Нормативное регулирование радиофармацевтических лекарственных препаратов

Ядерная медицина – актуальная и востребованная отрасль в России и мире. Однако с ее развитием возникает потребность в решении многих насущных вопросов. Один из них – нормативное регулирование радиофармацевтических лекарственных препаратов (РФЛП). Оно позволит определиться, после выполнения каких требований можно использовать РФЛП в медицинском учреждении, какие правила разграничения существуют при производстве и изготовлении РФЛП, какими критериями оценки качества надо руководствоваться при изготовлении РФЛП и что понимать под фармацевтической субстанцией для РФЛП.

Елена Валерьевна Зелинская,
GMP Expert IBA

Радиофармацевтические лекарственные препараты содержат в готовой для использования форме радионуклид (радиоактивный изотоп). РФЛП являются основой ядерной медицины и широко используются для диагностики и лечения различных заболеваний. Радиоизотопные методики отличаются высокой эффективностью, простотой выполнения и практически безопасны для здоровья человека.

Согласно Федеральному закону от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – Федеральный закон № 61-ФЗ) РФЛП могут быть произведены или изготовлены. Изготовление осуществляется в соответствии с приказом Миндрава России от 27 апреля 2015 г. № 211н «Об утверждении порядка изготовления радиофармацевтических лекарственных препаратов непосредственно в медицинских организациях» (далее – приказ Минздрава России № 211н). Этот документ вступил в силу 1 января 2016 г. До этого времени отсутствовал порядок изготовления РФЛП. Выход документа был ожидаемый, однако его появление не решило многих вопросов. Сегодня отсутствует практика контроля за выполнением приказа. Ни один объект, изготавливающий РФЛП, не был проверен на выполнение требований нормативного документа с момента его действия.

Для гармонизации требований Россия приняла решение руководствоваться европейскими подходами. Интересно, что в Европе введен термин Good Radiopharmacy Practice (хорошая радиофармацевтическая практика) и разработаны достаточно подробные документы в этом направлении. Среди них:

• «Strategies for clinical implementation and quality management of pet tracers» IAEA Vienna, 2009;
• «Cyclotron Produced Radionuclides»:
• «Guidance on Facility Design and Production of [18F] Fluorodeoxyglucose (FDG)» IAEA Vienna, 2012;
• «Guidance on current good radiopharmacy practice (cGRPP) for the small-scale preparation of radiopharmaceuticals», 2010, EANM Radiopharmacy Committee;
• «Guidelines on current good radiopharmacy practice (cgrpp) in the preparation of radiopharmaceuticals» cGRPP-guidelines, 2007 EANM Radiopharmacy Committee.

Нужно ли получать фармацевтическую лицензию для изготовление РФЛП

Существует неоднозначность в ситуации получения фармацевтической лицензии для изготовителей РФЛП. В соответствии с пунктом 2.4 СанПиН 2.6.1.3288–15 «Гигиенические требования по обеспечению радиационной безопасности при подготовке и проведении позитронной эмиссионной томографии» необходимо иметь фармацевтическую лицензию при изготовлении РФЛП для собственных нужд. Действительно, ряд ПЭТ-центров имеют фармацевтические лицензии на изготовление РФЛП. Однако известны случаи отказа в получении таковых, поскольку этот вид деятельности не подпадает под требования фармлицензии.

В постановлении Правительства РФ от 22 декабря 2011 г. № 1081 «Положение о лицензировании фармацевтической деятельности» перечислены случаи получения фармацевтической лицензии. Одним из пунктов является изготовление ЛП для медицинского применения. РФЛП относятся к лекарственным препаратам для медицинского применения, и в этом документе отсутствует информация об исключении РФЛП из постановления. Соответственно оно распространяется на изготовителей РФЛП.

В приказе Минздрава России от 26 октября 2015 г. № 751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» содержится пункт «Особенности изготовления лекарственных форм в асептических условиях». К сожалению, документ не содержит специфику РФЛП.

Как правило, медицинские учреждения, которые изготавливают РФЛП для однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), не имеют фармацевтической лицензии.
Росздравнадзор пытается разобраться в этом вопросе.

Активная фармацевтическая субстанция: определиться с терминами

Отсутствует единое понимание, что является активной фармацевтической субстанцией (АФС) РФЛП. При регистрации одного и того же наименования РФЛП в графе «фармацевтическая субстанция» у одних производителей указывается АФС, а у других поставлен прочерк. Таким образом, складывается ситуация, что часть производителей РФЛП используют термин «фармацевтическая субстанция», другие же считают его неприемлемым для РФЛП.

Закрепление термина АФС для РФЛП является выходом из ситуации с регистрацией препаратов. На основании Федерального закона № 61-ФЗ государственной регистрации не подлежат фармацевтические субстанции, однако их необходимо вносить в государственный реестр РФ. Эта процедура проходит значительно легче и быстрее по сравнению с процессом государственной регистрации готовых лекарственных средств. В соответствии с нормативными документами РФ при изготовлении лекарственных препаратов используются фармацевтические субстанции, включенные в государственный реестр лекарственных средств.

В итоге, производственный участок производит АФС (при необходимости продает ее другим медицинским организациям), и на основе субстанции изготавливается готовый препарат, который в соответствии с Федеральным законом № 61-ФЗ не подлежит регистрации. Такая схема стандартизирует требования для отрасли и позволяет государству проводить контроль. Площадка получает лицензию Минпромторга России на производство АФС, вносит ее в реестр ЛС и изготавливает готовый продукт.

Термин АФС для ПЭТ радиофармацевтических препаратов четко определен приложением 3 к приказу Мин­промторга России от 14 июня 2013 г. № 916
«Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств» (далее – приказ Минпромторга России № 916) и решением Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. № 77 «Об утверждении правил надлежащей производственной практики ЕАЭС».

Согласно Федеральному закону № 61-ФЗ, при изготовлении лекарственных препаратов используются фармацевтические субстанции, включенные в государственный реестр лекарственных средств. Но отсутствует термин «изготовление АФС». Медицинские организации не наделены полномочиями производить фармсубстанции. Данным пунктом государство контролирует качество ЛС. Контроль качества и безопасности проходит готовый препарат при регистрации. Если готовый препарат получают в медицинских организациях, то контроль осуществляется на уровне фармацевтических субстанций и необходимо получение фармацевтической лицензии, подтверждающей наличие специализированных помещений, оборудования и квалифицированного персонала. Получается, что некоторые РФЛП разрабатываются, изготавливаются и применяются без государственного контроля.

Существуют варианты разрешительных документов участка наработки ФДГ ПЭТ-центра с точки зрения изготовления/производства:
1. Отсутствие разрешительной документации. ФДГ изготавливается по приказу Минздрава России № 211н.
2. Получена фармацевтическая лицензия на изготовление РФЛП.
3. Получена лицензия на производство РФЛП. Отсутствуют регистрационные удостоверения (РУ) на препарат.
4. Получена лицензия Минпромторга России и зарегистрирован препарат. Наличие РУ на препарат.

Производимые РФЛП могут быть выпущены и использованы на основании оценки документации на серию до завершения всех химических и микробиологических испытаний в связи с коротким сроком годности в соответствии с приложением 3 к приказу Минпромторга России № 916 и решением № 77 Совета ЕЭК от 3 ноября 2016 г. «Об утверждении правил надлежащей производственной практики». Однако остаются все требования к производству стерильного радиоактивного инъекционного лекарственного препарата.

Фармакопейные статьи: нужна разработка

Государственная фармакопея (ГФ) РФ XIV издания содержит общую статью ОФС.1.11.0001.15 «Радиофармацевтические лекарственные препараты». Эта статья без изменения взята из XIII издания ГФ РФ. В ней перечислены показатели качества, которым должны соответствовать РФЛП промышленного производства и/или изготавливаемые в медицинских учреждениях.

Но очень важно, чтобы были утверждены частные статьи для каждого РФЛП. Сегодня складывается парадоксальная ситуация для ПЭТ РФЛП: каждая производственная площадка, приобретая схожее производственное оборудование и используя схожие технологии, получая препарат с одним наименованием, самостоятельно сталкивается с разработкой ФСП при отсутствии фармакопейной статьи на препарат в ГФ. Особенно это актуально для РФЛП, которые изготавливаются непосредственно в медицинских учреждениях и не подлежат регистрации. В сентябре 2018 г. на заседании Фармакопейного комитета создана рабочая группа по РФЛП в составе: Г.Е. Кодина, Н.Б. Эпштейн, Р.Д. Рузиев, Т.А. Зыкина, М.А. Кузнецов. Объем работы, конечно, колоссален. Номенклатура РФЛП в РФ – это 40 препаратов. Надеемся, что в 2019 г. появятся первые статьи на препараты.

Маркировка и мониторинг: взаимопонимание отрасли и регуляторов

РФЛП исключены из системы мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения в связи с принятием Федерального закона от 28 ноября 2018 г. № 449-ФЗ «О внесении изменений в отдельные законодательные акты РФ по вопросу ввода в гражданский оборот ЛП для медицинского применения». Документ вступит в силу с 29 ноября 2019 г.

В новой редакции Федерального закона № 61-ФЗ, в которую внесена статья 67 «Информация о лекарственных препаратах. Система мониторинга движения ЛП для медицинского применения», предусматривается обязательное нанесение на упаковку ЛП идентификационных данных с последующим занесением их в систему мониторинга движения лекарственных препаратов для медицинского применения.  В соответствии с частью 4 статьи 67 из обязательной маркировки исключены РФЛП.  Это наглядный пример слаженной работы отрасли и регуляторов.

Фармаконадзор: разработать систему

Исследования международной некоммерческой организации Кокрановского сотрудничества (Cochrane Collaboration) показали, что радиофармацевтические препараты редко, но вызывают побочные реакции. Все держатели РУ на РФЛП обязаны разработать систему фармаконадзора. На них распространяются все ее требования. Производители РФПЛ несут ответственность за систему фармаконадзора своих препаратов.
Разработаны и действуют следующие нормативные документы по фармаконадзору:

• Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза, утвержденные решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. № 87 (вступили в силу 6 мая 2017 г.);
• Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (глава 13);
• приказ Минздрава России от 7 сентября 2016 г. № 682н «Об утверждении формы документа, содержащего результаты мониторинга эффективности и безопасности лекарственного препарата для медицинского применения, проводимого держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата либо уполномоченным им юридическим лицом»;
• приказ Росздравнадзора от 15 февраля 2017 г. № 1071 «Об утверждении Порядка осуществления фармаконадзора».

Принцип разделения

В 2018 г. в Казани проходила III Всероссийская GMP-конференция с международным участием «Россия и мир. Управление потенциалом роста фармацевтического рынка», где работала секция, посвященная РФЛП. На ней выступал доктор Франц Шенфельд (Dr. Franz Schönfeld), который является государственным инспектором Германии и проверяет площадки по производству РФЛП. Он рассказал, каким образом предлагается разделять производимые и изготавливаемые РФЛП в Европе (Регламент ЕС № 536/2014). В основе разделения лежит не принцип продаж препарата, а принцип сложности механизма процесса.

При производстве – химический синтез активных фармацевтических ингредиентов (АФС), имеющих в своем составе один или несколько радионуклидов (радиоактивных изотопов), например: ФДГ, лофетамин или [11C]метионин и т.д., с последующей переработкой в готовые лекарственные формы, производство предшественников радионуклидов в циклотронах и производство генераторов («сложные» процессы).

При изготовлении – мечение посредством использования зарегистрированных как ЛС генераторов радионуклидов, наборов реагентов или предшественников радионуклидов в соответствии с инструкциями поставщика (регистрационное досье) («простые» процессы).

Пока же из-за нечеткости сформулированных требований в нормативных документах объекты со схожим технологическим процессом имеют разные разрешительные документы.

Ближайшие задачи

Россия приняла решение руководствоваться европейскими подходами к РФЛП, поэтому необходима актуализация приказа Минздрава России № 211н в соответствии с европейской и мировой практикой. Необходимо отладить механизм контроля за исполнением этого приказа.
Необходимо провести четкое разграничение производимых и изготавливаемых РФЛП. За основу можно взять европейскую модель о «сложном» синтезе и «простых» процессах.
Необходимо определить порядок разработки новых «кассетных» РФЛП.
Необходимо разработать частные фармакопейные статьи для РФЛП. Например, в европейской фармакопее их 70, а в ГФ РФ эти статьи отсутствуют.
Держатели РУ РФЛП должны разработать систему фармаконадзора.

Для выполнения этих задач сейчас формируются рабочие группы при поддержке регуляторов. Надеемся, что в ближайшее время ситуация с нормативным регулированием РФЛП улучшится и российская радиофармацевтическая отрасль выйдет на качественно новый уровень, что позволит ядерной медицине развиваться дальше и стоять на страже здоровья наших граждан.