Профилактика рака молочной железы

Несмотря на рост заболевае­мости раком молочной же­лезы (РМЖ) – почти на 30% за последние 10 лет, смертность от этой патологии снизилась более чем на 10%. Это заслуга ранней диагнос­тики и качественного лечения, пре­жде всего системной терапии рака молочной железы, отметил в начале своего выступления В.В. Родионов. Отечественные онкологи насчитали 70 этиологических факторов РМЖ.

На самом деле медицинская наука еще крайне мало знает о причинах возникновения рака молочной же­лезы. Среди обратимых – состояние репродуктивной системы, менопа­узальная гормонотерапия, образ жизни, метаболический синдром (то самое ожирение), пролифера­тивные процессы в молочной железе, повышенная маммографическая плотность молочных желез.

Среди необратимых факторов – воз­раст, пол, генетическая предраспо­ложенность (наиболее известные мутации – генов BRCA1 и BRCA2). К 80 годам риск заболеть раком молоч­ной железы у женщин с генетическими мутациями достигает почти 90%. Эти же мутации приводят к увеличению заболеваемости раком яичников.

Предмет отдельного разговора – про­лиферативные процессы в молочной железе, сказал докладчик. Бытует мнение, что мастопатия, или, как сейчас принято говорить, фиброз­но­кистозная болезнь, едва ли не облигатный предрак. На самом деле все зависит от степени пролифератив­ных процессов, которые протекают в ткани молоч­ной железы. При непроли­феративных формах фи­брозно­кистозной болезни риски абсолютно не повышаются. А вот атипичная пролиферация увеличи­вает шансы развития рака молочной железы чуть ли не в пять раз. Увеличе­ние маммографической плотности на 1% увеличивает риск развития рака молочной железы на 3%.

Можно ли рассчитать риск рака молочной железы? Для этого есть специальные калькуляторы, с каж­дым годом их становится все боль­ше и больше. Наиболее известной и получившей широкое распро­странение является так называемая прогностическая модель Гейла (Gail model), которая разработана в США. Модифицированная NSABR модель Гейла принимает во внимание возраст пациентки, расу, возраст менархе, возраст первых родов, число род­ственников первой линии с инвазив­ным раком молочной железы, число биопсий молочной железы и наличие атипичной гиперплазии. И если пя­тилетний риск в соответствии с этой моделью превышает 1,7%, то, соответ­ственно, эта женщина автоматически относится к группе высокого риска. Существуют ли какие­-то реальные методы профилактики рака молоч­ной железы? Для кого какой метод является предпочтительным? Это зависит, безусловно, от самих фак­ торов, степени риска, возраста, ме­нопаузального статуса, сопутству­ющих заболеваний и предпочтений пациентки.

Основные методы профилактики – тщательное наблюдение, химиопро­филактика, риск­редуцирующая хи­рургия и здоровый образ жизни.

При тщательном наблюдении нельзя предотвратить развитие рака, но по крайней мере можно диагностировать его на самых ранних стадиях и получить хорошие результаты лечения, поэтому в данном случае это не пер­вичная профилактика, а вторичная. В России маммографический скри­нинг предполагает выполнение рент­геновской маммографии в возрасте от 40 до 75 лет один раз в два года. Он входит в программу диспансери­зации взрослого населения.

А как должен происходить скри­нинг у женщин из группывысо­ кого риска? К ним относят прежде всего пациенток, которые являются носителями мутации генов BRCA1 и BRCA2 и ряда других генов с вы­сокой пенетрантностью. В соответ­ствии с российским регламентом, самообследование и консультации гинеколога пациентам этой группы нужно проводить начиная с 18 лет. Консультация гинеколога – один раз в 6–12 месяцев. Что касается маммо­графии, то носители генов должны ее проходить начиная уже с 30 лет, а магнитно­резонансную томогра­ фию (МРТ) – с 25 лет. Причем эти исследования необходимо выполнять ежегодно. И обязательно, чтобы они шли парой, то есть нельзя один метод противопоставлять другому.

Можно ли снизить риск развития рака молочной железы с помощью ле­карственных препаратов – химиопро­филактики? По данным метаанализа, проведенного в 2019 г. и включавшего пять исследований, три из которых были посвящены селективным мо­дуляторам эстрогеновых рецепторов и два – ингибиторам ароматазы, та­моксифен уменьшает риск развития рака молочной железы на 32%. Вместе с тем установлено, что на фоне приема тамоксифена более чем на четверть увеличивается риск осложнений.

Препарат ралоксифен относится к той же группе, что и тамоксифен. Он об­ладает меньшим спектром побочных эффектов, но исследования показы­вают, что он уступает тамоксифену в плане профилактики рака молоч­ной железы. Ингибиторы ароматазы демонстрируют еще большее протек­тивное действие. Риск развития рака молочной железы при использовании этой группы препаратов снижается на 53%, и количество осложнений при этом не увеличивается, а, наоборот, уменьшается. Сравнение тамоксифена с ингибиторами ароматазы показало, что тамоксифен на 33% менее эффективен в плане профилактики рака молочной железы.

В.В. Родионов остановился на вопросе, кому из пациен­ток стоит предлагать химио­профилактику. Согласно рекоменда­циям NCCN (National Comprehensive Cancer Network), она необходима женщинам, входящим в группу вы­сокого риска: в пре­ и постменопа­ узе, 35 лет и старше, с пятилетним риском развития рака молочной же­лезы (1,7% и более по модели Гейла) или при наличии долькового рака in situ (LCIS). Тамоксифен назначается женщинам как в пре­, так и в пост­ менопаузе в течение пяти лет, ралок­сифен – женщинам в постменопаузе, ингибиторы ароматазы (эксеместан или анастрозол) – также в постмено­паузе в течение пяти лет.

Насколько оправдано использование того же тамоксифена для профилак­тики рака молочной железы? Тамок­сифен уменьшает риск заболевания, если речь идет о гормонозависимом раке молочной железы. Но препарат никак не снижает вероятность при риске развития гормононегативного рака молочной железы, рецептор­не­гативного рака молочной железы и протокового рака in situ.

Вторая проблема: тамоксифен увеличивает в два раза крайне серьезные осложнения – тромбоэмболические и рак эндометрия. Поэтому возникла необходимость искать новые альтер­нативы этим препаратам, пусть менее эффективные, но по крайней мере не несущие серьезных осложнений, со­пряженных с использованием селек­тивных модуляторов эстрогеновых рецепторов.

В 2013 г. опубликован метаанализ, включивший более 18 000 исследо­ваний. Он был инициирован любо­пытной закономерностью: эпидемио­логические изучения показали, что в регионах, где население использует в пищу в большом количестве кре­стоцветные, меньше женщин, стра­дающих раком молочной железы. Метаанализ подтвердил, что при диете, богатой крестоцветными, риск развития рака молочной железы дей­ствительно снижается на 15%.

В состав этих продуктов питания (различные виды капусты, салаты, репа, редька) входит индол­3­кар­бинол, который относится к группе фитонутриентов. Фундаментальные исследования продемонстрирова­ли, что индол­3­карбинол обладает мультитаргетным действием. Прежде всего это связано с нормализацией соотношения метаболитов 2­гидрок­сиэстрона, который обладает антипрофилеративной активностью, и 16α­-гидроксиэстрона, который, наоборот, является канцерогенным метаболи­том. Их воздействие приво­дит к прочной связи с эстро­геновыми рецепторами на поверхности клеток, тем самым индуцируется каскад пролиферативных сигналов к ядру, клетка начинает активно делиться. Спектр действия молекулы ин­ дол­3­карбинола таков: она блокирует рецепторы эстрогеновые рецепторы подобно селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов, в частно­сти тамоксифену; препятствует фос­форилированию тирозиновыхкиназ, блокирует каскад пролиферативных сигналов и клеточный цикл в фазе G1; индуцирует в клетках апоптоз, прежде всего митохондриальный; подавляет активность опухолевых стволовых клеток и нормализует процессы эпителиально­мезенхи­мального перехода.

На основе молекулы фармакологи стали широко тиражировать раз­ личные лекарственные препараты. В нашей стране единственным за­ регистрированным лечебным препа­ратом на основе индол­3­карбинола является Индинол Форто. Он хорошо себя показал в лечении пациентов с доброкачественной дисплазией молочной железы. В плацебо­-кон­тролируемом двойном слепом ис­следовании, проведенном в России, участвовали 11 центров. Результаты показали, что на фоне приема Индинола Форто не только уменьшается интенсивность болевого синдро­ма, но и происходят определенные объективные изменения, связанные прежде всего с уменьшением раз­меров кист. Избавить женщину от кист практически невозможно, но если стабилизировать их рост или уменьшить размеры, это уже большое достижение.

Экспериментальные данные на куль­ туре клеток также продемонстриро­вали положительный антипролифе­ративный эффект индол­3­карбинола. Кроме того, субстрат как бы препят­ствует миграции клеток, то есть его потенциально можно рассматривать как противоопухолевый препарат. Индол­3­карбинол нормализует дей­ствие второй копии ДНК и таким об­разом восстанавливает функцию гена BRCA. Это безусловно актуально при генетически детерминированных ви­дах рака молочной железы. А при спо­радических видах раках в 30–40% слу­чаев также меняется структура гена, нарушается его функция.

Риск­редуцирующая хирургия – это самый радикальный метод профилак­тики РМЖ. Исследования, пионером которых является Mayo Clinic в США, показывают, что риск­редуцирующая мастэктомия (РРМЭ) на 90% снижает риск развития опухоли. Метаанализ, охвативший более 2500 пациентов в четырех исследованиях, продемон­стрировал, что риск­редуцирующая мастэктомия снижает риск развития рака молочной железы на 93%.

Тубовариоэктомия также снижает риск развития опухоли молочной же­лезы. И это логично при BRCA2­ин­дуцированном РМЖ, потому что он на 70–80% является гормоноза­висимым. Но, как оказалось, оварио­эктомия снижает и риск развития BRCA1­индуцированного рака молочной железы, который на 70–80% является гормононезависимым.

В 2017 г. опубликованы результаты проспективного мультицентрового исследования, включавшего огром­ное количество пациентов и стран, которые расставили все точки над i. Оказалось, что профилактическая овариоэктомия на 82% снижает риск развития рака молочной железы только у одной когорты – носителей BRCA2­мутации моложе 50 лет.

Поэтому рекомендации NCCN 2020 г. по РРМЭ касаются женщин с мутаци­ями генов, ассоциированных с высо­ким риском РМЖ (BRCA1/2, CDH1, ATM), c отягощенным семейным ана­мнезом или, вероятно, с дольковым раком in situ (LCIS) либо в случае про­ ведения лучевой терапии на грудную клетку в возрасте до 30 лет.

Эффективность РРМЭ у женщин с мутациями других генов, ассоци­ированных с двукратным или более риском РМЖ (PTEN, TP53, CHEK2, NBN, NF1, PALB2, STK11), а также при от­сутствии отягощенного семейного анамнеза не­ известна. В.В. Родионов рассказал, ка­ кие рекомендации по РРМЭ существуют в нашей стране.

До определенного момента не было ни­ какой законодательной базы, которая позволяла бы хоть каким-­то образом развивать направление риск­редуци­рующей хирургии. Но в 2020 г. вышли российские рекомендации по добро­ качественной дисплазии, в разработ­ке которых непосредственное участие принимал Национальный медицин­ский исследовательский центр акушер­ства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, включившие пункт, согласно которому женщинам с мутацией вышеназванных генов при наличии пролиферативных процессов может быть предложено выполнение профилактической мастэктомии, при условии обсуждения вреда и пользы данного вмешательства.

Для овариоэктомии определен воз­раст: после 35–40 лет и реализации репродуктивной функции. Для РРМЭ возраст не установлен, однако понят­ но, что чем раньше выполняется эта операция, тем ниже риск развития рака в дальнейшем.

Но на проблему риск­редуцирую­щих операций нужно посмотреть и с другой стороны, призвал спикер. Очевидно, что в большинстве слу­чаев профилактическая хирургия требует выполнения реконструк­ций. После РРМЭ с одномомент­ной реконструкцией в 11% случаев развиваются ранние осложнения, в 12% – поздние. Среди них крово­течения, инфекции, пневмоторакс, смещение имплантата, капсулярная контрактура. В результате в 9% слу­чаев требуется ревизионная хирур­гия, то есть выполнение повторных хирургических вмешательств.

И еще на один момент обратил вни­мание В.В. Родионов. Опрос, прове­денный в Mayo Clinic, включил более 500 женщин при сроке наблюдения 14,5 лет. Он показал, что после РРМЭ две трети из них меньше стали думать о раке, 70% не пожалели, что выпол­нили профилактические операции, 11% так и не поняли, нужны они им были или нет. И практически каждая пятая женщина пожалела о том, что выполнила риск­редуцирующую операцию: не устроил эстетический результат, операция оставила психо­логический отпечаток – сказалась на ощущении себя как женщины.

«Сегодня можно определить такой подход к РРМЭ, – сделал вывод спикер. – Обязанность онколога – информировать пациентку о реаль­ных рисках, которые у нее на самом деле есть. И здесь, конечно, важна помощь медицинских генетиков. А за пациенткой сохраняется право самой решать, делать профилактическую операцию или нет. И наконец, здоровый образ жизни: повышение двигательной активности, нормали­зация веса и уменьшение употребле­ния алкоголя – эти простые рецепты на 40% снижают риск развития рака молочной железы в постменопаузе». Заканчивая выступление, В.В. Родио­нов сформулировал принципы про­филактики РМЖ. Здоровый образ жизни – всем. Риск­редуцирующая терапия – женщинам с атипической пролиферацией, LCIS, повышен­ ной маммографической плотно­стью и носителям мутации BRCA2. Риск­редуцирующая хирургия – прежде всего пациенткам из группы высокого риска, то есть носителям генов с высокой пенетрантностью, особенно если есть соответствую­щий семейный анамнез.