Недостаточная эффективность терапии боли в онкологии обусловливает актуальность разработки новых обезболивающих препаратов и их востребованность в повседневной клинической практике. Обсуждению инновационных возможностей терапии болевого синдрома у онкологических больных на примере применения нового анальгетика Тафалгина был посвящен симпозиум компании «Сотекс», состоявшийся в рамках IX Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи – 2023».
Принципы терапии боли у взрослых онкологических пациентов
Согласно определению Международной ассоциации по изучению боли (IASP, 2018 г.), боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым переживанием. По данным, представленным спикером, болевой синдром может возникать более чем у 50% онкологических пациентов, получающих противоопухолевую терапию, и по мере прогрессирования опухолевого процесса число может увеличиваться до 90% и более. Чаще всего болевой синдром имеет место при опухолях головы и шеи (67–91%), предстательной железы (56–94%), матки (30–90%), мочеполовой системы (58–90%), молочной железы (40–89%), поджелудочной железы (72–85%).
Боль может быть вызвана как самой опухолью (поражением костей, мягких тканей, кожи), так и осложнениями опухолевого процесса (патологическим переломом, некрозом, изъязвлением, воспалением), паранеопластическими синдромами, астенизацией (пролежнями, трофическими язвами). Кроме того, боль может быть обусловлена хирургическим лечением (фантомные, после мастэктомии, спаечные боли в животе), осложнениями от лекарственной терапии (мукозитами, полинейропатией, остеонекрозом) и лучевой терапии (циститом, проктитом, плексопатией), реакцией «трансплантат против хозяина». Выделяют острый, хронический и прорывной болевой синдром. Хроническая боль – это боль, сохраняющаяся или рецидивирующая на протяжении более трех месяцев. Прорывная боль – это боль, которая развивается вследствие лечения. Диагностический алгоритм у пациентов с хроническим болевым синдромом (ХБС) включает в себя предварительную оценку общего состояния пациента, длительности болевого синдрома, оценку выраженности ХБС и динамики состояния.
Это предусматривает тщательный сбор жалоб и анамнеза с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения, а также физикальный осмотр, в том числе всех кожных покровов и видимых слизистых. Однако следует помнить, что клинические проявления заболевания неспецифичны и зависят от локализации очагов метастатического поражения и распространенности опухолевого процесса. Существует большое количество разновидностей шкалы для оценки интенсивности боли, из которых наиболее широко применяемыми в клинической практике являются шкала вербальных оценок (ШВО – от 0 до 4 баллов), визуально-аналоговая шкала (ВАШ – от 0 до 100%). Дополнительно для оценки физической активности при болевом синдроме применяются пятибалльная шкала ECOG и оценка качества сна, для диагностики нейропатического компонента боли – опросник DN4 (Douleur Neuropathique en 4 Questions). Принципы лечения боли включают ступенчатый подбор анальгетиков, индивидуальный подбор доз анальгетиков «по нарастающей», прием анальгетических препаратов по часам, а не по требованию больного (за исключением терапии прорывных болей). Активное применение адъювантов позволяет оказывать влияние на патофизиологическую основу боли и дополнять обезболивающую терапию ко-анальгетиками.
Кроме того, алгоритм лечения болевого синдрома включает интервенционные методы. Они представлены нейромодулирующими техниками в виде интратекального или эпидурального введения опиоидов или других активных препаратов, а также нейродеструктивными техниками в виде полной или частичной деструкции болепроводящих путей химическим или термическим способом. Фармакотерапия боли предусматривает трехступенчатый подход. На первой ступени (слабая боль, ВАШ 40 мм) используются парацетамол и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) + адъювантная терапия; на второй ступени (умеренная боль, ВАШ 45–74 мм) – слабые опиоиды + НПВП или адъювантная терапия; на третьей ступени (сильная боль, ВАШ 75–100 мм/НОШ 7–10 баллов) – сильные опиоиды + НПВП + адъювантная терапия.
Важно понимать, что данный алгоритм в третьем пересмотре рекомендаций Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) от 2018 г. предлагается рассматривать в большей степени как обучающий инструмент. Пациент с тяжелым болевым синдромом может сразу нуждаться в сильных анальгетиках, и в этом случае не требуется последовательно идти от первой ступени к третьей. В качестве стартовой терапии и в рекомендациях ВОЗ (2018 г.), и в обновленных рекомендациях RUSSCO (2023 г.) рекомендуется использовать НПВП, пептидные анальгетики, парацетамол и опиоиды. Согласно рекомендациям RUSSCO по лечению ХБС у взрослых онкологических больных 2023 г., для лечения умеренной и сильной боли у пациентов с распространенным или метастатическим онкологическим процессом применяется высокоселективный агонист μ1-опиоидных рецепторов Тафалгин. Препарат также эффективен при болевом синдроме, обусловленном противоопухолевым лечением (химиотерапией, лучевой терапией, гормонотерапией, хирургическими вмешательствами, фотодинамической терапией).
Тафалгин в дозе 4 мг подкожно два – три раза в день и трамадола гидрохлорид до 400 мг в сутки являются препаратами первой линии терапии боли умеренной интенсивности. Тафалгин в дозе 4 мг подкожно два – три раза в день с возможной разовой дозой 7 мг и суточной 42 мг относится к препаратам основной терапии боли сильной интенсивности, наряду с морфином, оксикодоном, фентанилом, бупренорфином, тапентадолом. Эффективность анальгетиков оценивается по времени начала анальгезии после разовой дозы препарата, по продолжительности действия разовой дозы, расчету разовых и суточных доз основного анальгетика в динамике на этапах терапии, расчету суточных доз дополнительных анальгетиков, по длительности терапии анальгетиком (сутки). Наряду с эффективностью важное значение имеет безопасность применения анальгетических средств. Нежелательными явлениями (НЯ) приема опиоидов считаются констипация, сухость во рту, рвота, тошнота, зуд, угнетение дыхания.
Снижение дозы опиоидов может уменьшить частоту и тяжесть НЯ, но для снижения уровня опиоидов может потребоваться дополнительная стратегия, например применение ко-анальгетика, НПВП или адъювантов, а также блокада нервов или лучевая терапия. К.Е. Наталенко представил участникам симпозиума клинический случай. Пациентка С., 35 лет. В феврале 2022 г. выявлено образование в левой молочной железе. Гистологическое исследование подтвердило наличие аденокарциномы, иммуногистохимическое исследование – триплет-негативного рака молочной железы. По данным молекулярно-генетического исследования, мутации в генах BRCA1, BRCA2 не обнаружены. Позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, всего тела с 18F-ФДГ не
выявила отдаленных метастазов точечного поражения. С 25 февраля по 8 апреля 2022 г. пациентке было выполнено четыре цикла неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) первого блока по схеме ddAC с максимальным эффектом в виде частичного регресса. С 22 апреля по 12 июля 2022 г. ей было проведено 12 введений второго блока НАХТ паклитакселом в еженедельном режиме, что способствовало частичному регрессу.
В августе 2022 г. пациентке была выполнена подкожная мастэктомия с одномоментной пластикой большой грудной мышцы и эндопротезированием. Послеоперационное гистологическое исследование показало наличие в левой молочной железе очага фиброза с фокусами гиалинизации и умеренно выраженным инфильтратом без опухолевых клеток с аналогичной картиной в 11 лимфоузлах – pCR (RCB0). C 19 октября по 10 ноября 2022 г. пациентке провели курс 3D-конформной лучевой терапии с осложнением в виде лучевого эзофагита 1-й степени. Диагноз: С50 триплет-негативный рак левой молочной железы урТ0N0/cT4bN3aM0, IIIC стадия. Однако через 10 дней после окончания курса лучевой терапии у пациентки появились боли в голове (ВАШ 9 баллов).
Проведенная 21 ноября 2022 г. магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с в/в контрастированием показала: в правой гемисфере мозжечка имеется кистозно-солидное образование размером 29 × 26 × 23 мм, окруженное зоной перифокального отека, шириной до 15 мм, распространяющееся на среднюю мозжечковую ножку. Полость IV желудочка деформирована за счет масс-эффекта шириной до 5 мм. Пациентке назначили обезболивающую терапию НПВП и дексаметазоном. С 29 ноября по 1 декабря 2022 г. пациентке был проведен курс стереотаксической лучевой терапии на очаг в головном мозге (суммарная очаговая доза 24 Гр). На фоне стереотаксической лучевой терапии отмечалось улучшение состояния в виде купирования головных болей, ясного сознания. В результате пациентка перестала принимать обезболивающие препараты. Очередное появление боли в голове у пациентки в конце декабря 2022 г. и ее неадекватное поведение потребовали консультации нейрохирурга. 30 декабря 2022 г. пациентке было проведено микрохирургическое удаление метастаза в правой гемисфере мозжечка.
Через неделю после операции у пациентки развился эпилептический приступ. Компьютерная томография грудной клетки и брюшной полости с в/в контрастированием от 9 января 2023 г. не показала данных за вторичное поражение. Пациентке назначили НПВП с целью обезболивания. В связи с ухудшением состояния в виде нарастания головной боли (ВАШ 9 баллов), бессвязной речи и заторможенности на фоне обезболивающей и противоотечной терапии пациентку госпитализировали в Санкт-Петербургский городской клинический онкологический диспансер для проведения симптоматической терапии и принятия решения о дальнейшей тактике. 13 января 2023 г. пациентке назначили прием капецитабина в дозе 1000 мг/м2. 16 января 2023 г. пациентке выполнили МРТ головного мозга, показавшую наличие большой ликворной кисты, которая, по мнению проконсультировавшего ее нейрохирурга, не была связана с болевым синдромом. Было сделано предположение, что одна из причин болевого синдрома –
лептоменингеальное поражение, которое подтвердилось после пункции. За неделю наблюдения у пациентки сохранялись психомоторное возбуждение, неадекватность поведения и постоянные жалобы на головные боли на фоне обезболивающей терапии. Схема обезболивающей терапии: НПВП (кетопрофен по 2 мг три раза в сутки) + дексаметазон 12 мг и 8 мг в сутки + трамадол по 100 мг четыре раза в сутки. Подозрение на наличие лептоменингеального поражения не позволило назначить прегабалин в качестве адъюванта. Добавление в схему терапии трансдермального фентанила 100 мкг/ч не дало выраженного обезболивающего эффекта.
Пациентка была проконсультирована неврологом, который предложил отменить все обезболивающие препараты и назначить ей диазепам с галоперидолом по часам, которые помогли купировать боль и прояснить сознание. После повторного консилиума с 18 января 2023 г. пациентке был начат первый цикл системной терапии капецитабин + иксабепилон без осложнений. Однако 20 января 2023 г. у больной стало отмечаться нарастание мозговой симптоматики (угнетение сознания, нарушение функций тазовых органов, нарушение глотательного рефлекса). Через двое суток пациента скончалась. Таким образом, данный клинический случай демонстрирует возможность развития дементных нарушений не только у пожилых онкобольных, но и у молодых пациентов. «Поэтому шкалу оценки боли при тяжелой деменции рационально использовать у всех больных с общемозговой симптоматикой или с поражением головного мозга», – пояснил К.Е. Наталенко в заключение.
Инновации в области лечения болевого синдрома у онкологических пациентов
Для того чтобы продемонстрировать возможности инновационного анальгетика Тафалгина в улучшении эффективности обезболивающей терапии и повышении качества жизни онкологических больных, И.В. Рыков начал свое выступление с клинического случая. Пациентка М., 56 лет, с диагностированным раком правой молочной железы T4N3M1 (HER2+). Осложнения основного заболевания: опухолевая интоксикация; астения 2-й степени; патологические компрессионные переломы Th3-, Th9-, Th10-, L5-, С7-позвонков; нижний парапарез; периферическая полинейропатия 2-й степени; гиперкальциемия 3-й степени (купирована); нефропатия, хроническая болезнь почек С2; хронический болевой синдром 3-й степени, трудно контролируемый опиоидами.
Обезболивание на момент госпитализации в отделение: трансдермальный фентанил 75 мкг/ч + НПВП. Терапия прервана ввиду появления общемозговой симптоматики (заторможенности, головокружения, тошноты). Причинами развития болевого синдрома у данной пациентки являлись как сама опухоль, так и осложнения опухолевого процесса в виде патологических компрессионных переломов. Кроме того, у пациентки был HER2-позитивный рак молочной железы, и комплексная терапия паклитакселом, трастузумабом и пертузумабом сопровождалась выраженной нейропатией. Таким образом, противоопухолевое лечение также обусловило развитие боли. И.В. Рыков напомнил, что боль считается объективным критерием, который можно оценить с помощью различных шкал (ШВО, НОШ, ВАШ и др.). Выбор метода и сама оценки боли – прерогатива пациента. Боль является основным симптомом у 20–50% онкологических больных. Собственные данные показывают, что из 700 включенных в исследование участников 74% пациентов с солидными опухолями имели болевой синдром. Боль умеренной степени выявлялась у более 49% пациентов с гемобластозами.
Трехступенчатая «лестница лечения боли» была предложена ВОЗ еще в 1986 г. Сегодня используется так называемая модифицированная лестница боли, которая предполагает, что вторая ступень лечения боли, предусматривающая назначение слабых опиоидов, неопиоидных анальгетиков или адъювантов, может быть не нужна. С фармакологической точки зрения нет оснований использовать слабые анальгетики перед тем, как назначить сильные. Среди зарегистрированных на территории РФ опиоидных анальгетиков в качестве препаратов второй и третьей ступени терапии боли могут назначаться трамадол, фентанил, морфин, оксикодон, тапентадол. Среди зарегистрированных на территории РФ неопиоидных анальгетиков для лечения умеренного и выраженного болевого синдрома – препарат Тафалгин. При назначении опиоидов следует помнить об их побочных эффектах в виде тошноты, рвоты, задержки мочи, потливости, нарушения сознания и когнитивных функций, сонливости, галлюцинаций, делирия, нарушения дыхания, зуда, а также опиоид-индуцированной гипералгезии. Безусловно, проблема неадекватной оценки боли и ее недостаточного контроля у онкологических пациентов считается актуальной для большинства онкологов и врачей паллиативной помощи в мире. По данным проведенного в Европе опроса, 50% врачей обеспокоены юридическими вопросами назначения опиоидных препаратов онкологическим пациентам, 80% врачей считают, что применение опиоидов ассоциировано с развитием нежелательных явлений.
Сегодня в арсенале онкологов появились пептидные анальгетики, которые могут стать новой революцией в обезболивании. Особый интерес представляет препарат Тафалгин – высокоспецифичный агонист μ1 опиоидных рецепторов, который практически не взаимодействует с остальными опиоидными рецепторами. Тафалгин взаимодействует как с периферическими, так и с центральными рецепторами, однако преимущественно действует на спинальном уровне. Препарат активирует антиноцицептивную систему (через торможение кальциевых каналов) и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях центральной нервной системы, а также изменяет интенсивность боли, воздействуя на высшие отделы головного мозга. Препарат отнесен в клинико-фармакологическую группу неопиоидных анальгетиков центрального действия; фармакотерапевтическая группа: прочие анальгетики и антипиретики; код АТХ: N02BG.
Тафалгин изучался в экспериментальных и клинических исследованиях. В доклинических исследованиях были продемонстрированы уникальные фармакокинетические характеристики препарата: быстрая абсорбция и быстрое достижение Сmax; интенсивное распределение не только в кровяном русле, но и в периферических тканях; биотрансформация до эндогенных аминокислот без участия цитохрома Р450; быстрое выведение из организма; отсутствие кумуляции в организме. Клиническая эффективность и безопасность Тафалгина изучены в исследованиях I, II и III фаз. В настоящее время проводится простое слепое сравнительное рандомизированное исследование эффективности и безопасности препарата Тафалгин у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде. Клинические исследования I и II фазы показали высокую анальгетическую эффективность препарата и более благоприятный профиль безопасности по сравнению с морфином. В клиническом исследовании II фазы участвовали пациенты с болевым синдромом при злокачественных новообразованиях. Перевод пациентов с опиоидных препаратов на втором этапе на подкожное введение Тафалгина позволил сохранить у них адекватное обезболивание. Ни одному пациенту из группы Тафалгина не потребовалось увеличения дозы препарата, а также не потребовался перевод в группу морфина, поскольку Тафалгин обеспечивал надлежащую степень обезболивания и хорошо переносился пациентами. В группе Тафалгина имели место всего три случая НЯ (одно головокружение и два запора) по сравнению с 27 случаями НЯ в группе морфина. Важно, что опиоид-ассоциированные НЯ, которые отмечались у пациентов до начала исследования, после начала терапии Тафалгином проявлялись в меньшей степени.
В клиническом исследовании III фазы изучались эффективность и безопасность применения препарата Тафалгин в сравнении с пероральным морфином у онкологических пациентов с ХБС. В исследовании приняли участие 179 пациентов с ХБС, связанным со злокачественным новообразованием или последствиями его лечения, для которых предшествующая терапия второй ступени обезболивания по ВОЗ оказалась неэффективной. Исследование III фазы показало, что препарат Тафалгин оказывает выраженное обезболивающее действие при онкологическом ХБС, не уступающее морфину. Не наблюдалось пациентов, у которых терапия Тафалгином оказалась бы неэффективной. Врачи-исследователи и сами пациенты дали высокую оценку анальгетическому действию препарата (не ниже 4 баллов по пятибалльной шкале Лайкерта на протяжении всего исследования). Тафалгин продемонстрировал более благоприятный профиль безопасности. По результатам оценки параметров безопасности в группе пациентов, применявших Тафалгин, отмечена меньшая частота выявленных НЯ по сравнению с группой морфина: 36,69% против 72,88%. На фоне применения Тафалгина отмечалось улучшение физического и психологического компонентов здоровья по опроснику качества жизни SF-36. Пациентка М. после пересмотра схемы обезболивающей терапии стала получать лечение препаратом Тафалгин в сочетании с НПВП и дексаметазоном. Подобная тактика лечения оказалась эффективной и позволила добиться хорошего контроля боли: оценка по ВАШ – 1–2 балла, переносимость – без
существенных отклонений. Купирование болевого синдрома дало возможность начать курс химиотерапии основного заболевания. Таким образом, результаты проведенных клинических исследований дают уверенность в том, что Тафалгин – уникальное, на имеющее зарубежных аналогов отечественное лекарственное средство, которое обладает большим потенциалом.
Препарат Тафалгин может применяться:
■ для лечения выраженной и умеренной боли, в том числе при злокачественных новообразованиях, у пациентов с длительным прогнозом жизни;
■ чтобы избежать физического и психологического привыкания;
■ чтобы избежать воздействия на трансформацию химиотерапевтических препаратов в печени и почках;
■ при неэффективности и непереносимости НПВП;
■ у пациентов с орофациальной болью, которые не могут применять пероральные анальгетики;
■ в случаях, когда трансдермальная терапевтическая система фентанила недостаточно эффективна;
■ при плохой переносимости опиоидных анальгетиков.
НОП [2030]
