидивная выживаемость после одного введения комбинации «ниволумаб+ипилимумаб» в качестве первой линии терапии – 14 месяцев, НЯ после введения – 3–4-й степени.

Какая терапия будет наиболее оптимальной в качестве второй линии у больного меланомой? По мнению А.В. Новика, выраженный клинический эффект иммунотерапии делает ее очень привлекательной для использования во второй линии лечения. Исследование E. Gobbini и соавт. (2020) показало, что реиндукция иммунотерапии при меланоме позволяет достигнуть достаточно хорошего контроля над заболеванием.

Наиболее выраженный эффект отмечался при медиане времени до прогрессирования более 12 месяцев, если прогрессирование заболевания не было причиной досрочного прекращения лечения, при отсутствии промежуточного лечения между первой и второй линиями иммунотерапии.

Определенную тревогу вызывало возможное развитие НЯ у пациента после повторного назначения двойной иммунотерапии. Будет ли возврат токсичности? Согласно результатам исследования J. Haanen и соавт. (2020), у пациентов с НЯ 3–5-й степени после двойной иммунотерапии повторное назначение иммунотерапии ингибиторами PD-1 значительно реже сопровождалось НЯ 3–5-й степени и повторными побочными эффектами. Отмена терапии по причине токсичности потребовалась только в 30% случаев.

В итоге на консилиуме врачей было принято решение о назначении пациенту иммунотерапии ниволумабом в монорежиме. По данным Н.В. Жуковой, на фоне повторной иммунотерапии препаратом был получен практически полный объективный ответ (PR – 95%). При этом у пациента отсутствуют серьезные НЯ, сохраняется лишь незначительная симптоматика.

Резюмируя вышесказанное, докладчики констатировали, что двойная иммунотерапия комбинацией «ниволумаб+ипилимумаб» при метастатической меланоме демонстрирует быстрый и длительный эффект, хотя и сопровождается выраженными иммуноопосредованными НЯ. Повторное назначение иммунотерапии препаратом Опдиво безопасно и эффективно.

Подводя итоги симпозиума, его модератор Светлана Анатольевна Проценко, д.м.н., профессор, заведующая отделением химиотерапии и инновационных технологий НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, отметила, что выраженный клинический эффект, который показывает комбинация ниволумаба и ипилимумаба, позволяет рассматривать ее в качестве одного из ведущих иммуноонкологических методов лечения целого ряда злокачественных опухолей.

Результаты клинических исследований и представленные экспертами примеры применения комбинации «ниволумаб+ипилимумаб» в условиях реальной клинической практики продемонстрировали ее преимущество в увеличении безрецидивной выживаемости у больных метастатической меланомой, мПКР и НМЛР по сравнению с другими терапевтическими опциями.

Иммуноопосредованные НЯ, возникающие на фоне двойной иммунотерапии, купируются разработанными способами их выявления и устранения. Они предусматривают отмену ипилимумаба или ниволумаба, назначение глюкокортикостероидов, симптоматической терапии на фоне динамического наблюдения и адекватного мониторинга состояния пациентов.