Поиск по сайту

Эпигенетика открывает колоссальные терапевтические и диагностические возможности

Всеволод Иванович КиселевВосстанавливая исходную генетическую программу, можно избавить людей от многих недугов. О месте эпигенетики в онкологии на VI Национальном научно-образовательном конгрессе «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы» рассказал Всеволод Иванович Киселев, заместитель директора по науке Института онкогинекологии и маммологии НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова, профессор, член-корреспондент РАН.


Перепрограммирование генома

Науке хорошо известно о феноменальных адаптационных механизмах живых организмов. Традиционно главная роль в этих процессах всегда отводилась физиологии, биохимическим и метаболическим характеристикам. Но сегодня становится ясно, что геном тоже очень чувствителен ко всякого рода проблемам и способен адаптироваться, рассказал Всеволод Киселев. Проявляется эта реакция в радикальных изменениях в клетке, которые меняют генетическую программу или сбивают какое-то эволюционное или физиологическое предназначение органа или ткани. От классической геноцентрической концепции к эпигенетике

«Сигналы могут быть самыми разными, гораздо важнее то, что ученые докопались до детальных механизмов их трансляции в геном. Оказалось, что это довольно устойчивые изменения, которые можно измерять, а значит, рассматривать как важные диагностические параметры. А кроме того, в отличие от структурных нарушений гена все эпигенетические изменения, даже те, которые повлекли за собой серьезные патологии, обратимы. И это приближает нас к тому моменту, когда эпигенетика станет реальным инструментарием в практической деятельности практикующих врачей», – подчеркнул эксперт.

Рассматривая наследственную составляющую при самых разных патологиях человека, медицина традиционно опирается на так называемую геноцентрическую концепцию, то есть классическую генетику, которая понимает генетический вклад в ту или иную болезнь как нарушение структуры гена с последующим изменением функции белка и утратой или ослаблением некой функции, на фоне которой и развивается болезнь. Но, как выяснилось, генотип – не застывшая, а изменяющаяся структура. И в зависимости от обстоятельств организм можем выключать или, наоборот, включать те или иные гены. Эта так называемая прижизненная генетика обеспечивает адаптацию на клеточном или тканевом уровне многоклеточных организмов при соприкосновении с самыми разными цивилизационными проблемами и нарушениями эндогенного характера. Подобного рода механизмы являются предметом изучения эпигенетики – «феноменальной эволюционной машины перепрограммирования генетической программы».

 Три механизма эпигенетической регуляции

Радикальные изменения генетической программы под воздействием внешней среды отражаются на росте заболеваемости и на популяционном уровне. «Геном невероятно пластичен и отвечает на самого разного рода неблагоприятные факторы, перепрограммируя клетку и очень часто задавая ей новый вектор развития. В особенности отчетливо это проявляется при пролиферативных заболеваниях, за которыми стоит довольно глубокая реорганизация генетической программы», – объяснил эксперт.

От теории к практике

Современные знания позволяют уже не только оперировать абстрактными рассуждениями об эпигенетике, но и точечно измерять активность тех или иных ферментов эпигенетического обмена, используя их и как маркеры наступающих генетических изменений, и как потенциальные лекарственные мишени. «Сегодня эпигенетика – это уже довольно серьезная научная индустрия, и в ближайшие годы мы будем наблюдать за появлением нового диагностического инструментария и новых панелей лекарственных препаратов. Эпигенетические изменения очень легко измеряются, а любая наука начинается с того момента, когда мы можем что-то точно измерить», – отметил профессор Киселев. По его словам, понимая, что некоторые эпигенетические модификации передаются из поколения в поколение, врачи могут прогнозировать развитие генетических событий, используя довольно тривиальный, доступный лабораторный инструментарий. И даже постараться избежать генетически обусловленных болезней. По словам Всеволода Киселева, сегодня появляется все больше публикаций об ответственности изменившейся генетической программы за развитие пролиферативных, в особенности онкологических, заболеваний и их клиническую манифестацию. В частности, в 2021 г. ученые из Неаполитанского университета им. Фридриха II подготовили обзор, описывающий зарождение, прогрессию и в целом эволюцию рака как эпигеномный хаос1.

Таким образом, беспорядочный перебор различного рода модификаций может драматическим образом изменить программу клетки и направить ее по пути злокачественного перерождения. «Регистрация таких эпигенетических событий очень важна для прогнозирования и ранней диагностики онкологических заболеваний. Так, клинической манифестации заболевания предшествует набирающий серьезную силу процесс метилирования. В результате этой незатейливой реакции ген “замолкает” и теряется его функция», – отмечает ученый.

Рис. 3. При доброкачественных процессах в молочной железе метилирование опухоль-супрессорных генов повышается, что снижает противоопухолевую защиту клетки

В норме каждый организм имеет базовый уровень метилирования регуляторных областей генов, то есть присоединения метильной группы к цитозину. Метилирование в промоторной области любого гена, как правило, приводит к его подавлению (инактивации), что рано или поздно выливается в болезнь. К счастью, сегодня метилирование как химическая реакция довольно легко измеряется с помощью ДНК-секвенирования и даже тривиального ПЦР-анализа. Благодаря доступности этих методов уже в ближайшие годы специалисты смогут прогнозировать многие болезни на основе результатов метилома того или иного образца тканей.

Триггер или первопричина?

В НМИЦ им. В.И. Кулакова около десяти лет изучают влияние гиперметилирования на развитие рака репродуктивной сферы. Как объяснил профессор Киселев, в норме в молочной железе базовый уровень метилирования фоновый. Но уже при доброкачественных процессах генов, подвергшихся гиперметилированию, становится все больше, а при раке молочной железы этот показатель достигает колоссального уровня. При этом анализ типа пострадавших генов показывает наличие среди них генов апоптоза, рецепторов репарации и, что особенно важно, генов-супрессоров опухолевого роста. Иными словами, путь к озлокачествлению клетки проходит через инактивацию целого семейства генов, способных предотвратить этот процесс. «Как только мы регистрируем метилимы можем довольно уверенно прогнозировать развитие злокачественного процесса», – отмечает эксперт.

Понимание роли эпигенетики в увеличении заболеваемости раком молочной железы принципиально меняет и отношение к роли гена BRCA – ответственного за BRCA-зависимый рак (семейный рак молочной железы). Дело в том, что любая функция в геноме кодируется дважды – резервно. Даже если женщина наследует один мутантный ген, к клиническому раку это не приводит, нужна мутация и в противоположном аллеле. Оказалось, что в 30–40% случаев инактивация второго аллеля происходит не за счет нарушения структуры гена BRCA, а за счет его гиперметилирования.

Рис. 4. ДНК-метилирование в прогрессии рака шейки матки

Говоря о раке шейки матки, Киселев привел в пример работу, опубликованную в Clinical Epigenetics2, которая описывает прогрессию цервикальных дисплазий от момента первичного инфицирования вирусом папилломы человека до инвазивного рака как в чистом виде эпигенетический процесс, то есть процесс постепенного и глубокого перепрограммирования и движения инфицированной эпителиальной клетки к интенсивному озлокачествлению. «Вирус папилломы человека, являющийся первопричиной этих событий, на самом деле выполняет роль триггера, или пускового механизма, интенсивных эпигенетических изменений», – констатирует эксперт.

Ряд исследований на эту тему провели на базе НМИЦ акушерства и гинекологии. В частности, российские ученые детально исследовали на примере прогрессии цервикальных неоплазий активность такого гена-супрессора опухолевого роста, как Wnt-ингибитор3. В результате оказалось, что гиперметилирование ключевого гена, который призван контролировать и блокировать любые попытки озлокачествления инфицированных клеток, становится пусковым механизмом и обеспечивает прогрессию цервикальных неоплазий. Еще одно исследование НМИЦ акушерства и гинекологии касается кластера некоторых генов-супрессоров опухолевого роста при разных патологиях эндометрия. По словам Киселева, чем глубже поражен эндометрий с точки зрения его малигнизации, или признаков атипии, тем выше уровень метилирования генов-супрессоров опухолевого роста. Отталкиваясь от литературного опыта и собственных исследований, ученый считает ткань эндометрия, которая непрерывно меняется и обладает невероятной чувствительностью к подобным воздействиям, «идеальной моделью для эпигенетической коррекции генетических программ».

Рис. 5. Деметилирующая активность эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) и индол-3-карбинола (I3C)

Основа для лекарственной терапии

И это внушает оптимизм ученым, изучающим возможность редактирования генетической программы с помощью лекарств. В мире уже есть препараты и описан целый ряд перспективных соединений, способных устранять гиперметилирование гена, восстанавливая исходную генетическую программу.

Киселев продемонстрировал участникам конгресса показатели уровня гиперметилирования разных генов у женщин с диагнозом «гиперплазия эндометрия» до и после назначения комбинированной терапии препаратами на основе индол-3-карбинола и эпигаллокатехин-3-галлата. «Шестимесячный курс препаратов, обладающих эпигенетической активностью, который сводится к подавлению ДНК-метилтрансфераз и гистон-деацетилаз – ключевых элементов эпигенетического перепрограммирования, приводит к практически полному восстановлению поврежденной активности генов. И происходит это параллельно с возвращением нормальной морфологической картины и резким снижением интенсивности клинической картины. Это блестящий пример того, как с помощью лекарств можно редактировать генетическую программу, запускающую патологические процессы», – рассказал Киселев. Более того, получены данные, что в большинстве случаев лекарственная резистентность к химио- и таргетным препаратам также имеет эпигенетическую природу4.

Рис. 6. Метилирование приводит к «умолканию» генов

«Сегодня уже осмыслены и предложены новые протоколы, когда терапия клинического рака молочной железы сочетается с назначением препарата эпигенетического ряда, что, с одной стороны, приводит к увеличению эффективности лечения, а с другой – значительно тормозит развитие лекарственной резистентности. И мы уже показывали, что комбинация, например, тамоксифена и анастрозола на животных моделях рака молочной железы в сочетании с препаратом эпигенетического ряда, таким как Индинол Форто, существенно увеличивает эффективность терапии. Остается просто перевести эти протоколы в клиническую практику», – отметил Киселев.

Перспективная платформа для профилактики

Что касается профилактики, то, по словам профессора Киселева, эпигенетика – наиболее перспективная и фундаментальная платформа для профилактики рака, связанного с избыточным весом. Жировая ткань – важнейший фактор прогрессии опухолей, а одна из ключевых причин метаболического синдрома – аномалии гормона белковой природы адипонектина, который обладает уникальным потенциалом возможностей в регуляции углеводного и липидного обмена. Со ссылкой на работу исследователей Сеульского национального университета, опубликованной в журнале Nature Communications, профессор Киселев описал механизм развития метаболического синдрома с позиций эпигенетики5.

В норме адипонектин синтезируется в адипоцитах в очень больших количествах и выполняет роль регулятора энергобаланса, липидного обмена, устойчивости к инсулину, утилизации глюкозы. Но при определенных, пока не до конца понятных, условиях ген адипонектина может быть заметилирован и «замолкает», вызывая этим радикальную перестройку метаболизма. А учитывая, что связанные с метилированием процессы обратимы, прием препаратов ингибиторов ДНК-метилтрансферазы может вновь активизировать «уснувший» ген и вернуть клеткам их исходную здоровую генетическую программу. Это особенно важно потому, что существует корреляция между злокачественным ростом и избыточной массой тела. В частности, исследование спектра экспрессии гена у женщин в постменопаузе с повышенным индексом массы тела показывает избыточную активность трех классов генов6. Это гены воспаления, гены, регулирующие или определяющие высокую пролиферативную активность, и гены эпителиально-мезенхимального перехода – все те, что являются предвестниками злокачественного перерождения и одновременно мощнейшими стимуляторами эпигенетических ферментов. «То есть при наличии активного воспалительного процесса можно быть уверенным в том, что идет интенсивное перепрограммирование локальной ткани или органа», – отметил профессор Киселев. Особое место в этих процессах занимает интерлейкин-6, источником синтеза которого являются адипоциты7. Он активирует целый сигнальный каскад янус-киназы, что приводит к фосфорилированию находящегося в пассивном состоянии белка STAT3. Этот белок имеет способность подавлять противоопухолевую активность микроокружения и, главное, индуцировать локальную иммуносупрессию, создавая идеальные условия для прогрессии малигнизированных клеток8.

Все это создает такой проканцерогенный фон, который рано или поздно заканчивается клиническим раком. Помимо инициации канцерогенеза описанные события способствуют развитию резистентности опухоли при проведении химиотерапии. Поэтому будущее – за эпигенетической регуляцией этих процессов: целенаправленные изменения эпигенетических модификаций и возвращение исходной генетической программы могут стать базой для создания имеющих профилактическое назначение лекарственных средств, резюмировал профессор Киселев.

 

1https://www.researchgate.net/publication/350778352_Epigenome_Chaos_Stochastic_and_Determin
istic_DNA_Methylation_Events_Drive_Cancer_Evolution

2 https://clinicalepigeneticsjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/1868-7083-4-
13

3 https://aig-journal.ru/articles/Metilirovanie-gena-WIF-1-pri-cervikalnyh-
ploskokletochnyh-intraepitelialnyh-porajeniyah.html

4https://www.researchgate.net/publication/350195254_Epigenetic_mechanisms_in_breast_cancer_
therapy_and_resistance

5 https://www.researchgate.net/publication/280030436_Obesity-
induced_DNA_hypermethylation_of_the_adiponectin_gene_mediates_insulin_resistance

6https://www.researchgate.net/publication/328674988_Molecular_mechanisms_linking_high_body_mass_
index_to_breast_cancer_etiology_in_post-menopausal_breast_tumor_and_tumor-adjacent_tissues

7https://www.researchgate.net/publication/323015588_Multifaceted_Roles_of_Interleukin-6_in_Adipocyte-Breast_Cancer_Cell_Interaction

8https://www.researchgate.net/publication/288837764_STAT3_Establishes_an_
Immunosuppressive_Microenvironment_during_the_Early_Stages_of_Breast
_Carcinogenesis_to_Promote_Tumor_Growth_and_Metastasis

Источник: Национальная онкологическая программа {2030} N° 1 2022