Ранняя интенсификация гормонального лечения распространенного рака предстательной железы

За последние пять лет стандарты гормонального лечения распространенного рака предстательной железы (РПЖ) сильно изменились. Ранняя интенсификация гормонального лечения стала основным трендом в терапии. Концепция комбинированной терапии с использованием химиотерапии или антиандрогенов нового поколения вышла за рамки кастрационной резистентности и пришла на смену ранее широко применявшейся максимальной андрогенной блокаде при метастатическом гормоночувствительном РПЖ (мГЧРПЖ). У пациентов с кастрационно-резистентным статусом лекарственное лечение показано теперь не только при наличии отдаленных метастазов, но и при отсутствии метастазов. О возможностях комбинированной гормонотерапии мГЧРПЖ, о том, когда следует начинать комбинированную гормональную терапию при наступлении кастрационной резистентности у больных РПЖ без отдаленных метастазов, и о современных стандартах последовательного лечения метастатического кастрационно-резистентного РПЖ (мКРРПЖ) – в обзоре выступления экспертов-онкоурологов на сателлитном симпозиуме компании Astellas, прошедшем 30 сентября 2020 г. в рамках XV Международного конгресса Российского общества онкоурологов.

Выбор комбинированной терапии для пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы

О современных стандартах лечения больных мГЧРПЖ в своем выступлении рассказал профессор Антонио Алькарас. Лечение этой категории пациентов не менялось на протяжении почти 70 лет. Кастрация, фармакологическая или хирургическая, остается основой лечения, но более не является единственной лечебной опцией. Вектором новых рекомендаций является комбинация кастрации с другими лекарственными препаратами, которые уже знакомы специалистам при КРРПЖ, теперь доказана их эффективность при мГЧРПЖ. Андрогендепривационная терапия (АДТ) в монорежиме может применяться только при наличии противопоказаний или отсутствии возможности проведения комбинированного лечения (уровень рекомендаций С). Согласно современным рекомендациям, АДТ следует сочетать либо с коротким курсом химиотерапии, либо с применением антиандрогенов нового поколения (абиратерон, апалутамид, энзалутамид). Рекомендована одна из следующих схем лекарственного лечения мГЧРПЖ:

• АДТ+6 курсов химиотерапии доцетакселом (уровень рекомендаций А);
• АДТ+абиратерон и преднизолон (уровень рекомендаций А);
• АДТ+апалутамид (уровень рекомендаций А);
• АДТ+энзалутамид (уровень рекомендаций А);
• АДТ+лучевая терапия на область предстательной железы (при малом объеме метастатического поражения) (уровень рекомендаций В).

Наличие нескольких лечебных опций всегда предусматривает дифференцированный подход к каждому пациенту при выборе терапии. В этом случае следует вспомнить не только о наличии противопоказаний у конкретных препаратов, но и о различии между пациентами, имеющими разные локализации и объем метастатического поражения. Известно, что стадии M1a (метастазы в нерегиональные лимфатические узлы), M1b (метастазы в кости) и M1c (другие локализации отдаленных метастазов) по классификации TNM 2017 г. имеют различный прогноз. Также очень важным является определение объема метастатического поражения, которое получено в крупных клинических исследованиях, поменявших рутинную клиническую практику.

Критерии CHAARTED определяют большой объем метастатического поражения как: 1) наличие висцеральных метастазов; 1) ≥ 4 костных метастазов (хотя бы один метастаз за пределами позвоночника и таза). Критерии LATITUDE* определяют мГЧРПЖ высокого риска как: 1) наличие висцеральных метастазов; 2) ≥ 3 костных метастазов любой локализации; 3) сумма баллов по шкале Глисона≥8.

* Необходимо наличие двух из трех факторов риска.

В клиническом исследовании III фазы GETUG-2015 были валидированы факторы риска прогностической модели Glass, разработанной в 2003 г., на современной популяции пациентов. Было включено 385 больных мГЧРПЖ, которые получали АДТ с и без химиотерапии доцетакселом. Медиана общей выживаемости (ОВ) в группе хорошего прогноза (49%) составила 69,0 месяцев, промежуточного прогноза (29%) – 46,5 месяца, неблагоприятного прогноза (22%) – 36,6 месяца (p=0,001). Пятилетняя общая выживаемость больных для перечисленных трех групп прогноза составила 60,7, 39,4 и 32,1% соответственно (p=0,001). По данным однофакторного анализа, наиболее значимыми факторами риска являлись уровень щелочной фосфатазы, выраженность болевого синдрома, уровень гемоглобина, лактатдегидрогеназы и наличие метастазов в кости скелета. Щелочная фосфатаза имела наибольшее прогностическое значение, позволяя выявить пациентов с плохим и хорошим прогнозом. Медиана ОВ больных с уровнем щелочной фосфатазы в пределах нормы и выше нормы составила 69,1 и 33,6 месяца, а пятилетняя ОВ – 62,1 и 23,2% соответственно.

Принимая во внимание критерии Glass, можно стратифицировать пациентов на группы прогноза. При хорошем прогнозе ожидается более высокая продолжительность жизни, примерно 60 месяцев, у 60% больных. Это отличает данную группу от группы с неблагоприятным прогнозом, где выживаемость составляет менее трех лет. Таким образом, чтобы упростить оценку прогноза по критериям Glass, можно использовать только уровень щелочной фосфатазы. При нормальном уровне щелочной фосфатазы у пациента будет более длительная ожидаемая продолжительность жизни, при измененных показателях щелочной фосфатазы – неблагоприятный прогноз. Все эти данные также поддерживаются фундаментальными исследованиями. Показано, что экспрессия микроРНК-200с может быть предиктором олиго- и полиметастатического поражения при РПЖ. Антонио Алькарас напомнил, что за последние 15 лет у специалистов появилось много новых возможностей для лечения мКРРПЖ, а революция в терапии мГЧРПЖ произошла относительно недавно. Только в 2015 г. была доказана эффективность доцетаксела в комбинации с АДТ у этой категории больных. Эксперт рассказал о трех наиболее значимых клинических исследованиях препарата, совокупно включавших более 3000 больных. Первое – американское исследование CHAARTED, в котором пациенты (n=790) были стратифицированы в зависимости от объема метастатического поражения.

Доказано, что проведение шести циклов доцетаксела 75 мг/м2 на фоне АДТ приводило к достоверному улучшению выживаемости больных по сравнению с АДТ без химиотерапии. Пациенты с большим объемом метастатического поражения (критерии CHAARTED представлены выше) в группе доцетаксела продемонстрировали значительно более высокую медиану выживаемости (51,2 месяца), чем в контрольной группе – только 34,4 месяца (p<0,001). У пациентов с малым объемом метастатического поражения различия в ОВ были недостоверны. Таким образом, преимущество от добавления доцетаксела в начале АДТ следует ожидать у больных мГЧРПЖ с большим объемом метастатического поражения, который может быть определен по критериям CHAARTED. При малом объеме метастатического поражения раннее начало химиотерапии не дает преимущества.

Второе исследование GETUG-AFU-15 опубликовали французские специалисты. Это открытое рандоми зированное исследование III фазы. В нем изучалась эффективность проведения уже девяти циклов доцетаксела в комбинации с АДТ по сравнению с АДТ в моноварианте. В результате получено улучшение времени до прогрессирования, но не ОВ.

Отмечается, что в исследовании GETUG-AFU-15 большинство пациентов имели малый объем метастатического поражения, а подгруппы пациентов с большим объемом метастатического поражения, получавшие разную терапию, были относительно малы для статистического анализа, в связи с чем различия между группами лечения могли быть недостоверны. Около 80% пациентов из группы АДТ получали спасительную терапию доцетакселом при наступлении кастрационной резистентности, что также оказало влияние на результаты ОВ.

Таким образом, имеется одно исследование с положительными результатами и одно с отрицательными: CHAARTED показало преимущество в ОВ, а в GETUGAFU-15 его не было. Финальную точку в этом вопросе поставило исследование STAMPEDE, в котором пациенты, получившие шесть циклов доцетаксела, так же как и в исследовании CHAARTED, продемонстрировали улучшение ОВ, которое составило примерно 1,5 года – так же, как в CHAARTED. В исследовании STAMPEDE преимущество от назначения доцетаксела сохранялось при длительном периоде наблюдения и не зависело от объема метастатического поражения. Антонио Алькарас отметил, что в исследовании CHAARTED преимущество получили только пациенты с большим объемом метастатического поражения. Это означает, что нишей доцетаксела является высокий риск и большой объем метастатического поражения. После публикации результатов этих исследований в 2015 г. европейские и американские рекомендации были обновлены. Доцетаксел является препаратом выбора у пациентов с диагнозом мГЧРПЖ, не имеющих противопоказаний для химиотерапии.

В 2017 г. по итогам исследования LATITUDE была доказана эффективность абиратерона. Это было крупное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование III фазы, включившее 1199 пациентов с диагнозом мГЧРПЖ высокого риска. Предшествующая химиотерапия являлась критерием исключения для участия в исследовании. Было показано, что добавление абиратерона к АДТ достоверно увеличивало ОВ больных и выживаемость без радиологического прогрессирования (рВБП). Отношение рисков составило 0,62, то есть на фоне абиратерона относительный риск смерти от заболевания уменьшался на 38%. Доктор Алькарас выразил сожаление, что это показание препарата пока не зарегистрировано в России, хотя абиратерон продемонстрировал преимущества в двух клинических исследованиях и с успехом применяется при мКРРПЖ.

В 2019 г. были получены данные клинических исследований сразу по двум антиандрогенам нового поколения – энзалутамиду и апалутамиду. Это блестящие результаты исследований TITAN и ENZAMET.

 В исследовании TITAN 1052 пациента были рандомизированы между апалутамидом и плацебо, дополнявшими АДТ. Важно, что 10,7% больных получали предшеству ющую химиотерапию доцетакселом (не более шести циклов), 62,7% имели большой объем метастатического поражения и 37,3% – малый объем метастатического поражения. По результатам исследования у пациентов, получавших апалутамид, практически в два раза лучше было время до радиологического прогрессирования (отношение рисков 0,48), а риск смерти снизился на 33% в группе апалутамида (отношение рисков 0,67).

 Таким образом, эффект от терапии апалутамидом был примерно такой же, как при терапии доцетакселом и абиратероном. Выживаемость без радиологического прогрессирования в группе апалутамида не зависела от объема метастатического поражения или предшествующего применения доцетаксела. ОВ при терапии апалутамидом также достоверно не отличалась в зависимости от объема метастазов, хотя при малом объеме метастатического поражения преимуществ было все-таки меньше. В подгруппе предшествующей терапии доцетакселом ОВ больных, получавших апалутамид, была ниже по сравнению с плацебо, поэтому, по мнению профессора Алькараса, не следует применять два препарата одновременно.

Что же касается профиля безопасности, то апалутамид похож на другие антиандрогены и в целом хорошо переносится. Полученные данные даже лучше, чем были получены по этому препарату при КРРПЖ, что представляется логичным, так как эти пациенты не получали предшествующего лечения. Доктор Алькарас отметил, что апалутамид имеет два основных специфических нежелательных явления (НЯ), не характерных для всех антиандрогенов: сыпь (примерно у 25%, то есть у каждого четвертого пациента) и гипотиреоз (около 6%). Об этом следует помнить при ведении пациентов.

В 2019 г. на конгрессе ASCO в Чикаго были представлены данные исследования ENZAMET, которое показало эффективность энзалутамида при мГЧРПЖ. Это было абсолютно независимое рандомизированное исследование III фазы, которое провели австралийские и новозеландские специалисты. В исследование было включено 1125 пациентов, получавших вместе с АДТ энзалутамид или терапию нестероидными антиандрогенами (бикалутамид, флутамид или нилутамид). В этом исследовании пациенты были также стратифицированы по объему метастатического поражения и по предшествующей терапии доцетакселом. Полученные данные были однозначны: снижение летальности на треть и удвоение времени до прогрессирования. Трехлетняя ОВ составила 80% в группе энзалутамида и 72% в группе контроля (отношение рисков 0,67, p = 0,002). Результаты энзалутамида по выживаемости без ПСА или клинического прогрессирования были даже более впечатляющими, чем результаты по ОВ больных (отношение рисков 0,39 и 0,40 соответственно; p < 0,001).

Относительный риск прогрессирования снижался на 60%, то есть пациентов без прогрессирования было на 60% больше при применении энзалутамида. Он хорошо показал себя как в группе пациентов с малым объемом метастазов, так и в группе с большим объемом.

И если пациенты с малым объемом метастатическо го поражения ранее могли прожить шесть лет, то при удвоении этой выживаемости пациенты могут дотянуть до 12 лет! Кроме того, предшествующая терапия доцетакселом в данном случае не давала выраженных преимуществ, но и не было явного ухудшения результатов, как в случае апалутамида.

С точки зрения нежелательных явлений препарат также оказался безопасным при мГЧРПЖ. Слабость чаще встречалась в группе энзалутамида, составив всего 6%. Такое специфичное для энзалутамида НЯ, как судороги, зарегистрировано у 7 (1%) пациентов в группе энзалутамида, преимущественно получавших предшествующую терапию доцетакселом.

Антонио Алькарас также ознакомил аудиторию с первыми результатами протокола ARCHES, соавтором которого он является. Промежуточные результаты этого исследования были представлены на конгрессе ASCO в 2019 г., так же как и результаты ENZAMET. В ARCHES эффективность энзалутамида сравнивалась с плацебо.

Данные по ОВ больных, которая является вторичной конечной точкой в этом исследовании, еще не были получены. Первичная конечная точка – выживаемость без радиологического прогрессирования – дает обнадеживающие результаты. Риск радиологического прогрессирования или смерти снижается на 61% по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,39). Медиана рВБП не достигнута в группе энзалутамида и АДТ, в группе плацебо и АДТ составила 19,0 месяцев (p < 0,001). Преимущество энзалутамида наблюдается во всех подгруппах пациентов, вне зависимости от объема метастатического поражения и предшествующей терапии доцетакселом.

Подводя итог, Антонио Алькарас сообщил, что для мГЧРПЖ с большим объемом метастатического поражения в исследованиях получены впечатляющие данные по доцетакселу, но также получены хорошие результаты по апалутамиду (исследование TITAN) и энзалутамиду (два клинических исследования – ENZAMET и ARCHES). По мнению Антонио Алькараса, эти препараты действуют гораздо мягче химиотерапии и безопасны для применения. Экспертом было отмечено, что для пациентов с малым объемом метастазов нет опции доцетаксела – они не получают от него преимуществ. Опциями для терапии таких пациентов остаются энзалутамид и апалутамид.

Также при малом объеме метастатического поражения в дополнение к АДТ может быть назначена лучевая терапия на область предстательной железы. Для абиратерона показание к применению при мГЧРПЖ в РФ пока не зарегистрировано, но тем не менее он может быть также потенциально рекомендован, преимущественно при высоком риске. Небольшое количество пациентов могут получать АДТ в монорежиме, особенно пациенты, имеющие хороший прогноз.

КРРПЖ: необходимость раннего начала гормональной терапии

Еще совсем недавно не существовало четких стандартов лечения неметастатического КРРПЖ (нмКРРПЖ). Лечение сводилось к малоэффективным вариациям гормональной терапии и ожиданию появления отдаленных метастазов, так как весь арсенал современных препаратов был предназначен исключительно для метастатического КРРПЖ. КРРПЖ M0 в основном возникает при прогрессировании после локальных методов лечения. Если после радикальной простатэктомии или лучевой терапии регистрируется биохимический рецидив, по поводу которого назначается АДТ, то в конечном итоге эти пациенты становятся кастрационно-резистентными. Также в категорию М0 могут попасть пациенты с недиагностированными отдаленными метастазами.

Сегодня таких пациентов становится больше, потому что все чаще заболевание выявляется на ранней стадии и местное лечение тоже соответственно проводится чаще. В результате появляется больше больных с кастрационно-рефрактерной формой заболевания, но без развития метастазов. Помимо увеличения продолжительности жизни основной целью лечения этих пациентов является сохранение высокого качества жизни за счет увеличения времени до появления отдаленных метастазов и симптомов заболевания.

Для установления диагноза КРРПЖ у пациента в первую очередь должен быть кастрационный уровень тестостерона (менее 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л) и биохимическое прогрессирование с последующим повышением простатического специфического антигена (ПСА) в трех последовательных анализах, выполненных с разницей не менее чем в неделю, и с увеличением на 50% выше надира в двух измерениях, при уровне ПСА > 2 нг/мл.

По рекомендациям Европейской ассоциации урологов и критериям RADAR, отсутствие отдаленных метастазов должно быть подтверждено компьютерной томографией грудной клетки, живота и таза, а также при радиоизотопном сканировании скелета. Диагностику целесообразно проводить у пациентов с уровнем ПСА>2 нг/мл. У пациентов без симптомов заболевания при отрицательных результатах диагностики повторить исследования следует при повышении ПСА более 5 нг/мл и далее после каждого удвоения ПСА при его контроле каждые три месяца.

Пациентов, у которых быстро повышается уровень ПСА на фоне кастрационной терапии без отдаленных метастазов, относят к группе высокого риска, который определяется по времени удвоения ПСА. Уровень ПСА и время удвоения ПСА влияют на время до появления отдаленных метастазов и ОВ больных. К группе высокого риска относят пациентов со временем удвоения ПСА<10 месяцев. В этом случае риск смерти в четыре раза выше, чем при времени удвоения ПСА≥10 месяцев. Медиана выживаемости до появления метастазов пациентов с высоким риском отличается вдвое по сравнению с пациентами с низким риском прогрессирования (то есть при времени удвоения ПСА≥10 месяцев) и составляет всего 15,2 месяца против 30,5 месяца (р<0,0001). Следовательно, пациенты с нмКРРПЖ с высоким риском быстро прогрессируют до мКРРПЖ.

По современным стандартам, изменение схемы лечения показано только пациентам с диагнозом КРРПЖ М0 и высоким риском прогрессирования заболевания.

Раннее начало терапии до появления отдаленных метастазов у пациентов из группы высокого риска ассоциировано с максимальным преимуществом. На примере мКРРПЖ известно, что у пациентов с меньшим числом костных метастазов отмечается более высокая эффективность энзалутамида. При наличии≤4 костных метастазов энзалутамид снижает риск смерти на 38%, а при количестве метастазов>4 – только на 25%.

Можно сделать вывод, что чем больше метастазов, тем позднее пациентов начали лечить и, соответственно, тем хуже результат лечения.

Новая эра в лечении нмКРРПЖ началась в 2018 г. с момента опубликования результатов двух крупных рандомизированных исследований III фазы SPARTAN (n=1200) и PROSPER (n=1401) по апалутамиду и энзалутамиду. Через год, в 2019 г. были представлены данные по еще одному новому антиандрогену – даролутамиду в исследовании ARAMIS (n=1509).

Дизайн этих исследований аналогичен. Все три антиандрогена второго поколения сравнивались с плацебо на фоне АДТ у пациентов с нмКРРПЖ высокого риска метастазирования, который определялся как время удвоения ПСА<10 месяцев. Первичной конечной точкой всех протоколов была оценка выживаемости без метастазов, так как увеличение ОВ не является основной целью более раннего начала лечения в отличие от увеличения времени до метастатической стадии заболевания.

В исследовании PROSPER энзалутамид обеспечивал снижение риска появления метастазов на 71%, то есть в 2,5 раза по сравнению с плацебо. Медиана времени до появления метастазов составила 36,6 месяца при терапии энзалутамидом и 14,7 месяца в группе плацебо (p<0,001). Следовательно, два дополнительных года пациенты жили без отдаленных метастазов с относительно лучшим качеством жизни. Если говорить об ОВ, то снижение риска смерти от РПЖ составило 27%, и это с учетом того, что часть больных перешла из группы плацебо в группу энзалутамида. Энзалутамид снижал риск биохимического прогрессирования на 93%, что в девять раз больше по сравнению с плацебо. Медиана времени до ПСА-прогрессирования составила 37,2 и 3,9 месяца соответственно (p<0,001). Профессор В.Б. Матвеев отметил, что рост ПСА негативно действует на психическое состояние пациента: когда он видит увеличение ПСА, он впадает в депрессию.

Что касается частоты ответов по ПСА у больных с нмКРРПЖ в исследовании PROSPER, то снижение ПСА≥50% было отмечено у 76% пациентов, снижение ПСА≥90% – у 55% пациентов, получавших энзалутамид. Таким образом, более чем у половины пациентов ПСА снизился больше чем на 90%. Время до первого применения следующего противоопухолевого препарата было в 3,5 раза дольше при применении энзалутамида по сравнению с группой плацебо, а медиана времени до следующей терапии увеличивалась почти на четыре года.

Применение энзлутамида не исключает и не ограничивает возможность последующего противоопухолевого лечения. После прогрессирования на энзалутамиде в исследовании PROSPER пациенты получали последующие линии терапии, включавшие абиратерон, доцетаксел, бикалутамид и другие варианты лечения. Как известно, энзалутамид обладает благоприятным профилем безопасности. В этом исследовании у пациентов с нмКРРПЖ частота НЯ также была минимальна, частота НЯ 3–4-й степени практически не отличалась от плацебо (31 и 23% соответственно). Следует отметить некоторые НЯ, которые представляют особый интерес, но не обязательно связаны с лечением. По сравнению с плацебо в группе энзалутамида частота гипертензии была на 7% выше, нарушения памяти – на 3%, сердечно-сосудистых осложнений – всего 2%, нарушения функций печени – на 1%, судорог – менее 1%.

Все три клинических исследования – SPARTAN, PROSPER и ARAMIS – показали, что антиандрогены второго поколения достоверно увеличивают безметастатическую выживаемость и ОВ больных нмКРРПЖ.

Снижение риска появления метастазов в случае энзалутамида составило 71%, апалутамида – 72%, даролутамида – 59%. Все современные клинические рекомендации, в том числе рекомендации Ассоциации онкологов России, говорят о том, что у пациентов высокого риска прогрессирования, а именно при времени удвоения ПСА< 10 месяцев, показано назначение энзалутамида 160 мг/сут или апалутамида 240 мг/сут перорально в комбинации с андрогендепривационной терапией. Даролутамид в РФ пока не зарегистрирован. В случае времени удвоения ПСА≥ 10 месяцев возможно назначение андрогендепривационной терапии, динамическое наблюдение или смена гормонального препарата.

Профессор В.Б. Матвеев отметил, что сегодня пациенты могут жить достаточно долго даже при КРРПЖ. Однако в случае метастатического рака заболевание протекает гораздо более агрессивно, больные КРРПЖ М1 живут менее трех лет и начинают прогрессировать в течение 12–18 месяцев. При применении гормональных препаратов до появления отдаленных метастазов мы получаем более длительный и выраженный ответ на лечение, поэтому именно у больных нмКРРПЖ высокого риска целесообразно назначение антиандрогенов нового поколения. Энзалутамид на сегодняшний день является единственным антиандрогеном, одобренным для лечения больных КРРПЖ независимо от наличия метастазов. Своевременное лечение больных нмКРРПЖ дает возможность отложить возникновение отдаленных метастазов и ассоциированных с ними осложнений на максимально больший срок при сохранении качества жизни пациента.

Современные возможности комбинированного лечения больных мкРРПЖ

В своем выступлении профессор Б.Я. Алексеев рассказал о современных препаратах для лечения мКРРПЖ и о том, как раннее начало гормональной терапии влияет на эту стадию заболевания. Сегодня есть много возможностей для лекарственной терапии при мРПЖ. Доказана значительно большая эффективность сочетания АДТ с доцетакселом, абиратероном, апалутамидом и энзалутамидом по сравнению с АДТ в виде монотерапии. Именно комбинированному подходу следует отдавать предпочтение у больных мГЧРПЖ.

Однако со временем наступает прогрессирование заболевания и переход к стадии мКРРПЖ. В отличие от других злокачественных новообразований в России смертность от РПЖ пока еще растет. Сейчас это одна из лидирующих опухолей у мужчин, которая имеет прирост смертности почти 1% в год.

Профессор Б.Я. Алексеев отметил, что существенный вклад в улучшение результатов лечения вносит комбинированная терапия, в частности с применением энзалутамида при мГЧРПЖ. Энзалутамид, как показано в исследовании ARCHES, значимо увеличивает время до развития кастрационной резистентности и снижает риск развития этой стадии на 72% по сравнению с кастрацией как монотерапией. Но возникает вопрос: не уменьшаются ли возможности лечения больных мКРРПЖ, если сразу при выявлении метастазов еще на стадии ГЧРПЖ назначается энзалутамид или другой вариант гормональной терапии или химиотерапии? Ответ на этот вопрос дан в исследовании ENZAMET, в котором оценивалась эффективность энзалутамида при мГЧРПЖ. Раннее назначение энзалутамида в сочетании с АДТ не уменьшало количество последующих линий терапии по сравнению с плацебо.

После наступления прогрессирования пациенты получали другие варианты лечения: абиратерон, доцетаксел, радий-223, кабазитаксел. Таким образом, назначение энзалутамида при мГЧРПЖ совершенно не ограничивает возможности последующего лечения при мКРРПЖ. Напротив, увеличение выживаемости пациентов дает больше опций и больше возможностей для реализации последующих линий терапии уже при развитии метастатического кастрационно-резистентного процесса.

Профессор Б.Я. Алексеев напомнил, что в основе КРРПЖ лежит прогрессирование заболевания на фоне кастрационного уровня тестостерона. Известно, что у 10–20% больных РПЖ в течение пяти лет развивается КРРПЖ. На момент установления диагноза примерно 15% больных имеют нмКРРПЖ, а 85% – КРРПЖ с отдаленными метастазами. Точных данных по количеству таких пациентов нет. На 2019 г. в России на учете состоят 258 794 пациента с диагнозом РПЖ, 111 228 из них – пять лет и более. Можно предположить, что около 22 200 больных имеют кастрационно-резистентную стадию РПЖ. Из них немногие имеют неметастатический процесс, таких больных может быть около 3300, а остальные 18 900 составляют пациенты с мКРРПЖ.

По последовательности развития кастрационно-резистентную форму рака предстательной железы можно разделить на три стадии: неметастатическая, метастатическая в первой линии терапии, вторая и последующая линии терапии. Препаратом, который может быть назначен при любой стадии этого заболевания как в отсутствие метастазов, так и при наличии метастазов в первой и во второй линии, является энзалутамид. Профессор Б.Я. Алексеев отметил, что все препараты были зарегистрированы, потому что увеличивали продолжительность жизни больных КРРПЖ. Но очень важным показателем является качество жизни пациентов.

Согласно современным рекомендациям, в первой линии терапии мКРРПЖ можно назначать три препарата: абиратерон, доцетаксел, энзалутамид (в алфавитном порядке). По результатам регистрационных исследований, данные препараты уменьшают риск смерти примерно на 20% по сравнению с группой сравнения. При этом в разных популяциях больных были разные показатели выживаемости. Клинические рекомендации, одобренные Минздравом России, говорят о том, что при развитии мКРРПЖ энзалутамид одинаково эффективен и имеет хорошую переносимость у пациентов старше 75 лет, а также у пациентов с висцеральными метастазами и без них. Доцетаксел особенно рекомендован в подгруппе больных с висцеральными метастазами, коротким периодом эффективности АДТ и выраженным болевым синдромом. При терапии энзалутамидом в отличие от абиратерона и доцетаксела не требуется сопутствующая терапия преднизолоном.

Еще в 2017 г. был проведен консенсус (St Gallen APCCC, 2017), где специалисты различного профиля (урологи, химиотерапевты, лучевые терапевты) голосовали за тот или иной вариант лечения, опираясь на реальную клиническую практику. Для большинства бессимптомных больных мКРРПЖ, не получавших доцетаксел при ГЧРПЖ, в первой линии 86% специалистов рекомендовали назначение гормональной терапии энзалутамидом или абиратероном. После доцетаксела 90% врачей также рекомендовали гормональную терапию. Возможно, выбор экспертов во многом также обусловлен переносимостью препаратов. По данным регистрационных исследований, энзалутамид показал гораздо лучшую переносимость, чем абиратерон или доцетаксел. НЯ 3–4-й степени тяжести при применении энзалутамида регистрировались у 43%, при применении абиратерона – у 54%, доцетаксела – у 69% пациентов. Отмена терапии энзалутамидом по причине НЯ потребовалась в 6% случаев, а при применении абиратерона в два раза чаще – в 13%, при применении доцетаксела – в 11% случаев. Таким образом, антиандрогены нового поколения, к которым относится энзалутамид, в наименьшей степени влияют на качество жизни больных, и в наименьшей степени требуется их отмена вследствие непереносимости.

Б.Я. Алексеев напомнил, что андрогены первого поколения бикалутамид и флутамид более не рекомендованы при развитии кастрационной резистентности. Напротив, их применение ухудшает результаты лечения. Так, в ретроспективном анализе 3174 больных мКРРПЖ, получавших абиратерон или энзалутамид, показано, что предшествующее лечение бикалутамидом приводило к ухудшению выживаемости больных. Если абиратерон применяется с самого начала развития метастатическо го кастрационно-резистентного процесса, то ОВ пациентов увеличивается на три месяца по сравнению с теми, кто получал абиратерон после бикалутамида. А если сразу назначать энзалутамид, то преимущество выживаемости составляет шесть месяцев. Следовательно, при метастатической кастрационно-резистентной стадии необходимо сразу назначать те препараты, которые увеличивают продолжительность жизни больных КРРПЖ.

Во второй линии сейчас есть пять лечебных опций: гормональная терапия абиратероном и энзалутамидом, кабазитаксел, радий-223 и олапариб, зарегистрированный только в 2020 г. по результатам исследования PROFOUND. Все эти препараты привели к достоверному снижению риска смерти примерно на 30% или даже больше, а энзалутамид – на 37% по сравнению с группой контроля.

В российских клинических рекомендациях указано, что во второй линии терапии мКРРПЖ после предшествующей терапии доцетакселом препаратом выбора может быть абиратерон у больных с отсутствием висцеральных метастазов и минимально выраженным болевым синдромом. Энзалутамид можно также назначать после доцетаксела, в том числе и при наличии висцеральных метастазов, потому что он работает в этой группе больных.

Предпочтение кабазитакселу следует отдавать во второй линии, особенно у больных с висцеральными метастазами, коротким периодом эффективности доцетаксела и выраженным болевым синдромом. Применение радия-223 возможно только у пациентов с распространенными костными метастазами, но при отсутствии висцеральных метастазов. PARP-ингибитор олапариб, показавший преимущества ВБП и ОВ после абиратерона или энзалутамида по сравнению с другим гормональным препаратом, назначается только при наличии мутаций генов репарации ДНК.

Но что касается выбора препарата в третьей линии терапии, то пока вопрос остается открытым.

Возможно применение радия или кабазитаксела, потому что, если уже применялся гормональный препарат (например, энзалутамид) и доцетаксел, абиратерон работать не будет или будет, но гораздо хуже, чем кабазитаксел. Исследование CARD продемонстрировало, что кабазитаксел достоверно увеличивает рВБП и ОВ больных мКРРПЖ по сравнению с абиратероном или энзалутамидом в третьей линии терапии. Если проведена одна линия одним гормональным препаратом и была линия химиотерапии доцетакселом, лучше назначать кабазитаксел, чем другой гормональный препарат.

Профессор Б.Я. Алексеев подчеркнул, что возможностей лечения сейчас очень много, но выбор сделать не так просто. Одним из универсальных препаратов является энзалутамид, который официально зарегистрирован в РФ для применения сразу при трех показаниях: мГЧРПЖ, КРРПЖ М0 и мКРРПЖ – как до, так и после химиотерапии доцетакселом.