Поиск по сайту
От оптимальных препаратов к оптимальным комбинациям

От оптимальных препаратов к оптимальным комбинациям

В рамках XXIV Российского онкологического конгресса, который проходил в этом году в онлайн-формате, состоялся симпозиум компании Eisai «От оптимальных препаратов к оптимальным комбинациям». На симпозиуме были рассмотрены актуальные возможности применения ленватиниба в монорежиме при неоперабельном гепатоцеллюлярном раке, в комбинации с пембролизумабом при раке эндометрия и в комбинации с эверолимусом при метастатическом почечно-клеточном раке.


Лариса Владимировна Болотина,
доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
 

Как отметила во вступительном слове модератор симпозиума Лариса Владимировна Болотина, доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, таргетная терапия широко используется для лечения целого ряда злокачественных новообразований. Особый интерес представляют препараты, способные оказывать ингибирующее действие на универсальные механизмы опухолевой прогрессии, в первую очередь на ангиогенез. Среди таких препаратов ленватиниб занимает достойное место.

Ленватиниб – это высокоактивный мультикиназный ингибитор, который не только селективно ингибирует рецепторы эндотелиального фактора роста (VEGF) типов 1, 2 и 3, но и воздействует на четыре рецептора фактора роста фибробластов (FGF), рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGF), а также рецепторы RET и KIT. Способность ленватиниба блокировать как основной сигнальный путь передачи ангиогенного сигнала, так и запасные пути, реализуемые через рецепторы факторов роста фибробластов, является ключевой, определяющей эффективность данного препарата в клинической практике.

Широкий диапазон действия ленватиниба с одновременным блокированием ангиогенных и онкогенных сигнальных путей обеспечивает выраженное и длительное подавление процессов ангиогенеза и пролиферации в опухоли. Ленватиниб в отличие от сорафениба и сунитиниба в минимальной концентрации обладает максимальной способностью избирательно воздействовать на ключевые киназы опухолевого роста, не затрагивая другие рецепторы. Это, безусловно, дает дополнительное преимущество от использования ленватиниба с точки зрения уменьшения спектра нежелательных явлений (НЯ).

Согласно современным исследованиям, ленватиниб не только оказывает прямое цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки за счет подавления ангиогенеза и пролиферации, но и демонстрирует совместно с иммунотерапией синергический противоопухолевый эффект. Это обусловлено его способностью увеличивать количество молекул адгезии на клетках натуральных киллеров с дальнейшим их проникновением через сосуды к клеткам опухоли.

В экспериментальных работах было показано, что ленватиниб снижает популяцию имунносупрессивных клеток, в частности опухолево-ассоциированных макрофагов, что приводит к относительному увеличению пула цитотоксических лимфоцитов в регионарных лимфатических узлах. Подобные результаты делают целесообразным изучение эффективности применения комбинации ленватиниба с ингибиторами точек иммунного контроля, в частности с пембролизумабом. Таким образом, возможность использования ленватиниба как в монорежиме, так и в комбинации с другими таргетными или иммунологическими препаратами для лечения различных онкологических заболеваний представляет несомненный интерес для практической онкологии.


Новые горизонты возможностей лекарственной терапии распространенного рака тела матки: что изменилось в клинической практике уже сегодня?


Александра Сергеевна Тюляндина,
доктор медицинских наук, старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
 

Рак эндометрия (РЭ) является наиболее частой опухолью женских половых органов, и прогноз во многом зависит от стадии заболевания, начала выступление А.С. Тюляндина. Всего выделяют четыре стадии рака эндометрия. Основные методы лечения I и II стадий заболевания включают хирургическое лечение и лучевую терапию (ЛТ) в том случае, если она показана в адъювантном режиме. РЭ III и IV стадий помимо хирургического лечения и ЛТ предусматривает использование адъювантной химиотерапии (ХТ).

Стандартом первой линии лекарственной терапии метастатического рака является комбинация паклитаксела и карбоплатина. Однако в отношении второй линии ХТ стандарты отсутствуют, поскольку до настоящего времени не опубликовано ни одного рандомизированного исследования III фазы. В опубликованных исследованиях II фазы с использованием цитостатических или таргетных препаратов объективные ответы на терапию составляют около 10%, а медиана времени до прогрессирования не превышает нескольких месяцев.

В этой связи весьма значимыми оказались результаты исследования II фазы KEYNOTE-158, в котором пембролизумаб назначали пациентам с солидными опухолями различной локализации, включая РЭ с наличием микросателлитной нестабильности (MSI-H). В когорте пациентов с РЭ с MSI-H частота объективного ответа (ЧОО) составила 57%, медиана времени до прогрессирования – 25,7 месяца в отличие от пациентов с РЭ без микросателлитной нестабильности (MSS), чьи показатели были значительно ниже.

На основании полученных результатов исследования было принято решение об использовании пембролизумаба у больных с распространенными формами рака тела матки (РТМ) с наличием MSI-H, которые ранее получали терапию. По оценкам, наличие MSI-Н выявляетcя лишь у 30% больных РЭ, у остальных 70% пациентов микросателлитная нестабильность отсутствует. Как помочь большинству пациентов в случае прогрессирования процесса после первой линии терапии? Эту задачу можно решить с помощью появившейся не так давно в арсенале онкологов новой опции лечения РЭ – комбинации иммунотерапии с таргетной терапией. Для оценки эффективности данной комбинации было проведено исследование 111/KEYNOTE-146, в которое включались также и больные метастатическим РТМ с прогрессированием после стандартной терапии. Всем пациенткам определяли статус MSI. Больные получали ленватиниб в дозе 20 мг внутрь ежедневно и пембролизумаб в дозе 200 мг в/в каждые три недели. Основным критерием эффективности комбинированной терапии была ЧОО на 24-й неделе наблюдения. Вторичные конечные точки включали ЧОО в процессе лечения и длительность ответа, медиану выживаемости до прогрессирования, токсичность и др. Среди участниц исследования 108 пациенток с РТМ получали предшествующее системное лечение. Из 108 больных у 94 пациенток диагностировано отсутствие микросателлитной нестабильности (MSS), наличие MSI-H – у 11 пациенток и у трех пациенток статус микросателлитной нестабильности определить не удалось.

Медиана возраста 108 больных составила 65 лет, позитивный статус PD-L1 имели 48%. По гистологическим подтипам они распределились таким образом: эндометриоидная аденокарцинома – у 54%, серозный – у 32%, светлоклеточный – у 5%, другие морфологические варианты – у 8%. При оценке на 24-й неделе наблюдения объективный ответ был зарегистрирован у 41 (38%) из 108 включенных в исследование пациенток. Медиана длительности ответа составила 21,2 месяца. ЧОО была высокой во всех группах, особенно в немногочисленной группе больных с MSI-Н, где составила 63,6% (7 из 11 пациенток), по сравнению с 37,2% в группе без MSI-H (35 из 94). На фоне проведенного лечения уменьшение размера опухоли более чем на 50% отмечалось у каждой третьей участницы исследования. Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли. Медиана времени до прогрессирования в группе пациенток без MSI-H составила 5,4 месяца, медиана общей выживаемости (ОВ) – 16,4 месяца. На основании полученных результатов исследования экспертами было сделано заключение, что комбинация ленватиниба и пембролизумаба показала эффективность при лечении распространенного РЭ, с прогрессированием заболевания после предшествующей системной терапии, при отсутствии MSI-Н или dMMR, независимо от PD-L-статуса, а также гистологического подтипа.

Столь впечатляющие данные позволили FDA (Food and Drug Administration), Австралийской администрации лекарственных средств (Australian Therapeutic Goods Administration) и Министерству здравоохранения Канады (Health Canada) в сентябре 2019 г. одновременно представить решение о рассмотрении заявки о регистрации комбинации ленватиниба и пембролизумаба в трех странах. В июне 2020 г. подобное решение было принято и в России. В итоге комбинация ленватиниба и пембролизумаба была одобрена в ускоренном порядке при распространенном РЭ без наличия MSI-H или dMMR в четырех странах. Немаловажное условие: у пациенток должно наблюдаться прогрессирование заболевания на предшествующей системной терапии и им не должно быть показано хирургическое лечение или лучевая терапия. В настоящее время проводятся два рандомизированных клинических исследования III фазы – KEYNOTE-775 и LEAP-001. Исследование KEYNOTE-775 должно подтвердить гипотезу, что комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» является более эффективной, чем ХТ, при лечении рецидивов РТМ после первой линии системной терапии препаратами платины.

Исследование LEAP-001, в котором принимает участие НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина, посвящено оценке эффективности лечения комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении со стандартной комбинацией «паклитаксел + карбоплатин» у пациенток с раком тела матки III–IV стадии или с рецидивом заболевания, которые до этого не получали первую линию терапии. По словам А.С. Тюляндиной, полученные на этапе исследования предварительные данные уже выглядят весьма революционными. Возможно, результаты исследования даже помогут изменить тактику лечения в ближайшее время.

На сегодняшний день алгоритм лечения РЭ включает первичное лечение, которое подразумевает хирургическое лечение + адъювантную терапию, ЛТ или ХТ; в случае прогрессирования заболевания можно использовать четыре метода лечения – хирургическое вмешательство, ЛТ, гормонотерапию (ГТ) и ХТ; при отсутствии показаний к хирургическому лечению ЛТ и ГТ. В качестве терапии первой линии назначают ХТ; при дальнейшем прогрессировании опухолевого процесса следует определить статус микросателлитной нестабильности и при наличии MSI-H назначить терапию пембролизумабом, а при отсутствии MSI-Н – терапию комбинацией ленватиниба c пембролизумабом. Докладчик кратко охарактеризовала факторы, влияющие на выбор комбинации ленватиниба с пембролизумабом. К обязательным условиям назначения относятся проведенный курс ХТ, отсутствие необходимости в ЛТ и в хирургическом лечении, а также отсутствие MSI-H и dMMR. Не имеют значения такие факторы, как стадия заболевания, гистологический тип, степень злокачественности и какой рецидив прогрессирования по счету.

Завершая выступление, А.С. Тюляндина акцентировала внимание на ведении больных РЭ III–IV стадии, у которых после системной адъювантной ХТ и ЛТ отмечается прогрессирование заболевания. Таким больным следует назначить ХТ, а в случае прогрессирования опухолевого процесса провести определение статуса микросателлитной нестабильности. Отсутствие MSI-Н дает основание назначить больным комбинацию ленватиниба с пембролизумабом. Важным фактором является срок начала прогрессирования заболевания после проведенной адъювантной терапии. Согласно мнению экспертов, если прогрессирование опухолевого процесса стартует менее чем через шесть месяцев после окончания адъювантной ХТ, пациентке следует определить статус микросателлитной нестабильности и при отрицательном результате назначить терапию комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» без проведения еще одной стандартной ХТ.


Критерии успеха комбинированной терапии при прогрессировании метастатического рака почки


Мария Игоревна Волкова,
доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник урологического отделения НИИ клинической онкологии «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, ученый секретарь Московского регионального отделения Российского общества онкоурологов
 

В настоящее время существует целый ряд препаратов, которые можно использовать у больных метастастическим почечно-клеточным раком (мПКР). Сегодня, как отметила М.И. Волкова, в первой линии терапии большинство больных распространенным ПКР продолжают получать антиангиогенное лечение, несмотря на то что в стандарты терапии пациентов групп промежуточного и плохого прогноза входят иммуноонкологические комбинации. Поэтому преодоление резистентности к ингибиторам ангиогенеза по-прежнему остается актуальной проблемой в онкоурологии. Необходимость в назначении второй и последующих линий терапии, как правило, возникает через 10–12 месяцев после старта первой линии лекарственного лечения. К счастью, состояние большинства пациентов позволяет проводить дальнейшее лечение.

На сегодняшний день помимо монорежимов во второй линии лечения успешно используется уникальная комбинация двух таргетных препаратов – ленватиниба и эверолимуса. Основанием тому послужили впечатляющие результаты, полученные в рамках рандомизированного клинического исследования II фазы 205 с участием 153 больных резистентным раком почки, прогрессирующим на фоне или после предшествующей первой линии анти-VEGF-терапии. Больные были распределены в соотношении 1:1:1 в группы ленватиниба в дозе 18 мг/сут в комбинации с эверолимусом 5 мг/сут; ленватиниба 24 мг/сут; эверолимуса 10 мг/сут. Главным критерием эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Согласно исследованию, наилучшая ЧОО была достигнута в группе комбинации «ленватиниб + эверолимус» (43%) по сравнению с монотерапией ленватинибом (27%) и группой эверолимуса (6%). Применение ленватиниба в комбинации с эверолимусом достоверно увеличивало ВБП по сравнению с эверолимусом в монотерапии – 14,5 месяца против 5,5.

 Медиана ОВ в группе комбинации «ленватиниб + эверолимус» составила 25,5 месяца и была достоверно выше, чем в группе эверолимуса (15,4 месяца), а также в группе ленватиниба (19,1 месяца). Было показано, что терапия комбинацией «ленватиниб + эверолимус» по сравнению с монотерапией эверолимусом обеспечивает максимальное преимущество ВБП у больных с хорошим (20,1 против 9,8 месяца) и умеренным прогнозом (14,6 против 5,5 месяца), согласно классификации MSKCC.

В рамках исследования 205 были проанализированы сывороточные биомаркеры, положительно влияющие на ВБП и ОВ у больных раком почки. По данным проведенного анализа, увеличение ВБП в подгруппе пациентов, получающих терапию «ленватиниб + эверолимус», коррелирует с высоким уровнем пяти биомаркеров: HGF (фактора роста гепатоцитов), MIG (монокин-индуцированного гамма-интерферона), IL-18BP (интерлейкин-18-связывающего белка), IL-18 (интерлейкина 18) и ANG-2 (ангиопоэтина-2): 20 против 5,6 месяца, p = 0,0022; увеличение ОВ коррелирует с высоким уровнем VEGF, IL-18BP, ANG-2, ТIMP-1 (тканевого ингибитора металлопротеиназы-1) и M-CSF (колониестимулирующего фактора макрофагов).

Назначение ленватиниба в комбинации с эверолимусом характеризуется высокой частотой нежелательных явлений (НЯ), с чем связана необходимость коррекции режима во время лечения. Согласно полученным данным, снижение дозы по причине развития НЯ происходило у 66,7% пациентов, получавших комбинацию, у 59,6% больных на ленватинибе и у 16% – на эверолимусе. Необходимо отметить, что оценка эффекта терапии возможна до развития НЯ, требующих коррекции режима. В результате комбинация «ленватиниб + эверолимус» позволяет очень быстро добиться объективного ответа: медиана времени до наступления эффекта составляет 1,9 месяца, медиана времени до первого снижения дозы – 2,5 месяца. Большинство больных (76%), включенных в исследование, продолжали лечение.

В 2017 г. был опубликован метаанализ результатов исследований эффективности таргетных и иммунологических препаратов во второй линии терапии больных мПКР. По данным метаанализа, комбинация ленватиниба с эверолимусом продемонстрировала наибольшее снижение риска прогрессирования или смерти в сравнении с кабозантинибом, ниволумабом, акситинибом, сунитинибом, сорафенибом и темсиролимусом. Если обратиться к непрямому сравнению препаратов на основании данных, полученных в исследованиях второй линии терапии мПКР, то можно отметить, что комбинация «ленватиниб + эверолимус» позволяет добиться более высоких показателей ЧОО (43%) в сравнении с монотерапией акситинибом (11,3%), кабозантинибом (21%) и ниволумабом (25%). Но при этом комбинация ленватиниба с эверолимусом характеризуется и более высокой частотой НЯ 3–4-й степени тяжести (72,5%). Возможно, для того чтобы снизить частоту НЯ, терапию комбинацией следует начинать с более низких доз ленватиниба? Для ответа на этот вопрос было инициировано открытое исследование II фазы 218, которое включило 343 больных резистентным ПКР.

Больных рандомизировали в две группы: группу стандартной комбинации ленватиниба 18 мг/сут с эверолимусом 5 мг/сут и группу комбинации ленватиниба в стартовой дозе 14 мг/сут в сочетании со стандартной дозой эверолимуса 5 мг/сут с возможным переводом больных в группу контроля при отсутствии НЯ 2–3-й степени тяжести и более в течение первых четырех недель терапии. Первичной целью исследования являлась ЧОО, а также частота непереносимых НЯ 2-й степени тяжести и более к 24-й неделе лечения. Исследование 218 показало, что низкая стартовая доза ленватиниба не приводила к существенному снижению ЧОО во всех подгруппах пациентов: в группе комбинации «ленватиниб 14 мг/сут + эверолимус 5 мг/сут» ЧОО составила 34,6% по сравнению с 40,6% в группе комбинации «ленватиниб 18 мг/сут + эверолимус 5 мг/сут».

Однако низкая стартовая доза ленватиниба не способствовала повышению уровня безопасности терапии: частота всех НЯ, связанных с лечением, непереносимых НЯ 2-й степени тяжести, а также НЯ 3–4-й степени тяжести были сопоставимы в обеих лечебных группах. В рамках данного протокола были сопоставимы и показатели частоты прекращения терапии, перерывов лечения и редукции доз в обеих группах терапии.

При этом в исследовании были получены настораживающие данные в отношении беспрогрессивной выживаемости при низкой стартовой дозе ленватиниба. Если в группе комбинации стандартного режима ленватиниба 18 мг/сут с эверолимусом медиана составила 14,7 месяца, то в группе комбинации низкодозного ленватиниба 14 мг/сут с эверолимусом данный показатель снижался до 11 месяцев. В российском многоцентровом наблюдательном исследовании ROSLERCM оценивались эффективность и безопасность комбинации ленватиниба и эверолимуса в популяции неотобранных больных распространенным раком почки, прогрессирующим на фоне или после не менее одной линии терапии. В первый анализ были включены 73 больных с медианой возраста 59 лет, соотношение мужчин и женщин составило 3:1. Доминирующим гистологическим типом опухоли был светлоклеточный вариант (95,8%). На момент старта комбинированной таргетной терапии соматический статус ECOG 2–4 имел место у 20,5%, к группе плохого прогноза IMDC относились 45,2% пациентов, к группе промежуточного – 30,1%. В большинстве случаев метастазы были множественными (97,3%) и локализовались в более чем одном органе.

Чаще всего диагностировались поражения легких (90,3%), лимфатических узлов и костей (43,8%). Метастазы в печени были более чем у трети пациентов, у 11% имелись местные рецидивы, у 10% больных – метастазы в головной мозг. Одну линию предшествующего лечения получили только 38,4% участников исследования, более 60% больных успели получить от двух до пяти линий терапии. Все получили анти-VEGF-терапию, 20% – ингибитор mTOR, 12% – ниволумаб. Отмена предшествующей терапии из-за непереносимой токсичности имела место у порядка 7% пациентов. При медиане наблюдения 9,7 месяца (1–26 месяцев) лечение на момент анализа продолжали 35 (47,9%) пациентов, завершили терапию 38 (52,1%) из 73 пациентов.

Причинами прекращения лечения послужили: прогрессирование – в 21 случае (28,8%), смерть – в 14 (19,2%), непереносимая токсичность – только в трех случаях (4,1%). Медиана продолжительности завершенной комбинированной терапии у 38 пациентов составила 7,4 месяца, медиана количества завершенных циклов терапии – семь месяцев. Медиана длительности терапии у всех пациентов достигла десяти месяцев, медиана циклов лечения – девяти месяцев.

Показатели выживаемости, достигнутые в исследовании ROSLERCM, были сопоставимы с данными регистрационного исследования. Медиана ВБП составила 16,9 месяца, медиана ОВ – 20,8. Факторами риска ОВ являлись соматический статус (ECOG) и число линий предшествующей терапии. Контроль над опухолью был достигнут у 93,2% больных. Медиана времени до объективного ответа составила два месяца, медиана длительности объективного ответа и контроля над опухолью – 10,5 и 10 месяцев соответственно, ЧОО – 11%. «Мы в большей степени связываем полученный результат с абсолютно неадекватной оценкой ответа в широкой клинической практике и отсутствием рутинного использования критериев RECIST, а также измеряемых опухолевых очагов», – пояснила М.И. Волкова результаты в отношении ЧОО. Она подчеркнула, что комбинация ленватиниба с эверолимусом показала высокую эффективность при метастатических серозитах, в том числе при плевритах. При этом скорость развития ответа измеряется несколькими днями от старта терапии.

Если говорить о профиле безопасности, то в широкой клинической практике он оказался гораздо более благоприятным, чем в регистрационном исследовании. НЯ зарегистрированы у 83,6% больных, в том числе 3–4-й степени тяжести – у 23,3%. Отмена обоих препаратов из-за непереносимой токсичности потребовалась в 3% случаев, перерывы в лечении – в 30%. Редукция дозы ленватиниба была осуществлена у трети больных, редукция дозы эверолимуса не потребовалась.

Наиболее распространенными НЯ 3-й степени тяжести являлись диарея и артериальная гипертензия. Среди лабораторных отклонений в широкой практике доминировала анемия, которая, как правило, развивается у больных, получавших ингибиторы mTOR. Улучшение соматического статуса по сравнению с исходным отмечалось у 57 (85,1%), стабилизация соматического статуса – у 6 (9%), ухудшение – только у 4 (5,9%) из 67 пациентов.

Завершая выступление, М.И. Волкова сформулировала следующие выводы:

  • назначение комбинации ленватиниба 18 мг/сут с эверолимусом 5 мг/сут во второй и последующих линиях терапии распространенного ПКР, рефрактерного к антиангиогенному лечению, высокоэффективно и ассоциировано с предсказуемым спектром НЯ и удовлетворительным уровнем безопасности;
  • использование низкой стартовой дозы ленватиниба нецелесообразно;
  • при сопоставлении данных наблюдательной программы с результатами регистрационного исследования отмечаются более низкая ЧОО, сопоставимая выживаемость и лучшая переносимость терапии комбинации ленватиниба с эверолимусом.

Изменение парадигмы лечения неоперабельного гепатоцеллюлярного рака


Валерий Владимирович Бредер,
доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник онкологического отделения лекарственных методов лечения ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
 

По мнению выступающего, возможность изменения парадигмы неоперабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) связана с появлением новых эффективных лекарственных препаратов, ярким представителем которых является ленватиниб. Известно, что лекарственная системная терапия считается методом выбора при ГЦР, не подлежащем локальным вариантам лечения. В настоящее время определены уже десять терапевтических опций, эффективность которых достигает 25–35%. Согласно рекомендациям NCCN 2020 (National Comprehensive Cancer Network) Hepatobiliary cancer, сорафениб и ленватиниб по-прежнему занимают достойное место в списке препаратов, рекомендуемых в качестве первой линии терапии неоперабельного ГЦР.

Основной целью лекарственного лечения является увеличение выживаемости пациентов. Исследование REFLECT показало, что эффективность ленватиниба в отношении общей выживаемости сопоставима с таковой сорафениба, который считался стандартом лечения распространенного ГЦР многие годы.

В исследование REFLECT были включены 954 больных неоперабельным ГЦР без предшествующей системной терапии, имеющих один и более измеряемых очагов по критериям mRECIST, на стадии BCLC C (распространенная) или B (промежуточная) согласно Барселонской классификации, с EGOC PS ≤1. Пациенты были рандомизированы в группы терапии ленватинибом или сорафенибом в соотношении 1:1. В группе терапии ленватинибом препарат назначался в дозе 8 мг/сут при массе тела менее 60 кг и в дозе 12 мг/сут при массе тела более 60 кг (n = 478); в группе терапии сорафенибом препарат назначался в дозе 400 мг два раза в день (n = 476).

Первичной конечной точкой была общая выживаемость (ОВ), вторичными конечными точками – выжидо прогрессирования, частота общего ответа, оценка опухоли в динамике проводилась исследователями и независимыми экспертами по критериям RECIST 1.1. и mRECIST. Согласно полученным результатам, ленватиниб продемонстрировал сопоставимую с сорафенибом эффективность в отношении увеличения ОВ, при этом медиана ОВ в группе ленватиниба составила 13,6 месяца по сравнению с 12,3 месяца в группе сорафениба. По оценке исследователей, ленватиниб в два раза превосходил эффективность сорафениба по ВБП. Согласно критериям mRECIST, медиана ВБП в группе ленватиниба составила 7,4 месяца, в группе сорафениба – 3,7 месяца. Таким образом, отличие в медиане ВБП составило 3,7 месяца и было статистически достоверно. Данные проведенного подгруппового анализа подтвердили преимущество ленватиниба перед сорафенибом по клинически значимым факторам: возрасту, полу, весу, макрососудистой инвазии, распространенности опухолевого процесса, последующему противоопухолевому лечению.

 Согласно оценке исследователей по критериям mRECIST, ленватиниб в 2,5 раза превосходил эффективность сорафениба по ЧОО. При этом независимый анализ рентгенологических данных по тем же критериям показал еще большую эффективность ленватиниба в отношении ЧОО – 41% против 12% для сорафениба.

По оценке исследователей, ленватиниб также продемонстрировал лучшую эффективность по частоте полных ответов, которые наблюдались у шести пациентов в группе ленватиниба и только у двух пациентов в группе сорафениба. Немаловажно, что при терапии ленватинибом прогрессия заболевания отмечалась в два раза реже, чем при терапии сорафенибом, – 15% против 31% соответственно.

Исследование REFLECT показало, что достижение объективного ответа является независимым предиктором ОВ больных неоперабельным ГЦР. Согласно полученным результатам, у пациентов, ответивших на лечение, медиана ОВ составила 22,4 месяца по сравнению с 11,4 месяца у не ответивших на лечение больных. Таким образом, у ответивших на лечение пациентов риск смерти снизился на 39%. При этом преимущество в отношении ОВ отмечалось независимо от времени наступления ответа на терапию.

Был сделан вывод о том, что лечение ленватинибом имеет принципиальное значение для больных с первичной опухолью в печени в плане более благоприятного прогноза ОВ. У больных, ответивших на ленватиниб и получавших последующую терапию сорафенибом, медиана ОВ составила 26,2 месяца. Далее В.В. Бредер акцентировал внимание на особенностях лечения ГЦР в промежуточной стадии BCLC B, которая клинически считается очень гетерогенной группой вариантов ГЦР. Промежуточная стадия гетерогенна не только с точки зрения распространенности опухолевого процесса, но и по степени нарушения функции печени. Нарушения функции 5–6–7–8–9 баллов по шкале Чайлда – Пью – это принципиально разные состояния пациента. Поэтому локальное лечение методом трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) проводится при количестве 5–7 баллов по этой шкале. В корейском исследовании, включившем 4,6 тыс. пациентов с ГЦР в промежуточной стадии, медиана ОВ при проведении ТАХЭ составила 18,4 месяца. Наибольшая медиана выживаемости (36 месяцев) отмечалась у пациентов с полным объективным ответом на лечение. По мнению докладчика, при отсутствии эффекта после двух сеансов проведения ТАХЭ ее следует отменить. Несмотря на то что ТАХЭ считается стандартом лечения ГЦР промежуточной стадии, среди пациентов с ГЦР в стадии BLCL B имеется подгруппа больных, которые не получают пользу от ТАХЭ. Стратегия лечения для этой подгруппы пациентов в настоящее время не определена.

В связи с этим особый интерес представляет исследование M. Kudo и соавт. (2019) по оценке эффективности ленватиниба по сравнению с ТАХЭ в качестве стартовой терапии у пациентов с BLCL B с крупными или многоузловыми опухолями, выходящими за пределы семи критериев ортотопической трансплантации печени (ОТП). Специалистам удалось добиться сбалансированного подбора группы для ленватиниба и трансартериальной химиоэмболизации, что позволило сделать достоверный вывод о преимуществах и недостатках каждого метода. Причем исследователи использовали для оценки функции печени категорию ALBI (индекс «альбумин – билирубин»).

На момент начала лечения степень нарушения функции печени была сравнима между группами ленватиниба и ТАХЭ. В дальнейшем у пациентов в группе ленватиниба функция печени не ухудшилась – индекс ALBI поддерживался на одном уровне (2,61 исходно и 2,61 в конце лечения), в то время как у пациентов в группе ТАХЭ отмечалось статистически значимое ухудшение функции печени – индекс ALBI значительно ухудшился к концу лечения (2,66 исходно и 2,09 в конце лечения).

Терапия ленватинибом продемонстрировала большую эффективность в сравнении с ТАХЭ: объективный ответ получили 73,3% пациентов в группе ленватиниба, в группе ТАХЭ – 33% больных. Ленватиниб продемонстрировал значимое преимущество по ВБП по сравнению с химиоэмболизацией: в группе ленватиниба медиана ВБП составила 16 месяцев по сравнению с тремя месяцами в группе ТАХЭ. Отмечено значимое преимущество ленватиниба с медианой ОВ 37,9 месяца, в то время как для трансартериальной химиоэмболизации медиана ОВ была равна 21,3 месяца.

В целом данное исследование позволило сделать вывод, что ленватиниб превосходит ТАХЭ в качестве стартового лечения пациентов с крупными и множественными очагами при промежуточной стадии BCLC B, выходящих за рамки семи критериев ОТП, в отношении клинической эффективности и сохранения функции печени. В заключение В.В. Бредер констатировал, что возможности лечения неоперабельного ГЦР быстро расширяются и сегодня включают уже более десяти терапевтических опций с разными механизмами действия, среди которых ленватиниб по праву считается одной из самых эффективных опций первой линии терапии неоперабельного ГЦР со значимым увеличением продолжительности жизни.

 Подводя итоги, модератор симпозиума Л.В. Болотина подчеркнула, что ленватиниб сегодня обеспечивает высокую эффективность при редких опухолях с ограниченным количеством лечебных опций (ГЦР), значимо расширяет возможности терапии предлеченных пациентов при использовании в комбинации с другими противоопухолевыми агентами, позволяет проводить лечение не только эффективно, но и безопасно за счет управляемой токсичности. В настоящее время ленватиниб зарегистрирован в качестве первой линии терапии прогрессирующего радиойодрефрактерного рака щитовидной железы, неоперабельного ГЦР, в комбинации с эверолимусом – в качестве второй линии терапии метастатического или распространенного ПКР, в комбинации с пембролизумабом – в качестве второго режима лечения рака эндометрия.

Вполне вероятно, что в самое ближайшее время результаты проводимых сейчас клинических исследований III фазы позволят расширить возможности использования ленватиниба в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами (пембролизумабом, эверолимусом) в качестве первой линии терапии РЭ, мПКР, ГЦР, а также меланомы, немелкоклеточного рака легкого и рака мочевого пузыря.