Новые горизонты возможностей лекарственной терапии распространенного рака тела матки: что изменилось в клинической практике уже сегодня?

На сегодняшний день рак тела матки (РТМ) является одной из самых частых онкогинекологических патологий, занимая значимое место в структуре заболеваемости и смертности женского населения нашей страны и мира. Наиболее сложную проблему онкогинекологии представляет собой лечение распространенного и метастатического рака эндометрия, характеризующегося неблагоприятным прогнозом. Обсуждению перспективных возможностей терапии комбинацией ленватиниба с пембролизумабом при распространенном РТМ был посвящен симпозиум «Новые горизонты возможностей лекарственной терапии распространенного рака тела матки: что изменилось в клинической практике уже сегодня?», организованный при совместной поддержке компаний Eisai и MSD в рамках конференции RUSSCO «Онкогинекология», проведенной в онлайн-формате.

Нерешенные вопросы в лечении пациентов с распространенным раком эндометрия

Выступающая напомнила, что, согласно современному представлению о раке эндометрия (РЭ), выделяют I и II типы РЭ.

Канцерогенез I типа РЭ (эндометриоидный), который выявляется в 70–80% случаев, обусловлен ожирением и высокими уровнями эстрогенов. Пациенты с I типом РЭ имеют избыточную массу тела, гиперплазию эндометрия, молекулярно-генетические нарушения (PI3K, PTEN, MSI, K-ras и др.).

Рак эндометрия II типа (серозный) выявляется в 20% случаев. Пациентки с II типом РЭ – это высокие и худые женщины, у которых канцерогенез развивается на фоне атрофии эндометрия. Подход к лечению рака эндометрия зависит от принадлежности пациентки к той или иной группе риска.

Cогласно классификации РЭ по степени риска, группа высокого риска (15% случаев) представлена стадией I (Gr. 3), стадиями II–IV, серозной или светлоклеточной карциномой; группа промежуточного риска (30%) – стадией IB (Gr. 1–2) и эндометриоидным гистотипом; группа низкого риска (55%) – стадией IA (Gr. 1–2) и эндометриоидным гистотипом. Наиболее неблагоприятной в плане прогноза является группа высокого риска, для лечения которой можно использовать дистанционную лучевую терапию, химиотерапию (ХТ) и их сочетание. Для больных РЭ III– IV стадий предпочтительной считается ХТ на основе режима «паклитаксел+карбоплатин» с возможным добавлением брахитерапии.

Эффективность первой линии ХТ при распространенном или рецидивирующем РЭ изучалась в ряде рандомизированных клинических исследований III фазы, включающих комбинации цисплатина и доксорубицина (GOG 107), паклитаксела и карбоплатина (GOG 209), доксорубицина, цисплатина и паклитаксела (GOG 177). Преимущество трехкомпонентной терапии «доксорубицин+цисплатин+паклитаксел» (ТАР) по сравнению с комбинацией «доксорубицин+цисплатин» (АР) при распространенном/рецидивирующем РЭ было продемонстрировано в исследовании GOG 177. Медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ) в группе ТАР составили 8,3 и 15,3 месяца по сравнению с 5,3 и 12,3 месяца в группе АР. Однако в группе ТАР лечение осложнялось высокой токсичностью режима.

В настоящее время предпочтительным режимом первой линии ХТ у пациенток с распространенным РЭ или его рецидивами после локального лечения является комбинация «паклитаксел+карбоплатин» (ТС), поскольку сравнение данной комбинации с триплетом ТАР в исследовании GOG 209 не выявило статистически значимых различий в медиане ВБП (13,3 и 13,5 месяца соответственно) и медиане ОВ (36,5 и 40,3 месяца соответственно). В исследовании II фазы GOG 129 оценивалась эффективность применения цитостатиков (этопозид, доцетаксел, топотекан, элоксатин, иксабепилон и др.) во второй линии ХТ при рецидивах РЭ. Результаты продемонстрировали весьма умеренную активность препаратов – максимально достигнутая ОВ составила 10,9 месяца.

Был проведен ряд клинических исследований II фазы по определению роли таргетной терапии (гефитиниб, лапатиниб, бевацизумаб, темсиролимус и др.) в лечении РЭ, результаты которых не продемонстрировали значительных успехов. В исследовании MITO END-2 оценивалась эффективность комбинации бевацизумаба с карбоплатином и паклитакселом в лечении распространенного РЭ в сравнении с комбинацией «карбоплатин/ паклитаксел». Согласно полученным данным, добавление бевацизумаба к комбинации «карбоплатин/паклитаксел» позволило увеличить медиану ВБП по сравнению с терапией «карбоплатин/паклитаксел» (13 и 8,7 месяца соответственно). На сегодняшний день бевацизумаб входит в стандарты лечения РЭ с достаточно низким уровнем доказательности.

Изучение роли гормонотерапии РЭ имеет давнюю историю. Между тем достигнутые успехи оказываются нестойкими с медианой ВБП порядка трех месяцев.

Согласно результатам исследований, при распространенном РЭ предпочтительной группой для гормонотерапии являются пациентки с эндометриоидными карциномами высокой степени дифференцировки. Ингибиторы ароматазы также не продемонстрировали значимых результатов. В исследовании GOG 3007 оценивалась эффективность комбинации летрозола и эверолимуса в сравнении с комбинацией тамоксифена и медроксипрогестерона (Провера) при распространенном/рецидивирующем РЭ. Комбинация «летрозол+эверолимус» показала большую эффективность в увеличении времени до прогрессирования по сравнению с комбинацией «тамоксифен+медроксипрогестерон» – 6,3 против 3,8 месяца. Результаты ОВ при применении данной комбинации еще не достигнуты.

Комбинация «летрозол+эверолимус» сегодня рекомендована для лечения высокодифференцированного РЭ.

Установлено, что при серозном РЭ достаточно часто выявляется гиперэкспрессия HER-2/neo. В исследовании A.N. Fader и соавт. (2018 г.) оценивалась эффективность применения трастузумаба в комбинации с ХТ при серозном РЭ. Было показано, что добавление трастузумаба к карбоплатину и паклитакселу способствует увеличению медианы времени до прогрессирования в два раза у пациентов со стадиями III–IV или рецидивирующим HER-2/neo-позитивным серозным РЭ.

 На протяжении длительного времени стандартом лечения карциносаркомы эндометрия считалась комбинация паклитаксела с ифосфамидом. Однако исследование GOG 261, в котором cравнивалась эффективность комбинаций «паклитаксел/карбоплатин» и «ифосфамид/ паклитаксел» при карциносаркоме матки (I–IV стадия/ рецидивы), продемонстрировало равнозначную эффективность двух комбинаций в увеличении ВБП и ОВ.

Несомненно, очень важной тенденцией является изучение воздействия на молекулярно-генетические мишени при РЭ. С учетом современных данных о молекулярно-генетических нарушениях пришло понимание, что РЭ представляет собой гетерогенное заболевание, классификация которого основана на молекулярном профиле опухоли. Многообещающие предварительные результаты новых иммуноонкологических опций при РЭ позволяют надеяться на успехи в будущем.

Пока же стандартом первой линии ХТ распространенного/метастатического РЭ являются платиносодержащие режимы (паклитаксел+карбоплатин), HER-2-серозного РЭ – паклитаксел+карбоплатин+трастузумаб, карциносаркомы – паклитаксел+ифосфамид. В качестве второй линии применяется монохимиотерапия препаратами платинового ряда, антрациклинами, монотерапия таргетными препаратами (бевацизумаб, темсиролимус), гормонотерапия и др. Однако терапия первой и второй линий РЭ не обладает высокой эффективностью. Эффективность ХТ первой линии составляет порядка 40%, максимальная выживаемость – до 40 месяцев. Эффективность второй линии терапии достигает лишь 25%, а выживаемость не превышает 10 месяцев. Столь низкие результаты диктуют необходимость улучшения лечебных подходов к ведению пациенток с распространенным или рецидивирующим раком эндометрия.

Эффективность и переносимость комбинации Ленвимы и китруды в лечении пациентов с распространенным раком эндометрия: результаты регистрационного исследования

«Известно, что карцинома эндометрия, диагностированная на ранней стадии, неплохо поддается лечению, – так начала выступление профессор V. Makker, – но для прогрессирующего заболевания варианты эффективных способов фармакотерапии весьма ограниченны». Стандартом первой линии терапии распространенного РЭ является комбинация паклитаксела и карбоплатина. В случае прогрессирования заболевания после первой линии терапии пациентам с наличием микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ДНК (dMMR) рекомендована анти-PD-терапия пембролизумабом. А что же делать в случае отсутствия микросателлитной нестабильности (MSS) у пациентов с РЭ?

В доклинических исследованиях был найден синергизм иммунопрепарата пембролизумаба в комбинации с ленватинибом. Ленватиниб – пероральный ингибитор мультикиназы, избирательно блокирующий рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3-го типов (VEGFR 1–3), рецепторы фактора роста фибробластов 1–4-го типов (FGFR 1–4), тирозинкиназные рецепторы (RET, c-KIT), рецептор фактора роста тромбоцитов β (PDGFR-β).

В исследовании II фазы монотерапии ленватинибом при прогрессирующем, ранее подвергавшемся лечению раке эндометрия частота объективного ответа (ЧОО) составила 14,3% (по результатам независимой экспертной оценки методов диагностической визуализации по критериям RECIST, версия 1.1), медиана ВБП – 5,4 месяца. Для оценки эффективности терапии ленватинибом в комбинации с пембролизумабом у больных с прогрессирующим метастатическим РЭ было проведено клиническое исследование KEYNOTE-146/исследование-111 (Ib–II фазы). Промежуточный анализ данных (на 15.12.2017) показал, что к 24-й неделе наблюдения ЧОО достигала 39,6% независимо от статуса микросателлитной нестабильности.

Окончательные результаты исследования KEYNOTE-146/ исследования-111 были представлены на конгрессе ESMO (2019 г.). В исследование были включены 108 пациенток старше 18 лет (медиана возраста 65 лет) с метастатическим РЭ, статус EGOC соответствовал ≤ 1, с ожидаемой продолжительностью жизни 12 недель. Примерно половина пациенток получила две и более линий терапии Больные получали ленватиниб в дозе 20 мг внутрь ежедневно плюс пембролизумаб в дозе 200 мг в/в каждые три недели. Первичной конечной точкой была ЧОО через 24 недели наблюдения. Вторичные конечные точки включали длительность ответа (ДО), ВБП, ОВ, медиану ВБП и общей продолжительности жизни, токсичность. Оценка размеров опухоли проводилась исследователями по критериям иммуноассоциированного RECIST (immune-related RECIST, irRECIST).

Из 108 участниц исследования микросателлитно стабильные опухоли диагностированы у 94 (87%), MSIопухоли – у 11 (10%) пациенток и у трех пациенток статус стабильности определить не удалось. Гистологически они распределялись следующим образом: эндометриоидная аденокарцинома диагностирована у 54%, серозный рак – у 32%, светлоклеточный – у 5%, другие морфологические варианты – у 8%.

Среди 94 пациенток без MSI-H/dMMR эндометриоидную аденокарценому имели 48,9% больных, среди 11 пациенток с MSI-H/dMMR эндометриоидная аденокарцинома выявлялась в 72,7% случаев. Позитивный статус PD-L1 определялся у 48,9% пациенток с микросателлитно стабильными опухолями и у 63,6% с MSI-опухолями.

Объективный ответ на 24-й неделе по критериям irRECIST составил 36,2% в группе больных без MSI-H/dMMR и 63,6% в группе с MSI-H/dMMR.

Объективный ответ и продолжительность ответа по независимому радиологическому анализу согласно RECIST-1.1 были: 38,3% и продолжительность ответа не достигнута в группе без MSI-H/dMMR, 63,6% и продолжительность ответа не достигнута в группе пациентов с MSI-H/dMMR. Для всей когорты медиана продолжительности ответа составила 14,8 месяца.

Полный ответ опухолей по RECIST-1.1 был получен: при эндометриоидном раке – в 2,2% случаев, при неэндометриоидном – в 18,8%, при серозном – в 21,2%, при светлоклеточном – в 40% случаев. На фоне проведенного лечения уменьшение размера опухоли более чем на 50% отмечалось в 31% случаев.

При медиане наблюдения 18,7 месяца медиана ОВ 108 пациентов составила 16,7 месяца, в группе больных без MSI-H/dMMR – 16,4 месяца, в группе пациентов с MSI-H/dMMR она не была достигнута. Эффект терапии не зависел от экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли.

Первичная конечная точка – ЧОО через 24 недели составила 38%. Из 102 пациенток с оцениваемыми по критериям irRECIST опухолями сумма диаметров целевых очагов поражений уменьшилась (любого размера) по сравнению с исходным уровнем у 86 (84,3%), у 31 (30,4%) пациентки наблюдалось максимальное снижение 50% и более, у 13 (12,7%) – 75% и более. Что касается вторичных конечных точек, ЧОО у пациенток, ранее получавших лечение рака эндометрия, составила 38,9%, а медиана ДО – 21,2 месяца. У ответивших на лечение пациенток оценка вероятности ДО ≥ 6 месяцев по методу Каплана – Мейера составила 87%, а ДО ≥ 12 месяцев – 63%. Медиана ВБП составила 7,4 меcяца, медиана ОВ – 16,7 месяца. Ответы опухолей были одинаковыми независимо от оценки исследователем или IIR и критериев опухолевого ответа.

Следует отметить, что 35,8% пациенток с PD-L1-позитивными опухолями и 39,5% пациенток с PD-L1-негативными опухолями имели объективные ответы по оценке исследователя согласно критериям irRECIST. У пациенток с MSS/ pMMR-опухолями ЧОО при оценке исследователем по критериям irRECIST составила 37,2%. У пациенток с MSI-H/dMMR-опухолями ЧОО составила 63,6%. Медиана ДО не оценивалась у пациенток с MSS/ pMMR-опухолями и составила 21,2 месяца у пациенток с MSI-H/dMMR.

 Частота нежелательных явлений (НЯ) составила 97%. Запланированное лечение по причине токсичности было прекращено досрочно в 18,5% случаев. Редукция дозы ленватиниба понадобилась 64% пациентов. Серьезные побочные эффекты, обусловленные лечением, отмечались у 69% больных. Были зафиксированы два летальных исхода. Наиболее частыми побочными явлениями 3–4-й степени тяжести были гипертензия (32%), слабость (8%) и диарея (6,5%). Наиболее частой иммуноопосредованной токсичностью был гипотиреоз (47,2%), серьезным НЯ – кожные реакции (4,6%).

Средняя продолжительность терапии ленватинибом в комбинации с пембролизумабом составила 8,5 месяца (8,2 месяца для ленватиниба и 7,3 месяца для пембролизумаба). У 120 (96,8%) пациенток наблюдались НЯ любой степени тяжести, связанные с лечением. У 83 (66,9%) больных зарегистрированы НЯ 3-й или 4-й степени тяжести, связанные с лечением. В целом 22 (17,7%) участницы прекратили применение одного или обоих исследуемых препаратов из-за НЯ, связанных с лечением, 19 (15,3%) пациенток прекратили прием ленватиниба, 15 (12,1%) – пембролизумаба, 11 (8,9%) – обоих исследуемых препаратов. НЯ, связанные с лечением, привели к временной отмене ленватиниба и/или пембролизумаба у 87 (70,2%) пациенток и снижению дозы ленватиниба у 78 (62,9%).

Средняя доза ленватиниба была 14,4 мг/сут, а средняя доля ленватиниба от запланированной дозы составила 71,9%. 11 (8,9%) пациенток продолжали принимать ленватиниб в течение шести месяцев и более после первого дня первого цикла без снижения дозы. У 71 (57,3%) пациентки зарегистрированы ожидаемые НЯ, связанные с терапией пембролизумабом. Гипотиреоз был наиболее частым из этих НЯ и встречался у 59 (47,6%) больных.

На основании результатов исследования профессор V. Makker сформулировала следующие выводы:

•  комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» показывает высокую противоопухолевую активность в терапии больных с прогрессирующим после предыдущего лечения распространенным РЭ, независимо от статуса MSI, экспрессии PD-L1 и гистологии опухоли;
• комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» демонстрирует стойкий длительный эффект;
• профиль безопасности комбинированной терапии «ленватиниб + пембролизумаб» сопоставим с профилем безопасности монотерапии каждым из препаратов, за исключением гипотиреоза, частота которого в исследовании была выше;
• исследование III фазы комбинации «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении с доксорубицином или еженедельным паклитакселом в поздних линиях лечения РЭ тоже показало хорошие результаты.

Столь впечатляющие данные позволили FDA (Food and Drug Administration), Австралийской администрации лекарственных средств (Australian Therapeutic Goods Administration) и Министерству здравоохранения Канады (Health Canada) вынести решение о регистрации комбинации ленватиниба с пембролизумабом для терапии пациентов с распространенным РЭ без наличия MSI-H или dMMR, заболевание которых прогрессирует после предшествующей системной терапии и не подлежит излечивающему хирургическому лечению или лучевой терапии.

Программа клинических исследований III фазы комбинации «ленватиниб + пембролизумаб» при РТМ продолжается. В настоящее время проводится мультицентровое рандомизированное исследование III фазы KEYNOTE-775 по оценке эффективности терапии комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении со стандартной ХТ при лечении рецидивов РТМ после первой линии системной терапии препаратами платины.

Исследование MK-7902-001 (LEAP-001) посвящено оценке эффективности лечения комбинацией «ленватиниб + пембролизумаб» в сравнении с первой линией ХТ комбинацией «паклитаксел + карбоплатин» у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РЭ. В настоящее время для участия в исследовании проводится набор кандидатов.

По словам профессора V. Makker, накопленный клинический опыт позволяет утверждать, что эффективность и профиль токсичности комбинации ленватиниба и пембролизумаба при лечении распространенного РЭ в условиях рутинной практики сопоставимы с показателями эффективности и токсичности, которые были продемонстрированы в исследовании KEYNOTE-146.

Makker особо подчеркнула, что важно уметь грамотно осуществлять редукцию дозы препарата по причине токсичности, чтобы иметь возможность продолжить запланированное лечение. Во время проведения первых двух циклов терапии необходимо еженедельно встречаться с пациентом и обсуждать ход лечения, приглашая к обсуждению профильных специалистов.

Безусловно, клинические подходы нужно разрабатывать с учетом отличительных особенностей пациента, наличия коморбидных патологий, гипертонической болезни, прежде всего у больных старше 70 лет, и по возможности их корректировать до начала противоопухолевой терапии. Только слаженная работа мультидисциплинарной команды с участием химиотерапевта, хирурга-онколога, радиолога, лучевого терапевта, гастроэнтеролога, дерматолога, нефролога, эндокринолога, морфолога, а также медсестры, работника социальной службы позволяет добиться успеха, отметила выступающая.

Микросателлитная нестабильность: важный тест в рутинной практике онколога

Эффективность MSI как предиктивного теста актуальна для опухолей желудочно-кишечной трубки и тела матки, так начал выступление Н.А. Савелов. Это тот спектр опухолей, для которых определение MSI является предиктивным тестом для назначения монотерапии пембролизумабом, а добавление ленватиниба открывает новые перспективы.

MSI в опухоли является отражением дефицита системы MMR. Ее уникальность как особого патогенетического механизма развития опухолей, базирующегося на гипермутабельности и иммуногенности, нашла отражение в молекулярной классификации РТМ.

Традиционно РТМ разделяли на два типа в зависимости от патоморфологического варианта опухоли (эндометриоидный и неэндометриоидный). В большинстве случаев наличие MSI характерно для эндометриоидной аденокарциномы. Более современной считается классификация РТМ, основанная на молекулярном профиле опухоли, в которой выделяют четыре типа: POLE-ультрамутированный, MSI-гипермутированный (MSI-H), с низким числом копий и высоким числом копий (серозоподобный). Самым неблагоприятным является серозоподобный, несущий мутации TP53.

Молекулярная характеристика РЭ имеет большое практическое значение для обоснования выбора фармакотерапевтического подхода, особенно если патоморфолог является членом мультидисциплинарной команды. Как отметил докладчик, именно патолог может четко определить необходимость применения тех или иных молекулярных тестов при разных типах РТМ и никогда не посоветует клиницистам проводить тестирование на MSI при эндометриоидной аденокарциноме тела матки с плоскоклеточной метаплазией Gr. 

MSI оценивают двумя основными методами – иммуногистохимическим (ИГХ) и полимеразно-цепной реакции (ПЦР). В первом случае в клетках опухоли производится оценка четырех генов: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. Любой из четырех возможных вариантов отсутствия экспрессии данных генов (MSH6, PMS2, MLH1/PMS2, MSH2/MSH6) свидетельствует о дефиците системы MMR.

Панель из этих четырех генов считается наиболее оптимальной для скрининга, поэтому начальный скрининг нельзя выполнять, используя только два антитела – PMS2 и MSH6 [21]. ПЦР-диагностика MSI построена на выявлении специфических последовательностей микросателлитов.

Заключение о высоком уровне MSI (MSI-H) делается при наличии несоответствия в двух и более маркерах.

Заключение о стабильном уровне (MSS) делается, когда стабильны все маркеры. Какой из методов предпочтительнее? Чувствительность и специфичность обеих методик высоки. По оценкам, ИГХ-тест может оказаться ложноотрицательным в случаях некоторых миссенс-мутаций или метилирования промоутера MLH1. ПЦР-диагностика MSI может не определить часть больных с мутациями MSH6, MSH2.

По мнению Н.А. Савелова, чаще всего причина неправильного диагноза кроется в непрофессионализме самих исследователей. В качестве примера он привел результаты двух исследований, проведенных в локальной и центральной лабораториях. Патологи локальной лаборатории методом ИГХ выявили дефицит системы репарации неспаренных оснований в опухоли, хотя образец был некачественный, с выраженным нарушением антигенной сохранности. Специалисты французской центральной лаборатории сделали верное заключение об отсутствии дефицита системы MMR – при определении методом ПЦР опухоль оказалась микросаттелитно стабильной. «Если хорошая команда, то она вытягивает даже плохие случаи и дает клиницистам надежную и достоверную информацию», – пояснил он.

Безусловно, оба метода являются дополняющими друг друга. Впрочем, у ИГХ перед ПЦР есть ряд существенных преимуществ – это возможность прово дить тестирование в той же лаборатории, сразу после получения гистологического диагноза и использовать значительно меньше биоптатного материала и опухолевых клеток для корректной интерпретации данных.

Кроме того, иммуногистохимический тест позволяет вычленить когорту пациентов, которым нужен медицинский генетик для выявления синдрома Линча в их семье, особенно с учетом того, что до 20% семей имеют феномен ложного отцовства.

Согласно рекомендации ESMO (European Society for Medical Oncology, 2019), начинать тестирование относящихся к синдрому Линча опухолей (колоректальный рак, рак желудка, РТМ и др.) на MSI следует с иммуногистохимического теста. ПЦР-диагностику можно применять на втором этапе для сомнительных случаев при иммуногистохимическом тестировании, а также при изолированном нарушении экспрессии PMS2 и MSH6.

Завершая выступление, Н.А. Савелов представил образец собственного патологоанатомического исследования фрагмента яичника с ростом эндометриоидной карциномы методом ИГХ с целью определения потери экспрессии ферментом репарации ДНК, особо подчеркнув значение правильно сформулированного заключения. Согласно иммуногистохимическому заключению, в опухоли была обнаружена потеря экспрессии MLH1 и PMS2, что характерно для MSI.

Место новой комбинации в алгоритме лечения больных РЭ

Выступающая кратко охарактеризовала методы лечения больных РЭ, обозначив основные позиции для назначения терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Сегодня в распоряжении онкологов имеются шесть опций лечения РЭ: хирургическое лечение, лучевая терапия (ЛТ), химиотерапия (ХТ), гормонотерапия (ГТ), иммунотерапия (ИТ) и сочетание иммунотерапии с таргетной терапией. Хирургическое лечение является наиболее эффективным методом при РТМ I и II стадий, тактика которого определяет тактику последующей адъювантной ЛТ, применяющейся и при рецидивах заболевания. ХТ используется в качестве адъювантной терапии и системной терапии первой, второй и последующих линий при РТМ III–IV стадий. ГТ рассматривают в качестве метода лечения диссеминированного РЭ. ИТ показывает эффективность при наличии микросателлитной нестабильности РЭ.

Иммунотерапия в комбинации с таргетной терапией демонстрирует противоопухолевую активность у пациентов с микросателлитно стабильным РЭ.

Тактика лечения распространенного рака тела матки после адекватного хирургического стадирования предусматривает проведение адъювантной ХТ с последующей брахитерапией или дистанционной ЛТ.

Стандартом первой линии ХТ считается комбинация паклитаксела с карбоплатином, а при серозном РЭ с наличием позитивного HER2neu – тройная комбинация «паклитаксел + карбоплатин + трастузумаб».

Показаниями к назначению ХТ в качестве первой линии являются рецидив или диссеминированная форма болезни, низкая степень дифференцировки, быстрый рост опухоли, поражение висцеральных органов.

ГТ может использоваться в качестве первой линии терапии распространенного РЭ при положительном гормональном статусе опухоли, степени дифференцировки Gr. 1–2, при вялотекущем прогрессировании болезни с отсутствием поражения висцеральных органов. С этой целью рекомендованы к применению медроксипрогестерон, ингибиторы ароматазы, тамоксифен.

Лечение РЭ начинают с хирургического вмешательства, по результатам которого принимается решение о необходимости проведения адъювантной ЛТ или ХТ. При прогрессировании заболевания план дальнейшего лечения определяется индивидуально. По возможности осуществляется операция. Если она невозможна, рассматривается вероятность применения ЛТ или ГТ. При отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ в качестве терапии первой линии назначают ХТ.

При последующем прогрессировании РТМ целесообразно определять MSI. Во второй линии лечения пациентам с MSI показана иммунотерапия пембролизумабом. Больным с микросателлитно стабильными опухолями с прогрессированием после первой линии ХТ рекомендуется назначать комбинацию пембролизумаба с ленватинибом.

Для того чтобы назначить комбинацию «пембролизумаб + ленватиниб», необходимо учитывать ряд факторов. К обязательным факторам относятся проведенный курс системной ХТ, отсутствие необходимости в ЛТ и хирургическом лечении, а также отсутствие MSI-H/dMMR. Не имеют значения такие факторы, как стадия заболевания, гистологический тип, степень злокачественности, какой рецидив/ прогрессирование по счету.

Следует учитывать, что прогрессирование опухолевого процесса чаще всего наблюдается при РТМ III– IV стадий. Пациентам с РЭ III–IVА стадий в случае прогрессирования после хирургического лечения, адъювантной ЛТ/ХТ вновь проводят хирургическое лечение либо ЛТ или ГТ. Пациентам с РЭ IVВ стадии после прогрессирования при отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ сразу назначают ХТ.

В случае дальнейшего прогрессирования больным определяется статус MSI, наличие которого является показанием к назначению терапии пембролизумабом, а отсутствие MSI-H/dMMR – показанием к назначению терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Каждый раз, уточняя ситуацию с ведением больных РЭ III–IV стадий, важно принимать во внимание срок начала прогрессирования заболевания после окончания адъювантной терапии. В случае агрессивного развития опухолевого процесса и прогрессирования РЭ менее чем через шесть месяцев от момента окончания адъювантной ХТ рекомендовано сразу, без назначения первой линии ХТ, провести определение статуса MSI и при его отсутствии провести терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Завершая выступление, А.С. Тюляндина представила портрет больной РЭ, являющейся кандидаткой для терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

 Ситуация 1. Пациентка после первичного хирургического лечения не получала адъювантную терапию. Прогрессирование опухолевого процесса дает основание назначить ей первую линию ХТ комбинацией «паклитаксел + карбоплатин». В случае дальнейшего прогрессирования при отсутствии показаний к хирургическому лечению, ЛТ и ГТ, а также при отсутствии MSI-H/dMMR пациентке можно назначить терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Ситуация 2. Пациентка с РЭ III или IVA стадии после оперативного вмешательства получала адъювантную системную ХТ. Однако по окончании ХТ через шесть месяцев началось прогрессирование опухолевого процесса. В таком случае пациентке проводят определение статуса MSI и при отсутствии MSI-H/dMMR пациентка становится кандидаткой для перспективной терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Ситуация 3. Пациентка с РЭ III или IVA стадии получала неоадъювантную ХТ до хирургического лечения и адъювантную ЛТ или ХТ после оперативного вмешательства. Как правило, это пациентка с неблагоприятным прогнозом и быстрым (менее шести месяцев) прогрессированием опухолевого процесса после ХТ. В случае такого прогрессирования заболевания пациентке определяют статус MSI. Отсутствие MSI-H/dMMR дает основание назначить больной терапию комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Что определяет эффективность новой комбинации? Разбор клинических ситуаций

Для того чтобы продемонстрировать возможность применения комбинации пембролизумаба с ленватинибом в условиях рутинной практики, Е.А. Ульрих привела в пример два клинических случая.

Первый – серозный рак эндометрия.

У пациентки 59 лет появились жалобы на кровянистые выделения из половых путей на фоне 12-летней менопаузы. Имела две беременности, перенесла два аборта. По результатам проведенного в ноябре 2018 г. раздельного диагностического выскабливания полости матки на основании гистологического заключения (опухолевые клетки экспрессируют р53, р16, ER, Ki-67 80%, PR, WT 1 – фокальная экспрессия; рецепторы эстрогенов, %: 80 (5+) = 5; рецепторы прогестерона, %: 5 (2+) = 2, Ki-67 80%, Р53 90%) был установлен диагноз «серозный рак эндометрия».

При проведенном обследовании было показано, что всю полость матки занимает опухолевое образование, инфильтрирующее миометрий до серозы. Общая протяженность опухолевых изменений – 85 × 53 × 46. Увеличенные подвздошные/парааортальные лимфоузлы.

Лечение началось с хирургического вмешательства.

Были выполнены лапаротомия, гистераднексэктомия, подвздошная/парааортальная лимфаденэктомия, оментэктомия.

Заключение. Серозная карцинома тела матки high grade с инвазией в миометрий на всю его толщину и инвазией в серозную оболочку тела матки; опухоль распространяется на шейку матки с инвазией на строму на всю толщину. Метастазы: в парааортальных, наружных тазовых лимфоузлах слева и внутренних тазовых лимфоузлах справа, без выхода за пределы капсульных узлов. Большой сальник обычного строения. ER, PR (-), р53 (+), Ki-67 76%, HER2 (-). Диагноз: рак эндометрия III C2 pT3aN2MOG3. Пациентке были проведены послеоперационная химиолучевая терапия (48 Гр) и четыре курса химиотерапии. Через пять месяцев после лечения зарегистрирован рецидив болезни. Были выявлены метастазы в области промежности (задняя спайка вульвы), множественные метастазы в легкие, метастазы в кости (остеосцинтиграфия).

По данным профессора Е.А. Ульрих, среди всех форм РТМ частота встречаемости серозного рака эндометрия составляет 6%. Результаты post-hoc-анализа исследования PORTEC-3 подтвердили необходимость назначения пациенткам со столь агрессивным раком, каковым является серозный РЭ, комбинированного адъювантного лечения, включающего ЛТ и системную ХТ. Однако, несмотря на проведенную после оперативного вмешательства химиолучевую терапию и несколько курсов ХТ, у пациентки через пять месяцев после терапии было выявлено прогрессирование опухолевого процесса.

Какой вариант лечения будет наиболее эффективным для пациентки с рецидивирующим раком эндометрия III C2 pT3aN2MOG3? Серозный рак плохо реагирует на монотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Однако улучшить ответ можно с помощью комбинации ингибитора контрольных точек пембролизумаба с мультикиназным ингибитором ленватинибом. Результаты исследования KEYNOTE-146/исследования-111 показали высокую противоопухолевую активность комбинации «пембролизумаб + ленватиниб» у больных серозным раком эндометрия. «Я считаю, что наша пациентка является кандидатом для проведения терапии комбинацией ленватиниба с пембролизумабом», – констатировала докладчик.

Клинический случай 2. Эндометриоидная карцинома G1.

Пациентка 53 лет обратилась с жалобами на нарушение менструального цикла. По результатам биопсии эндометрия на основании гистологического заключения был поставлен диагноз «эндометриоидная карцинома G1». Проведенная МРТ показала: опухоль матки с признаками инвазии миометрия более ½, солидные опухоли обоих яичников, карциноматоз. По данным КТ были обнаружены метастатически измененный большой сальник, асцит и карциноматоз.

Для того чтобы увеличить резектабельность опухолей, пациентке А. были проведены три курса неоадъювантной ХТ. По мнению профессора Е.А. Ульрих, при столь распространенном опухолевом процессе такой подход может быть оправдан. Это подтверждают и результаты ряда клинических исследований, хотя их статистическая достоверность несколько варьирует. Например, в исследовании I. WilkinsonRyan и соавт. (2015 г.) показано, что оптимальная циторедукция после неоадъювантной терапии имела место в 70% случаев по сравнению с 32% в груп пе без предшествующей неоадъювантной терапии (р = 0,23). Таким образом, пациентке были проведены три курса трехкомпонентной неоадъювантной ХТ. По данным КТ выявлено увеличение карциноматоза, асцита. МРТ показала уменьшение инфильтрации миометрия и размеров опухоли правого яичника, а также увеличение размеров опухоли левого яичника и асцита в малом тазу.

Затем пациентке А. было проведено хирургическое вмешательство – выполнены лапаротомия, гистераднексэктомия, частичная перитонэктомия, подвздошная, парааортальная лимфаденэктомия и оментэктомия. Были получены следующие результаты морфологического исследования: эндометриоидная карцинома G2, инвазия в ½ миометрия, инвазирующая в строму, с метастазами в брюшину, большой сальник. ER 90%, PR 90%, Ki-67 40%, p16 – focal positive. Данные ИГХ показали: PMS2 – negative, MLH1 – negative, PTEN – negative, PD-L1 – positive 1%, р53 – 20%, MSI-H/dMMR – negative. Заключительный диагноз: рак эндометрия IV стадии рT1bN2M1G2, состояние после неоадъювантной химиотерапии (три курса CAP), циторедуктивной операции.

Контрольное обследование с помощью КТ через полтора месяца после лечения выявило асцит и карциноматоз в области малого таза. По словам профессора Е.А. Ульрих, пациентка является кандидаткой для терапии комбинацией «пембролизумаб + ленватиниб».

Завершая выступление, Е.А. Ульрих подчеркнула, что частота встречаемости распространенных форм РЭ составляет 20% и нередко они представлены агрессивными гистологическими типами, основным методом лечения которых является хирургическое вмешательство. Однако плохой прогноз заболевания диктует необходимость дополнительных методов лечения.

Последовавшая за выступлениями экспертов дискуссия показала значимый интерес участников симпозиума к затронутым в ходе его работы вопросам.

Подводя итоги, модератор симпозиума А.С. Тюляндина отметила, что лечение распространенного РЭ является трудноразрешимой задачей, требующей мультидисциплинарного подхода. Определенные перспективы в лечении больных РЭ с прогрессированием после первой линии терапии ХТ связаны с комбинацией ленватиниба и пембролизумаба, которая продемонстрировала в исследованиях высокую противоопухолевую активность. Этот эффект особенно ценен для больных с микросателлитно стабильными опухолями, доля которых остается очень высокой. Комбинация «ленватиниб + пембролизумаб» зарегистрирована в США, Австралии, Канаде и России для терапии пациентов с распространенным РЭ без MSI-H/dMMR, заболевание которых прогрессирует после предшествующей системной терапии и не подлежит излечивающему хирургическому вмешательству или облучению.