Что необходимо знать о метаболизме лекарственных препаратов у пациентов с множественной миеломой

В патогенезе костной боли при ММ ключевую роль играют такие факторы, как повышение внутрикостного давления за счет пролиферации миеломных клеток в костном мозге, повышенная активность остеокластов и эффект гипоксии (анаэробный гликолиз). На сегодняшний день в ряде исследований получены данные об особенностях иннервации костного мозга. Скелет взрослого человека иннервируется тонкими миелиновыми А-дельта- и немиелинизированными С-волокнами со свободными окончаниями. Особенность этих волокон в том, что они не инкапсулированы и являются молчащими ноцицепторами, которые активируются только в случае травмы или повреждения. В надкостнице отмечается большая плотность крупных сенсорных волокон с инкапсулированными окончаниями, поэтому их активация обусловливает острую боль при переломах костей. Таким образом, информация от активированных рецепторов поступает в нейроны задних рогов спинного мозга.

По мнению докладчика, основной вклад в снижение выраженности болевого синдрома при ММ вносит противомиеломная терапия. В системной терапии ММ применяют методы химиотерапии, гормональной и таргетной терапии, иммунотерапии. В качестве местной терапии используют лучевую терапию, различные методы хирургического вмешательства, в частности кифопластику и вертебропластику. Выбор лечения ноцицептивной боли у пациентов с ММ зависит от степени тяжести болевого синдрома. При легкой боли больным показано назначение неопиоидных препаратов, прежде всего парацетамола. В случае развития слабой и умеренной боли рассматривают вопрос о назначении слабых опиоидов, таких как кодеин, трамадол, ненаркотического анальгетика Тафалгин. Помимо использования слабых опиоидов, можно параллельно назначать нестероидные анальгетики и так называемую адъювантную терапию – ГКС, противосудорожные препараты и антидепрессанты, прежде всего амитриптилин. При формировании у пациента боли умеренной и сильной степени переходят на сильные опиоиды, которые тоже можно комбинировать с адъювантной терапией. Пациентам назначают морфин, метадон, оксикодон, гидроморфон, фентанил, альфентанил, леворфанол, а также ненаркотический препарат Тафалгин.

При лечении БС у пациентов с нейропатической болью препаратами выбора считаются прегабалин и габапентин. В качестве местной терапии локальной боли применяют пластыри с капсаицином и лидокаином, а также используют трамадол, ботулотоксин (подкожно). При выборе оптимальной схемы анальгетической терапии при поражении костной ткани у пациентов с ММ можно ориентироваться на шкалу обезболивания Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В соответствии с ней, первый этап обезболивания (легкая боль) включает неопиоидные препараты, на втором этапе (легкая и умеренная боль) к ним подключают опиоиды легкой активности, Тафалгин и при необходимости адъюванты. На третьем этапе (умеренная и сильная боль) переходят к использованию сильных опиоидов, при необходимости добавляют неопиоидные препараты, Тафалгин, адъювантную терапию. При отсутствии эффекта от обезболивающей терапии в каждом конкретном случае обсуждают возможность применения малоинвазивных методов лечения.

Профессор проанализировал современные данные поприменению опиоидных анальгетиков у пациентов с ММ.Объединенные данные 174 пациентов из несколькихтрансплантационных центров в США показали, что приподготовке к проведению АТСК 52,8% больных получали опиоидные препараты на постоянной основе в течение не менее трех месяцев. Во время проведения АТСК 81,6% больных получали опиоидные анальгетики. Интересно, что после выписки из стационара 60,3% пациентов продолжили принимать опиоидные анальгетики, из них 41,4% сохраняли постоянный прием опиоидов в течение шести месяцев после АТСК. Пациенты, не употребляющие ранее опиоиды, стали принимать их после выписки из стационара в 36,6% случаев, а 15,9% из них продолжили прием опиоидов в течение шести месяцев. При этом пациенты находились в состоянии ремиссии. Таким образом, в исследовании было показано, что больные ММ постоянно принимают опиоиды в большом проценте случаев на всех этапах: до АТСК, во время нее и после выписки.

Среди причин назначения опиоидных анальгетиков пациентам, перенесшим АТСК, ведущими являются скелетно-мышечные боли – 45,8%, генерализованный болевой синдром – 19,3%, нейропатические боли – 14,4%, резидуальные боли после разрешения мукозита – 14,4%, головные боли – 7,2%. В рамках исследования проанализированы данные по выбору доз опиоидных анальгетиков, назначаемых пациентам с ММ после АТСК. На момент проведения АТСК средняя доза опиоидов составляла 65,3 мг в сутки. Через шесть месяцев после завершения АТСК доза опиоидов снижалась, но незначительно – в среднем до 47,5 мг в сутки. Средние ежедневные дозы опиоидов, принимаемых больными ММ на всех этапах лечения, были высокими. При этом известно, что доза опиоидов более 20 мг в сутки в пересчете на морфин коррелирует с риском развития передозировки и представляет опасность.

Оценка показателей общей выживаемости (ОВ) пациентов после АТСК показала, что постоянный прием опиоидов в течение шести месяцев у больных ММ достоверно связан с более низкой выживаемостью как через 48 месяцев, так и далее. Исследователи предположили, что постоянный прием опиоидов в течение шести месяцев является выраженным неблагоприятным прогностическим признаком. Следует отметить, что в данном исследовании ухудшение показателей касалось только ОВ, а показатели выживаемости без прогрессирования не зависели от приема опиоидов. Данные о влиянии опиоидных анальгетиков на прогноз пациентов с ММ вызывают определенный интерес и требуют проведения дальнейших исследований.

В другом зарубежном исследовании провели ретроспективный анализ 138 пациентов с миеломой, перенесших АТСК. Оценивали объем и продолжительность приема опиоидов. Установлено, что на момент трансплантации 37,7% больных получали опиоидные анальгетики. К 100-му дню после АТСК 36,2% больных продолжали принимать опиоиды, а через год 31,9% пациентов все еще употребляли опиоиды. В исследовании проанализировали частоту изменения дозы опиоидов у пациентов, которые их активно принимали после АТСК. Показано, что в течение года после АТСК 75% больных или продолжили принимать опиоиды в прежних дозах, или увеличили их дозы. Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения роли опиоидных анальгетиков в лечении БС у пациентов с ММ.

Далее профессор С.В. Семочкин акцентировал внимание на вопросах метаболизма лекарственных препаратов. Как известно, некоторые лекарственные взаимодействия связаны с воздействием на ферментные системы, участвующие в их метаболизме. Лекарственные препараты могут метаболизироваться до неактивных соединений и активных продуктов. При этом активные продукты могут быть сходными с родительским веществом, превышать активность исходной молекулы или обладать новыми биологическими свойствами. Кроме того, лекарственные препараты могут метаболизироваться до токсических метаболитов. При метаболизме лекарственных средств одним ферментом могут развиваться клинически значимые взаимодействия.

В метаболизме лекарственных препаратов участвуют две основные ферментные группы: цитохром Р450 и флавинмонооксигеназы. Выделяют две фазы метаболизма лекарственных средств. Так, I фаза предусматривает несколько возможных путей метаболизма – окисление (цитохром Р450), восстановление (ферменты редуктазы) и гидролиз. В процессе реакций II фазы метаболизма лекарственных препаратов происходит конъюгирование: лекарственные препараты или их метаболиты соединяются с молекулой, растворимой в воде (например, глюкуроновой кислотой), что приводит к образованию растворимых в воде конъюгатов, способных элиминироваться почками или с желчью. Цитохром Р450 является важной ферментативной системой I фазы метаболизма лекарственных средств. Основная реакция, которую запускает цитохром Р450, – окисление. Цитохром Р450 – общее название ферментов семейства P450, которое входит в класс гемопротеинов. У человека выявлено 57 вариантов цитохрома Р450, которые подразделяются на 18 семейств и 41 подсемейство. На сегодняшний день описано около 11 500 различных белков системы цитохрома.

У каждого из изоферментов семейства цитохрома своя специфическая функция в метаболических процессах. Наибольшую роль в метаболизме лекарственных препаратов играют 10 изоформ цитохрома Р450. Из них в метаболизме противомиеломных препаратов чаще всего участвуют CYP1A2 или CYP3A4. Бортезомиб метаболизируется при участии изоферментов семейства цитохрома CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 и CYP1A2. Поэтому одновременное применение ингибиторов этих изоферментов может приводить к повышению нейротоксичности бортезомиба. В связи с этим комбинированная терапия пациентов с ММ и БС с включением бортезомиба у ряда пациентов может вызвать выраженный БС. По данным исследования, при использовании бортезомиба в комплексной терапии пациентов с ММ и периферической полинейропатией у 20% из них была отмечена боль в руках и у 40% – в ногах.

Сегодня накоплены данные о метаболизме опиоидов и химиопрепаратов при ММ. Доказано, что определенные опиоиды и химиопрепараты метаболизируются одними и теми же ферментными системами. Некоторые химиопрепараты могут быть ингибиторами ферментных систем и, следовательно, увеличивать концентрацию опиоидов в крови. В исследованиях последних лет сделаны попытки проанализировать взаимодействие противомиеломных препаратов и распространенных в клинической практике наркотических анальгетиков.

Профессор подчеркнул, что с применением опиоидов в клинической практике связан целый ряд проблем. Прежде всего сниженная функция почек может быть препятствием для назначения некоторых опиоидов. В частности, препарат морфин у больных с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью может накапливаться, приводя к токсичности. При использовании оксикодона у таких пациентов требуется коррекция дозы. Тафалгин, бупренорфин и фентанил – препараты выбора у пациентов с нарушением функции почек. Применение опиоидов у пациентов с нарушением функции печени также имеет свои особенности. Ненаркотический анальгетик Тафалгин не метаболизируется в печени. Морфин оказывает минимальное влияние на цитохром Р450, поэтому не оказывает негативного влияния на функцию печени. Оксикодон, бупренорфин и фентанил метаболизируются при участии цитохрома Р450, поэтому могут повышать биодоступность и токсичность некоторых других химиопрепаратов. Важно подчеркнуть, что длительное применение большинства наркотических анальгетиков негативно влияет на плотность костной ткани, приводя к развитию остеопороза.

Докладчик проанализировал особенности назначения отдельных опиоидных анальгетиков у пациентов с ММ. Он отметил, что перед назначением опиоидных анальгетиков необходимо четко представлять цели и сроки терапии, ориентируясь на время действия препарата. Наркотические анальгетики подразделяются на препараты ультракороткого, короткого и продолжительного действия. Титрование дозы является первым этапом при выборе оптимальной схемы терапии БС у пациентов с ММ. Подбирают минимальную дозу препарата, которая обеспечивает надежную анальгезию, но при этом позволяет избежать побочных эффектов. К самым часто используемым препаратам для купирования хронической боли относят пластырь с фентанилом, оксикодон, трамадол, тапентадол и морфин. Для лечения хронической боли у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности наиболее безопасным методом является использование фентанила с трансдермальным путем введения в форме пластыря. Оксикодон и трамадол (перорально) считаются препаратами второй линии при сильной хронической боли. Их применение у пациентов с почечной недостаточностью считается безопасным, но требуется коррекция дозы. Препарат тапентадол, в соответствии с инструкцией, противопоказан при тяжелой стадии почечной недостаточности. Препараты морфина при тяжелой почечной недостаточности назначать не рекомендуется, поскольку существует высокий риск накопления.

Таким образом, при выборе обезболивающей терапии пациенту с ММ и БС следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия, риск развития ряда НЯ и лекарственной зависимости. Появление на фармацевтическом рынке нового обезболивающего пептидного препарата Тафалгин с выра­женным антиноцицептивным действием значительно расширило возможности терапии пациентов с хроническим БС при ММ. Препарат относится к новому классу анальгетических препаратов, которые обладают близкой к опиоидам анальгетической активностью, но не вызывают лекарственной зависимости и не ассоциируются с опиоид-ассоциированными НЯ. Пептидные анальгетики – уникальные фармацевтические соединения, которые играют роль внутренних сигнальных молекул для многих физиологических функций. Пептиды открывают возможность для терапевтического вмешательства, которое имитирует естественные регуляторные механизмы. Тафалгин является высокоспецифичным агонистом μ1-опиоидных рецепторов и практически не взаимодействует с другими опиоидными рецепторами.

Действующее вещество препарата – тирозил-D-аргинил-фенилаланил-глицин амид. Препарат Тафалгин выпускается в форме раствора для подкожного введения (4 мг/мл). Режим введения препарата: стартовая доза – 4 мг, разовая – 2–7 мг, каждые четыре часа (оптимально два – три раза в сутки). Максимальная доза препарата – 42 мг в сутки. Клиническим показанием для применения Тафалгина является БС сильной и средней интенсивности, в том числе при злокачественных новообразованиях. Тафалгин обладает рядом фармакологических преимуществ по сравнению с другими анальгетиками. Прежде всего метаболизм Тафалгина не зависит от цитохрома Р450, поэтому при его использовании в комплексной терапии не возникает лекарственного взаимодействия. Фармакологическая активность Тафалгина ассоциирована с исходной молекулой вещества, поэтому не требуется промежуточного метаболизма пролекарства. Распадаясь, препарат образует обычные аминокислоты и дипептиды. Тафалгин не может накапливаться в организме даже при длительном многократном введении.

В современных рекомендациях Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) по противоболевой терапии (2023 г.) для лечения боли умеренной интенсивности в первой линии терапии рекомендуется назначение трамадола гидрохлорида 400 мг в сутки, при необходимости адъювантов или назначение Тафалгина в стандартной дозе 4 мг два – три раза в сутки (рис. 1). В качестве второй линии терапии следует рассматривать назначение сильных опиоидных анальгетиков, при необходимости адъювантов. Также Тафалгин рекомендован для лечения интенсивной боли наравне с другими наркотическими анальгетиками (морфин, оксикодон, фентанил, бупренорфин, тапентадол) (рис. 2).  

Заканчивая выступление, профессор С.В. Семочкин отметил, что во время прогрессирования ММ большинство возможных возникающих болезненных состояний проявляются нарастающим компонентом боли, что приводит к смене анальгетиков первого ряда на более сильные наркотические анальгетики. При назначении опиоидов, метаболизируемых изоформой цитохрома Р450 CYP3A4, следует соблюдать осторожность, учитывая риск развития лекарственных взаимодействий и побочных эффектов. Применение нового препарата Тафалгин является перспективным направлением в лечении боли. Включение Тафалгина в схему лечения позволяет повысить безопасность терапии и эффективно контролировать боль у пациентов с ММ и БС.