Рост заболеваемости меланомой кожи (МК), в том числе метастатической МК, обусловливает актуальность поднятой проблемы. Важную роль в увеличении общей выживаемости пациентов с метастатической меланомой играет иммунотерапия. Обсуждение наиболее оптимальных режимов лечения пациентов данной группы с мутацией в гене BRAF, места в них моноклонального антитела пролголимаб состоялось на симпозиуме, который проходил при поддержке компании BIOCAD в рамках VII Ежегодной конференции Ассоциации специалистов по проблемам меланомы «Меланома и опухоли кожи – 2023».
Даниил Львович СТРОЯКОВСКИЙ
кандидат медицинских наук, заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ города Москвы «Московская городская онкологическая больница № 62 ДЗМ»
Как отметил докладчик, для пациентов с отсутствием мутации в гене BRAF выбор терапии небольшой: для них приоритетным лечением в первой линии является применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в виде моноили комбинированной иммунотерапии. Определенные вопросы возникают, когда речь идет о предпочтительном выборе того или иного варианта лечения первой линии пациентам с мутацией в гене BRAF.
Что более эффективно в качестве старта лечения пациентов с мутациями гена BRAF – иммунотерапия или таргетная терапия? Какая последовательность приводит к большей выживаемости?Выбору наиболее эффективной последовательности терапии метастатической меланомы у пациентов с мутацией в гене BRAF было посвящено рандомизированное клиническое исследование DREAMseq.
Это первое прямое сравнение общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при старте с иммунотерапии или таргетной терапии в клиническом исследовании III фазы.
Согласно полученным данным, наибольшую эффективность продемонстрировала последовательность «иммунотерапия – таргетная терапия». Старт с иммунотерапии показал 23-процентное преимущество в трехлетней ОВ по сравнению со стартом с таргетной терапии, а также большую медиану ВБП и частоту объективного ответа (ЧОО). Таргетная терапия показала большую медиану ВБП и ЧОО во второй линии.
Следовательно, наличие BRAF-мутации у пациентов с метастатической меланомой кожи (МК) не является абсолютным поводом для начала лечения с таргетной терапии. Кроме того, нужно учитывать распространенность болезни, скорость прогрессирования, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ). «Применение иммунотерапии в первой линии у пациентов с BRAF-положительной метастатической меланомой демонстрирует более высокую эффективность в плане общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования.
По всей видимости, большее количество опухолевых клонов, которые возникают на фоне старта лечения с таргетной терапии, приводит к тому, что иммунотерапия во второй линии работает несколько хуже. И наоборот, иммунотерапия имеет больше шансов на успех, если мы начинаем лечить пациента с нее», – отметил эксперт. Это подтверждают данные исследования реальной клинической практики терапии метастатической меланомы в популяции пациентов с одинаковыми характеристиками: старт лечения с анти-PD-1-терапии в монорежиме обеспечивает в два раза лучшую ОВ, чем старт с терапии iBRAF/iMEK.
Результаты ретроспективных исследований по оценке ОВ в зависимости от выбора старта терапии метастатической меланомы у пациентов с мутацией гена BRAF отчетливо демонстрируют, что старт с иммунотерапии при BRAF+ метастатической меланоме обеспечивает более высокие показатели ОВ. С клинической точки зрения вполне оправданно применение в первой линии терапии иммуноонкологических препаратов, в частности блокаторов PD-1 и их комбинаций, у больных без висцерального криза и выраженных симптомов болезни.
Пролголимаб относится к отечественным представителям класса ингибиторов PD-1. Это человеческое антитело класса IgG1, которое имеет большую площадь связывания с рецептором PD-1. Уникальной особенностью молекулы пролголимаба является
наличие генно-инженерной мутации LALA, которая предохраняет противоопухолевые Т-клетки от разрушения собственной иммунной системой.
Оценке эффективности и безопасности пролголимаба в первой линии терапии метастатической меланомы было посвящено рандомизированное клиническое исследование MIRACULUM фазы II/III. В исследование с участием российской популяции
были включены 126 пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой независимо от статуса гена BRAF, непредлеченные или получившие терапию без применения таргетных/иммунотерапевтических препаратов против BRAF/MEK, PD-1, PD-L1, CTLA-4, с прогрессированием после проводимого лечения или на фоне его. В исследование также
были включены больные со сложными и редкими метастатическими формами – увеальной меланомой и меланомой слизистых. Изучалось два режима приема пролголимаба: 1 мг/кг один раз в две недели и 3 мг/кг один раз в три недели. Первичная конечная точка: частота объективных ответов в каждой группе отдельно.
Следует отметить, что популяция пациентов в исследовании MIRACULUM была прогностически более неблагоприятная, чем популяции пациентов в исследованиях с ниволумабом по данным непрямого сравнения. Российская популяция в большей степени была отягощена факторами неблагоприятного прогноза: уровень ЛДГ был повышен у 34% больных, метастазы в головной мозг имели 25%, размер опухоли более 10 мм – 41%, три и более сайтов метастазирования – 52,3% пациентов.
Результаты исследования продемонстрировали высокую эффективность пролголимаба в первой линии терапии пациентов с метастатической меланомой кожи в минимальном режиме дозирования 1 мг/кг каждые две недели: двухлетняя выживаемость без прогрессирования составила 42%, двухлетняя общая выживаемость – 64%. Частота объективных ответов на терапию пролголимабом в первой линии у пациентов с метастатической меланомой была выше, чем на терапию пембролизумабом и ниволумабом, по данным непрямого сравнения: 49% против 40% и 45% соответственно. Преимущество сохранялось в отношении двухлетней ВБП и двухлетней ОВ, а также трехлетней ОВ, которая составила 55%.
Важно, что пролголимаб в режиме дозирования 1 мг/кг каждые две недели продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности по сравнению с другими препаратами (анти-PD-1, анти-PD-1 + анти-CTLA-4, iBRAF, iBRAF + iMEK). Нежелательные явления (НЯ) 3–4-й степени тяжести регистрировались в 12,4% случаев, лишь у 3% пациентов терапия была прекращена из-за развития НЯ.
Резюмируя вышесказанное, Д.Л. Строяковский констатировал, что пролголимаб – это человеческое антитело класса IgG1, которое имеет большую площадь связывания с рецептором PD-1 и генно-инженерную мутацию LALA, что позволяет минимизировать эффекторные свойства антитела и избегать избыточной иммуноассоциированной токсичности.
Пролголимаб демонстрирует высокую эффективность в российской прогностически неблагоприятной популяции пациентов с неоперабельной и метастатической меланомой. Применение пролголимаба в первой линии терапии меланомы кожи в минимальном режиме дозирования 1 кг/мг каждые две недели позволило достичь двухлетней ОВ в 64% случаев, трехлетней ОВ – в 55% случаев. «Сегодня пролголимаб есть во всех наших клинических рекомендациях в качестве первой линии терапии. Препарат может применяться и во второй линии терапии», – уточнил эксперт.
