Определение минимальной остаточной болезни на раннем этапе терапии у пациентов с острыми лейкозами позволяет не только своевременно прогнозировать наступление рецидива, но и оценить чувствительность опухоли к химиотерапии и эффективность проводимого лечения.
На симпозиуме, организованном при поддержке компании «Фармстандарт» в апреле 2022 г. в рамках объединенных VI Конгресса гематологов и III Конгресса трансфузиологов России, прозвучали доклады ведущих российских экспертов. Они были посвящены прогностическому значению выявления остаточной популяции бластных клеток у пациентов с острыми лейкозами, определению критериев оценки минимальной остаточной болезни, новым подходам к терапии острых лейкозов с применением методов иммунотерапии.
Новые подходы в мониторинге минимальной остаточной болезни в борьбе с острыми лейкозами
Ирина Владимировна Гальцева, кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга, руководитель сектора иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва)
По результатам российских исследований терапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), важной проблемой неэффективности терапии остаются рецидивы. Пятилетняя общая выживаемость больных, проходящих терапию в соответствии с российскими протоколами лечения, составляет 53,3% для В-клеточного ОЛЛ (В-ОЛЛ) и 67,5% для Т-клеточного ОЛЛ (Т-ОЛЛ) (Ph-негативные ОЛЛ), для ОМЛ данный показатель равен 33% [1, 2].
В настоящее время стандартом оценки эффективности лечения острых лейкозов становится мониторинг наличия минимальной остаточной болезни (МОБ) – остаточного лейкемического клона у пациентов с острыми лейкозами. Результаты российских исследований продемонстрировали, что пятилетняя безрецидивная выживаемость у больных ОМЛ может составлять до 37% без учета МОБ-позитивного или МОБ-негативного статуса [2]. Опубликованные итальянскими исследователями результаты протокола терапии ОМЛ у взрослых показывают, что в группе пациентов с ОМЛ, которым выполняли мониторинг МОБ, двухлетняя безрецидивная выживаемость составила 54% [3].
Очевидно, что выделение тех или иных факторов прогноза напрямую связано с выбором терапевтической тактики. Следует отметить, что факторы риска, влияющие на прогноз пациентов с острым лейкозом, всегда оценивают в рамках конкретных протоколов. Так, в протоколе ОЛЛ-2009 для пациентов с Ph-негативным В-ОЛЛ факторами, влияющими на прогноз, признаются установленный возраст и исходный лейкоцитоз [1].
В протоколе ОЛЛ-2016 прогностическими факторами прежде всего являются тип лейкоза в дебюте заболевания (ранний Т-ОЛЛ), цитогенетическая характеристика бластных клеток для В-ОЛЛ и статус МОБ [4]. В протоколе ОЛЛ-2016 также отмечены факторы риска развития рецидива. Подтверждено, что у пациентов с Ph-негативными ОЛЛ независимым значимым фактором неблагоприятного прогноза стала персистенция МОБ на 70-й день [5].
В 2020 г. экспертами Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) были введены дополнительные критерии оценки прогноза пациентов с ОМЛ. Выделены крайне благоприятная группа риска – пациенты с транслокацией t(16;16)(р13;q21) и инверсией inv(16) (p13.1;q22), биаллельной мутацией СЕВРА, а также крайне неблагоприятная группа – больные с мутацией в гене ТР53, с комплексным кариотипом [6].
Неблагоприятный прогноз при острых лейкозах обусловлен персистенцией остаточных опухолевых клеток [1]. Как уже отмечалось, МОБ, или минимальная измеряемая остаточная болезнь, – небольшое количество опухолевых клеток, остающихся после проведенной химиотерапии, которые могут быть определены лабораторными методами с высокой чувствительностью у пациентов с клинико-гематологической ремиссией [7]. Для определения МОБ исследование проводят в полной ремиссии острого лейкоза (для полной ремиссии в пунктате костного мозга необходимо наличие 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при этом количество нейтрофилов в периферической крови должно быть более 1,0 × 109 /л, количество тромбоцитов – более 100 × 109 /л при отсутствии экстрамедуллярных лейкемических очагов) [7].
Таким образом, даже при достижении полной ремиссии может оставаться определенное количество опухолевых лейкемических клеток, негативно влияющих на прогноз [7]. Согласно рекомендациям ELN 2018 г. по ОМЛ, МОБ является независимым прогностическим показателем, который необходим для стратификации риска и планирования лечения. Доказано, что отсутствие МОБ является наиболее благоприятным прогностическим вариантом полной ремиссии [8].
Сегодня разработано несколько методов оценки МОБ при острых лейкозах, отличающихся по трудоемкости, чувствительности и стоимости. К классическим методам, определяющим МОБ, относят полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Этот метод стандартизован, обладает высокой чувствительностью и точностью, однако сложен методически и требует от исполнителя наличия опыта работы. Также для определения МОБ применяют такие методы, как многоцветная проточная цитометрия [7]. Основным преимуществом метода многоцветной проточной цитометрии является возможность определения МОБ в 90% случаев всех лейкозов. Среди недостатков метода можно выделить смену иммунофенотипа опухолевого клона в ходе лечения, недостаточное различие антигенных профилей опухолевых и нормальных клеток, а также трудности в оценке МОБ-статуса при низкой клеточности образца костного мозга [9]. На сегодняшний день экспертами ELN обсуждается применение новых методов определения МОБ, в частности секвенирования нового поколения NGS, отличающегося относительной скоростью, высокой чувствительностью, возможностью определения уникальных генетических паттернов. На данный момент этот метод недостаточно стандартизован, отличается высокой стоимостью и минимальным количеством данных о его клинической значимости [8].
В случае наличия мутаций в генах NPM1, RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11 и PML-RARа обязательно должна быть оценена МОБ методом ПЦР в определенных точках терапии. Мутации в генах FLT3-ITD, FLT3-TKD, NRAS, KRAS, DNMT3A, ASXL1, IDH1, IDH2, MLL-PTD и гиперэкспрессия EVI1 не должны быть использованы как одиночные МОБ-маркеры. Однако исследование этих мутаций может быть полезным в случае их комбинации с другими МОБ-маркерами.
Гиперэкспрессия гена WT1 не исследуется как одиночный МОБ-маркер, если есть другие мутации. Оценка МОБ с помощью метода ПЦР проводится при остром промиелоцитарном лейкозе и CBF-лейкозах [8]. Определение МОБ-статуса у пациентов с острыми лейкозами на раннем сроке терапии позволяет оценить чувствительность опухоли к лечению и эффективность проводимой терапии. Отмечается, что мониторинг МОБ методом многоцветной проточной цитометрии основан на детекции лейкоз-ассоциированного иммунофенотипа (ЛАИФ). Существует два подхода для детекции МОБ методом многоцветной проточной цитометрии.
Первый (классический) подход заключается в отслеживании дебютного ЛАИФ. Второй подход определения МОБ («продвинутый подход», «метод пустых мест», «отличный от нормального») появился недавно, и его можно применять для поиска клеток с иммунофенотипом, не встречающимся при нормальном созревании лейкоцитов [9].
Принципы определения МОБ с помощью метода многоцветной проточной цитометрии заключаются в оценке показателей образцов костного мозга, поиске популяции клеток с ЛАИФ (группа из 20 и более клеток с одинаковыми характеристиками экспрессии антигенов и показателями светорассеяния), подсчете количества аномальных клеток от всех ядросодержащих клеток (в процентах) и индивидуальной чувствительности анализа. Иммунофенотип бластных клеток в дебюте заболевания помогает в определении остаточных опухолевых клеток в период ремиссии, но возможна смена иммунофенотипа за время проведения терапии [9]. Если минимальной была принята популяция, состоящая из 20 клеток, то чувствительность определяется таким образом: 20, деленное на количество подсчитанных клеток и умноженное на 100%. Рекомендованная чувствительность метода должна составлять 0,01. Если среди всех клеток не обнаружено 20 лейкемических клеток, то делается заключение, что МОБ не выявлена, с указанием чувствительности анализа [9].
Для определения МОБ методом многоцветной проточной цитометрии в лаборатории иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» сегодня используются современные 10–13-цветные панели для ОЛЛ и ОМЛ, что позволяет исследовать большое количество антигенов и достигать высокой чувствительности метода.
Было продемонстрировано, что анализ цитометрических данных при определении МОБ у больных ОМЛ и ОЛЛ требует экспертного знания иммунофенотипа всех клеточных компартментов костного мозга [9]. Безусловно, определение порога и ключевых точек исследования МОБ является актуальным для каждого конкретного протокола терапии. Так, в отечественном протоколе ОЛЛ-2016 контрольными точками являются 70-й, 133-й, 190-й дни терапии [10]. Было установлено, что оптимальный порог МОБ нахо- дится в интервале от 0 до 0,1% для ОМЛ. (Эти данные соответствуют рекомендациям ELN 2018 и 2021 гг. [8, 11].) Таким образом, пациенту при определении МОБ более 0,1% присваивается МОБ-позитивный статус. Было отмечено, что в соответствии с протоколом ОМЛ-2017/2021, разработанным отечественными авторами, показатели общей и безрецидивной выживаемости в контрольных точках зависят от МОБ-статуса. Данные показатели были наиболее высокими у пациентов с МОБ-отрицательным статусом после первого и второго курсов терапии.
В заключение было отмечено, что долгосрочные результаты терапии острых лейкозов определяются не только исходными молекулярно-генетическими характеристиками лейкемических клеток, но и химиочувствительностью. Суррогатным маркером этого показателя является МОБ. Обнаружение МОБ в период полной ремиссии острого лейкоза является независимым прогностическим фактором развития рецидива, который используют для окончательной стратификации пациентов на группы риска и принятия решения о модификации терапии. Клинически значимый порог МОБ должен оцениваться в рамках конкретного протокола терапии и в определенных точках исследования [9]. При выборе клинически значимого порога МОБ должны учитываться последствия ошибок определения МОБ-статуса на разных этапах мониторинга МОБ. По данным исследований, МОБ-статус в первой ремиссии острого лейкоза перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) определяет вероятность развития рецидива после алло-ТГСК и общую выживаемость [7, 12].
Таким образом, важными и необходимыми условиями для определения МОБ-статуса при остром лейкозе являются не менее чем 10-цветный анализ, правильно подобранные панели моноклональных антител, достаточная лабораторная чувствительность исследования, хорошее качество образцов костного мозга и высокая квалификация персонала лаборатории [13].
Значение определения минимальной остаточной болезни в рамках протокола многоцентрового проспективного клинического исследования ОЛЛ-2016
Ольга Александровна Алешина, кандидат медицинских наук, заведующая отделением, врач гематолог, онколог отделения гематологии и химиотерапии острых лейкозов и лимфом, старший научный сотрудник сектора научных исследований химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России
В современных рекомендациях Национальной всеобщей онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) по лечению ОЛЛ отмечено, что определение МОБ после индукционного курса химиотерапии является необходимым этапом терапии и имеет ключевое значение для оценки прогноза пациентов, выбора лечебной тактики, в том числе решения о необходимости проведения алло-ТГСК [14].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что достижение негативного МОБ-статуса ассоциировано с более длительной выживаемостью без прогрессирования, общей выживаемостью как у детей, так и у взрослых пациентов с ОЛЛ [15]. Кроме того, установлено, что персистенция МОБ определяет выживаемость вне зависимости от срока терапии на всех этапах лечения пациентов с острыми лейкозами [16].
Мониторинг МОБ становится рутинной клинической практикой при лечении ОЛЛ, однако требует применения высокочувствительных, точных и надежных методов. На сегодняшний день для оценки МОБ-статуса у пациентов с ОЛЛ доказана эффективность определения иммунофенотипа опухолевых клеток методом многоцветной проточной цитометрии [17].
Исследование МОБ используют для рассмотрения возможности изменения схемы терапии или для оценки необходимости проведения алло-ТГСК. В ряде исследований показано, что персистенция МОБ является значимым фактором прогноза перед и после алло-ТГСК у пациентов с ОЛЛ [18].
Были представлены результаты российского многоцентрового исследования по терапии ОЛЛ у взрослых – ОЛЛ-2016. В отличие от предыдущей програм мы ОЛЛ-2009, в исследовании ОЛЛ-2016 применяли централизованный мониторинг МОБ методом многоцветной проточной цитометрии и была внедрена деинтенсификация химиотерапевтического подхода, в частности, в четвертой и пятой консолидации отсутствовали высокодозные курсы химиотерапии с целью уменьшения токсичности лечения. Кроме того, было сокращено количество вводимой аспарагиназы для уменьшения частоты неблагоприятных событий на фоне поддерживающей терапии, связанных с ее токсичностью [19]. В рамках исследования определяли, насколько необходима высокодозная консолидация в виде выполнения алло-ТГСК для пациентов с Т-ОЛЛ. Главной целью настоящего исследования было определение прогностического значения МОБ и эффективности мониторинга МОБ в образцах кост ного мозга методом проточной цитометрии [5].
Мониторинг МОБ проводили на 70-й день (конец индукции), 133-й день (конец третьего курса консолидации) и 190-й день (конец пятой консолидации), а также перед алло-ТГСК. Образцы костного мозга из 11 включенных в исследование центров доставлялись в течение 24 часов в лабораторию иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России (Москва) [20].
После получения результатов проведено сравнение протоколов лечения ОЛЛ-2009 и ОЛЛ-2016. Несмотря на отказ от высокодозной консолидации в исследовании ОЛЛ-2016, анализ данных продемонстрировал сопоставимые показатели общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с Ph-негативным ОЛЛ в рамках обоих протоколов лечения [21]. В рамках протокола ОЛЛ-2016 были проведены молекулярные и цитогенетические исследования у больных Ph-негативным ОЛЛ [5]. Получены данные, подтверждающие прогностическую значимость определения цитогенетических групп высокого риска у больных с Ph-негативным В-ОЛЛ [5]. Кроме того, установлено, что пациенты с ОЛЛ из ранних Т-клеток-предшественников (early T-cell precursor, ETP) относятся к группе крайне неблагоприятного прогноза. Это связано как с плохим ответом на индукционную терапию, так и с высокой частотой развития рецидива заболевания. При достижении первой клинико-гематологической ремиссии эти пациенты должны быть рассмотрены как кандидаты для выполнения алло-ТГСК [22].
Во время исследования изучали особенности динамики МОБ в зависимости от варианта иммунофенотипа – Ph-негативного В-ОЛЛ или Т-ОЛЛ. Отмечен быстрый клиренс МОБ при Т-ОЛЛ. В группе пациентов с В-ОЛЛ зафиксирован более медленный ответ [20].
Также в исследовании оценивали вероятность развития рецидива и динамику показателей безрецидивной выживаемости у больных с Т-ОЛЛ в зависимости от проведения аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК) с последующей поддерживающей терапией или поддерживающей химиотерапии без ауто-ТГСК. Показано, что включение ауто-ТГСК не улучшает показатель безрецидивной выживаемости у больных Т-ОЛЛ, в том числе с МОБ-позитивным статусом после завершения индукционной терапии (70-й день). Более того, установлено, что персистенция МОБ перед ТГСК является фактором неблагоприятного прогноза. Полученные данные позволяют пересмотреть ранее опубликованные рекомендации о необходимости выполнения ауто-ТГСК всем пациентам с Т-ОЛЛ [23].
В целом по итогам протокола ОЛЛ-2016 можно сделать вывод, что именно персистенция МОБ при окончании индукционной терапии является важнейшим фактором, определяющим выживаемость и долгосрочные результаты терапии у пациентов с ОЛЛ [5].
Перспективным направлением в лечении пациентов с В-ОЛЛ является включение иммунотерапии в первую линию терапии с целью достижения долгосрочных результатов [7].
Исследование ОЛЛ-2016 продемонстрировало сопоставимые результаты по клиренсу МОБ в сравнении с другими терапевтическими протоколами [10]. Детекция МОБ на 70-й день при В-ОЛЛ и при Т-ОЛЛ является достоверным фактором риска при оценке безрецидивной выживаемости [24]. Это точка принятия решения о тактике лечения, то есть окончания индукции при оценке МОБ. Ауто-ТГСК при Т-ОЛЛ не улучшила результаты терапии больных, в том числе с персистенцией МОБ [23]. Интерпретация результа тов МОБ и принятие решений должны различаться в зависимости от стадии мониторинга. Алло-ТГСК не является терапией спасения при детекции МОБ, потому что выявление МОБ перед трансплантацией – фактор высокого риска для рецидивов ОЛЛ.
BiTE-антитела при минимальной остаточной болезни острого В-лимфобластного лейкоза
Сергей Николаевич Бондаренко, доктор медицинских наук, заместитель директора по лечебной работе Научно-исследовательского института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, доцент кафедры гематологии трансфузиологии и трансплантологии факультета послевузовского образования ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. академика И.П. Павлова Минздрава России (Санкт-Петербург)
Минимальная резидуальная (остаточная) болезнь – небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими одну лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции МОБ являются проточная цитометрия и ПЦР. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки МОБ [7, 12].
МОБ можно назвать минимальной только условно. По результатам исследований, 10-летняя бессобытийная выживаемость взрослых пациентов, достигших МОБ-негативного статуса, составила 64%, а у не достигших – 21% [25].
По данным многочисленных исследований, наряду с лейкоцитозом 30–109 /л и более для В-ОЛЛ, 100–10 9 /л и более для Т-ОЛЛ, фенотипом В-I для В-ОЛЛ, фенотипом Т-1–II–IV для Т-ОЛЛ, наличием транслокации t(4;11) и другими характеристиками, к критериям группы высокого риска ОЛЛ относят МОБ-положительный статус, определяемый с помощью метода проточной цитометрии. Поэтому новые принципы терапии ОЛЛ предусматривают многоуровневую оценку МОБ [26].
В Российской Федерации продолжает активно изучаться протокол ОЛЛ-2016, подготовленный экспертами ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России.
Экспертами опубликованы данные о наличии группы пациентов, которые на ранних этапах индукционной терапии и в процессе последующей консолидации сохраняют МОБ. Так, у пациентов, которые сохраняют МОБ-положительный статус на 70-й день терапии, наблюдается статистически достоверное увеличение риска неблагоприятного исхода [24]. Похожие результаты получены и в исследованиях зарубежных авторов. Так, показано, что у пациентов с МОБ-негативным статусом отмечаются лучшая выживаемость, меньшая частота рецидивов и, по некоторым данным, может не потребоваться применение алло-ТГСК. В свою очередь положительный МОБ-статус обусловливает худшую выживаемость как в первой ремиссии, так и в первом рецидиве, а также требует исполь зования метода алло-ТГСК [27].
Любопытно, что персистенция МОБ – предиктор плохого прогноза даже у пациентов с ОЛЛ низкого цитогенетического риска. По данным исследований, у пациентов с ОЛЛ и МОБ-положительным статусом, но со стандартной цитогенетической группой риска все равно вероятность рецидива выше, чем у пациентов высокой цитогенетической группы риска, но с отрицательным уровнем МОБ на программной химиотерапии [28].
В последние годы успехи в терапии ОЛЛ связаны с внедрением методов иммунотерапии. Новые возможности применения таргетной терапии позволяют достичь клинико-гематологической ремиссии у пациентов с острыми лейкозами с высоким риском развития рецидива и неэффективностью стандартной химиотерапии [7, 12].
Значительным прорывом в терапии В-ОЛЛ было появление моноклональных антител, прежде всего блинатумомаба, который является биспецифическим активатором T-клеток (BiTE) и представляет собой антитело, селективно связывающееся с антигеном CD19, экспрессируемым на поверхности В-клеток, и антигеном CD3, экспрессируемым на поверхности Т-клеток. Блинатумомаб активирует эндогенные Т-клетки, соединяя CD3 в комплексе Т-клеточного рецептора с CD19 на доброкачественных и злокачественных В-клетках [7].
Препарат зарегистрирован в Российской Федерации и имеет четко прописанные показания: в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, рецидивирующего или рефрактерного ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов у взрослых, у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников В-лимфоцитов, которые должны быть резистентны к терапии как минимум двумя ингибиторами тирозинкиназы и не иметь альтернативных вариантов лечения, а также в качестве монотерапии для лечения CD19-положительного, отрицательного по филадельфийской хромосоме ОЛЛ из предшественников B-лимфоцитов у взрослых в фазе первой или второй полной ремиссии с наличием МОБ ≥ 0,1% [29].
Эффективность блинатумомаба у пациентов с В-ОЛЛ и наличием МОБ доказана в клинических исследованиях. Установлено, что блинатумомаб является эффективным препаратом у данной категории пациентов и хорошо переносится, если применяется при персистенции МОБ [30, 31].
По данным многоцентрового рандомизированного клинического исследования BLAST, назначение блинатумомаба приводило к высокой частоте молекулярных ответов и улучшало долгосрочные исходы у пациентов с резистентной к химиотерапии МОБ. МОБ-негативный результат после применения блинатумомаба наблюдался в 78% случаев. Если у пациентов регистрировался МОБ-негативный статус при применении блинатумомаба, то в этом случае отмечались статистически значимо более длительные общая выживаемость и безрецидивная выживаемость по сравнению с пациентами, которые не достигли МОБ-негативного статуса. Блинатумомаб обладает удовлетворительной переносимостью. При этом наиболее частыми нежелательными явлениями были повышение температуры тела, головная боль, тремор и нейтропения [31].
Таким образом, результаты исследования BLASТ способствовали расширению показаний для терапии блинатумомабом. Была показана высокая эффективность у пациентов с МОБ-положительным статусом, что характеризовалось увеличением показателей общей выживаемости и безрецидивной выживаемости.
Блинатумомаб обладает совершенно иным механизмом действия по сравнению с химиотерапией и способен существенно изменить стратегию лечения ОЛЛ. Раннее назначение блинатумомаба МОБ-позитивным пациентам с Ph-негативным В-ОЛЛ позволяет добиться МОБ-негативного статуса, увеличения показателей общей и безрецидивной выживаемости и улучшения прогноза заболевания [7, 31].
Персистирующая МОБ после проведения стандартной химиотерапии является неблагоприятным прогностическим фактором и увеличивает риск рецидива заболевания. Статус МОБ во время программной химиотерапии необходимо учитывать при принятии решений о дальнейшей тактике лечения. Токсичность иммунотерапии, в частности анти-CD19, является управляемой, обратимой и менее выраженной, чем токсичность интенсивной полихимиотерапии [32] .
Литература
1. Паровичникова Е.Н., Соколов А.Н., Троицкая В.В. Острые Ph-негативные лимфобластные лейкозы
взрослых: факторы риска при использовании протокола ОЛЛ-2009. Терапевтический архив. 2016;
7: 15–24.
2. Паровичникова Е.Н., Савченко В.Г. Российские многоцентровые исследования по лечению острых
лейкозов. Терапевтический архив. 2019; 91 (7): 4–13.
3. Venditti A., Piciocchi A., Candoni A., et al. GIMEMA AML1310 trial of risk-adapted, MRD-directed therapy
for young adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood. 2019; 134 (12): 935–945.
4. Абрамова А.В., Абдуллаев А.О., Азимова М.Х. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний
системы крови. В 2 томах. Под ред. В.Г. Савченко. Т. 1. М.: Практика, 2018.
5. Gavrilina O.A., Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., et al. Interim results of Russian acute lymphoblastic leukemia
(RALL-2016) study with centralized MRD-monitoring and randomization for autologous HSCT with non-
myeloablative conditioning in adult ph-negative ALL patients. Blood. 2019; 134 (Suppl. 1): 5072. Доступно по ссылке:
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497118629982.
6. Herold T., Rothenberg-Thurley M., Grunwald V., et al. Validation and refinement of the revised 2017
European LeukemiaNet genetic risk stratification of acute myeloid leukemia. Leukemia. 2020; 34 (12):
3161–3172.
7. Клинические рекомендации «Острые лимфобластные лейкозы». Под ред. В.Г. Савченко. 2020.
8. Schuurhuis G.J., Heuser M., Freeman S., et al. Minimal/measurable residual disease in AML:
a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood. 2018; 131 (12):
1275–1291.
9. Лобанова Т.И., Гальцева И.В., Паровичникова Е.Н. и др. Исследование минимальной остаточной болезни
у пациентов с острыми миелоидными лейкозами методом многоцветной проточной цитофлуориметрии
(обзор литературы). Онкогематология. 2018; 13 (1): 83–102.
