Поиск по сайту
Эпоха таргетной терапии в лечении HR+/HER2-негативного метастатического рака молочной железы – путь от чистого холста к завершенной картине

Эпоха таргетной терапии в лечении HR+/HER2-негативного метастатического рака молочной железы – путь от чистого холста к завершенной картине

В рамках ежегодной Большой конференции Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) «Рак молочной железы» в онлайн-формате состоялся сателлитный симпозиум компании «Пфайзер», посвященный актуальным вопросам таргетной терапии HR+/HER2-негативного метастатического рака молочной железы (мРМЖ). Участники симпозиума рассмотрели различные аспекты использования ингибитора циклин-зависимых киназ 4/6 палбоциклиба, обсудили результаты рандомизированных клинических исследований и опыт реальной практики применения палбоциклиба в терапии пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ.


Готовим холст: эволюция наших знаний о лечении HR+/HER2 метастатического рака молочной железы


Елена Владимировна Артамонова,
доктор медицинских наук, профессор, заведующая онкологическим о тделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическим) № 1 НИИ КО им. Н.Н. Трапезникова ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России


В последние десятилетия произошла революция знаний о патогенетических особенностях рака молочной железы (РМЖ). Прежде всего это связано с разработкой методов иммуногистохимического исследования, морфологической диагностики, генетического тестирования. Молекулярно-генетические исследования позволили выделить различные подтипы РМЖ, полностью определяющие естественную историю заболевания, его клиническое течение и ответ на терапию. Сегодня накопление знаний о биологии опухоли продолжается с помощью новых методов омикс-технологий и иммунологического анализа. Благодаря научным открытиям современные подходы к выбору оптимальной тактики лечения при РМЖ основываются на молекулярно-биологических характеристиках опухоли.

Однако основным видом лечения больных НR+ РМЖ по-прежнему остается гормонотерапия. Безусловно, гормонотерапия − первый вид истинной таргетной терапии РМЖ, потому что ее мишень − гормональные рецепторы. С помощью биомаркеров можно определить уровень экспрессии гормональных рецепторов (эстрогенов, прогестерона) и предсказать эффективность или неэффективность гормонотерапии.

История развития гормонотерапии РМЖ насчитывает не одно столетие. Еще в конце XIX века были опубликованы данные о влиянии овариоэктомии на течение метастатического РМЖ (мРМЖ). В течение первой половины XX века в лечении РМЖ применялись такие методы, как гормональная депривация, облучение яичников, гипофиза, адреналэктомия, гипофизэктомия. Современная эра развития гормонотерапии началась в 1971 г. с появлением антиэстрогенов, в первую очередь тамоксифена. Вслед за этим наступил период появления новых лечебных стратегий, включающих ингибиторы ароматазы, агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона, антипрогестины, чистые антиэстрогены. С тех пор ярких открытий в области гормонотерапии не было. В результате дальнейших исследований было обнаружено большое количество перекрещивающихся сигнальных путей, мишеней и молекул, которые также участвуют в прогрессии люминального РМЖ. Стало понятно, что одного только влияния на эстрогеновые рецепторы недостаточно, чтобы обеспечить полную блокаду опухолевой клетки.

Важным событием в терапии HR+ мРМЖ стало открытие механизмов регуляции клеточного цикла с участием циклин-зависимых киназ (CDK), на основании чего были разработаны ингибиторы CDK4/6, первым представителем которых стал палбоциклиб. Появление ингибиторов CDK4/6 значимо изменило подходы и результаты терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ в связи с широким внедрением комбинации стандартной гормонотерапии и таргетных препаратов. Недавно в РФ зарегистрированы препараты для таргетной терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ с мутацией PIK3CA (алпелисиб) и наследственными мутациями в генах BRCA (талазопариб и олапариб).

Е.В. Артамонова отметила, что сегодня схема лечения HR+/HER2-негативного мРМЖ предусматривает комбинирование ингибиторов CDK4/6 с препаратами гормонотерапии в первой линии лечения или, если они не были использованы в первой линии терапии, с фулвестрантом во второй линии лечения.

Все международные и российские клинические рекомендации подчеркивают, что ингибиторы CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией являются современным стандартом лечения больных с люминальным HER2-негативным мРМЖ, поскольку демонстрируют существенное преимущество в показателях выживаемости без прогрессирования (ВБП), общей выживаемости (ОВ), сохраняют или улучшают качество жизни пациенток.

При этом большинство экспертов предпочитают их назначение в первой линии терапии с учетом возможности достижения наилучших результатов терапии.

Важным практическим вопросом является выбор оптимального гормонального партнера ингибитора CDK4/6, который был рассмотрен в рандомизированном клиническом исследовании PARSIFAL. По данным исследования, в первой линии лечения HR+/HER2-негативного мРМЖ фулвестрант в комбинации с палбоциклибом не продемонстрировал существенных преимуществ перед летрозолом в комбинации с палбоциклибом у пациенток с отсутствием признаков гормонорезистентности [1].

Однако клинические данные и опыт реальной практики показывают, что выбор препарата для комбинации с ингибитором CDK4/6 зависит от индивидуальных особенностей заболевания пациента и анамнеза предшествующей терапии.

Очевидно, что важными вопросами при разработке подхода к терапии больных HR+/HER2-негативным мРМЖ являются не только прогнозирование результатов эффективности терапии, но также параметры безопасности терапии, что особенно значимо у пациентов с сопутствующей патологией. Средний возраст пациентов с мРМЖ в РФ составляет 64 года. В этой возрастной группе распространены заболевания сердечно-сосудистой системы, метаболические нарушения, патологии скелетно-мышечной системы, нарушения функции органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Стабильная эффективность и безопасность комбинации палбоциклиба и летрозола в первой линии терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ у пациентов с различными сопутствующими нарушениями подтверждены в исследовании PALOMA-2. Показано, что добавление палбоциклиба к летрозолу у пациентов с сопутствующей патологией достоверно улучшает показатели выживаемости без прогрессирования заболевания, независимо от наличия сердечно-сосудистых, метаболических нарушений, а также нарушений работы ЖКТ и скелетно-мышечной системы. В свою очередь эти сопутствующие нарушения не оказывают значимого влияния на профиль безопасности комбинации «палбоциклиб + летрозол» по сравнению с таковым в общей популяции и группой контроля в исследовании [2].

Последние данные свидетельствуют, что в перспективе среди возможностей стратегического планирования терапии ингибиторами CDK4/6 – продолжение терапии со сменой гормонального партнера, комбинации с иммунотерапией.

В заключение Е.В. Артамонова представила результаты метаанализа, который объединил данные 17 192 пациенток из 38 рандомизированных клинических исследований. В рамках метаанализа оценивали клиническую эффективность таргетных агентов при HER+ или HR+ мРМЖ: трастузумаба, лапатиниба, пертузумаба, Т-ДМ1, бевацизумаба, а также новых таргетных препаратов – палбоциклиба и эверолимуса. Оказалось, что добавление новых таргетных препаратов приводит к сопоставимому увеличению показателей ВБП и ОВ в группах больных HR+/HER2-негативным и HER2-позитивным мРМЖ [3].

Таким образом, результаты научных исследований четко предопределили революционные и эволюционные изменения в подходах к терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ. Насколько удается реализовывать новые возможности терапии у гетерогенной популяции пациентов в реальной практике?


Делаем базовый эскиз: изучаем международный опыт применения палбоциклиба


Ирина Владимировна Колядина,
доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии и паллиативной медицины ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России


Результаты семи крупных рандомизированных исследований III фазы (PALOMA-2, PALOMA-3, MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONARCH-2, MONARCH-3) убедительно доказали преимущество назначения в качестве первой и второй линий лечения гормонозависимого (HR+) HER2-негативного мРМЖ комбинированной эндокринотерапии с ингибиторами CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб). Данные исследований демонстрируют, что ингибиторы CDK4/6 в комбинации с эндокринотерапией приводят к существенному увеличению ВБП, ОВ и улучшают качество жизни пациентов.

В клинических рекомендациях Минздрава России указано, что применение ингибиторов CDK4/6 с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом является предпочтительной опцией в качестве первой и второй линий лечения люминального HER2-негативного мРМЖ, учитывая значимый выигрыш в безрецидивной выживаемости и приемлемый профиль токсичности. Как известно, данные рандомизированных клинических исследований и реальной клинической практики различаются. В рандомизированных исследованиях участвует отобранная популяция пациентов в соответствии со строгими критериями включения и невключения, а лечение происходит в рамках протокола в «идеальных условиях» в соответствии с требованиями регуляторных органов. Тогда как в условиях реальной клинической практики можно наблюдать разнообразные и неселективные популяции c немногочисленными критериями соответствия или многочисленными критериями несоответствия.

Анализ данных рутинной клинической практики позволяет ответить на реальные практические вопросы здравоохранения. Например, анализируя эволюцию подходов лечения определенного вида опухоли, можно понять, сколько пациенток получают данный вид терапии, а это непосредственно влияет на вопросы закупок и обеспеченности лекарственными средствами. Оценка показателей эффективности ингибиторов CDK4/6 в реальной практике в гетерогенной популяции позволяет определить портрет пациента для данной терапии. В свою очередь данные анализа безопасности терапии позволяют организовать мониторинг и управление токсичностью.

Начиная с 2015 г. проведен ряд крупных клинических исследований использования палбоциклиба в условиях реальной практики. Одним из них было исследование применения палбоциклиба у пациентов с HR+/HER2-негативным мРМЖ в рамках ретроспективного анализа электронных медицинских записей из базы данных FLATIRON Health, которая включает более 2 млн онкологических пациентов из 275 онкологических клиник США. Проанализированы данные 1430 пациенток, которые получали лечение комбинацией «палбоциклиб + летрозол» (n = 772) или только летрозолом (n = 658) в качестве первой линии терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ в реальной практике. В этом анализе 58% больных были старше 65 лет, каждая четвертая пациентка была старше 75 лет. При этом de novo мРМЖ был у 42% пациенток, висцеральные метастазы имели 36% пациенток, более двух зон метастатического поражения наблюдалось у 44% больных [4].

Однако могут возникнуть закономерные вопросы: как проводить анализ данных в рутинной практике ввиду широкой гетерогенности популяции? Для этого разработан метод статистического анализа – PSM (propensity score matching), позволяющий устранить или уменьшить любое смещение, вызванное отсутствием рандомизации в наблюдательных исследованиях.

Данные FLATIRON US демонстрируют высокую эффективность комбинированной терапии палбоциклибом и летрозолом по сравнению с лечением только летрозолом в первой линии терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ. На фоне комбинации «палбоциклиб + летрозол» частота объективного ответа (ЧОО) составила 59,9%. У 9,7% пациенток отмечен полный ответ на лечение, у 50,2% – частичный ответ. У каждой четвертой пациентки отмечена стабилизация заболевания, а количество больных с прогрессированием составило 12–14% [4].

Впервые была оценена реальная ВБП для комбинации палбоциклиба и ингибитора ароматазы в первой линии терапии в гетерогенной популяции пациентов. По данным анализа выживаемости в общей популяции, в группе «палбоциклиб + летрозол» медиана ВБП составила 20 месяцев, а в группе летрозола – 15,1 месяца. Следует учитывать неоднородность выборки: летрозол применялся у пациенток с индолентным течением с костными метастазами, а комбинация «палбоциклиб + летрозол» – у больных с висцеральными метастазами, с более агрессивным течением. Анализ в PSM-популяции продемонстрировал существенно большее преимущество комбинированной терапии. Медиана ВБП в группе «палбоциклиб + летрозол» достигала 27,4 месяца, а в группе летрозола – 15,4 месяца, достоверное снижение риска прогрессирования или смерти составило 40% (р = 0,0002) [4].

Данные, полученные в реальной практике, коррелируют с данными известных рандомизированных исследований. Так, уровень объективного ответа на терапию комбинацией ингибитора CDK4/6 с эндокринотерапией в исследовании реальной практики FLATIRON US составил 58,9%, а в рандомизированных клинических исследованиях PALOMA-2, MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONARCH-3 – 55–59%. В исследовании PALOMA-2 получены результаты, аналогичные полученным в ходе исследования FLATIRON US. Медиана ВБП в группе «ингибитор CDK4/6 + эндокринотерапия» составила 27,6 месяца, а в группе моноэндокринотерапии – 14,5 месяца.

Накопленные данные исследований показывают, что ингибиторы CDK4/6 (палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб) в сочетании с ингибиторами ароматазы в первой линии терапии у больных в менопаузе демонстрируют идентичные результаты: высокий уровень объективного ответа, ВБП, существенное снижение риска рецидива по сравнению с группой контроля. Однако в исследованиях до сих пор отсутствует информация о преимуществе ингибиторов CDK4/6 в увеличении показателей ОВ. Получается, что в исследовании FLATIRON US впервые оценена реальная ОВ на фоне комбинации «палбоциклиб + ингибитор ароматазы» в первой линии терапии в гетерогенной популяции, в том числе у пациенток в менопаузе.

Результаты исследования FLATIRON US подтверждают преимущество использования ингибитора CDK4/6 палбоциклиба с летрозолом по сравнению с моноэндокринотерапией в качестве первой линии терапии HR+/ HER2-негативного мРМЖ в увеличении ЧОО и клинической эффективности, медианы ВБП и ОВ и снижении риска прогрессирования заболевания или смерти.

Накопление опыта работы с ингибиторами CDK4/6 привело к тому, что онкологи стали активно использовать их в своей рутинной практике. В настоящее время отмечается существенный рост применения ингибиторов CDK4/6 в сочетании с эндокринотерапией в качестве первой линии лечения HR+/HER2-негативного мРМЖ. За четыре года рост доли назначения ингибиторов CDK4/6 увеличился с 22 до 48%. Сократилась частота назначения монорежимов эндокринотерапии, они продолжали использоваться в лечении пациенток пожилого возраста с индолентным течением заболевания, с костными метастазами. Сократилось число пациентов, которым назначается инициирующая химиотерапия (ХТ) [5].

Также интерес представляет мультицентровое (12 стран) исследование IRIS, в котором проанализировали использование всех зарегистрированных комбинаций с палбоциклибом у больных HR+/HER2-негативным мРМЖ в рутинной практике. К 2020 г. стали известны результаты анализа 1312 пациенток, получавших лечение палбоциклибом с ингибиторами ароматазы с 2015 г., с фулвестрантом – с 2016 г. в США, Канаде, Аргентине и Германии. Среди них отмечалась достаточно высокая доля больных с висцеральными метастазами – 39–58%. Статус по шкале ECOG ≥ 1 отмечен у 47–69% пациенток. Анализ эффективности комбинации палбоциклиба с ингибитором ароматазы и фулвестрантом показал, что у 80–90% пациенток отсутствовало прогрессирование заболевания в течение 12 и 6 месяцев соответственно. Эти результаты абсолютно идентичны в разных странах [6–9]. Докладчик также представила первые результаты исследования реальной практики MARIA, целью которого является обобщение опыта рутинного использования палбоциклиба и ингибитора ароматазы в Германии (30 центров) и Италии (37 центров). В исследование планируется включить около 500 пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ. Несмотря на то что набор участников исследования продолжается, уже опубликованы первые данные, подтверждающие эффективность комбинации палбоциклиба с ингибиторами ароматазы – медиана ВБП составила 29,4 месяца [10]. В целом в странах Европы наблюдается положительная динамика по использованию ингибиторов CDK4/6 в качестве приоритетной линии лечения. Анализ историй болезни 906 больных, получивших лечение во Франции, Германии, Италии и Испании (октябрь 2019 г. – февраль 2020 г.), продемонстрировал, что 56% больных HR+/HER2-негативным мРМЖ в первой линии терапии получали ингибиторы CDK4/6. В 75% случаев использовали комбинацию ингибитора CDK4/6 с ингибитором ароматазы. В большинстве случаев (65%) терапию получали пациентки с агрессивным течением заболевания, висцеральными метастазами.

По данным исследования IRIS, около 90% пациенток с мРМЖ, получающих лечение комбинацией палбоциклиба с ингибитором ароматазы и фулвестрантом, живы 24 месяца и более и 12 месяцев и более соответственно.

Моноэндокринотерапия чаще использовалась только при костном поражении у пациенток старше 65 лет и с отягощенным соматическим статусом [11].

Пандемия COVID-19 внесла коррективы в работу онкологической службы во всех странах. В США был проведен анализ влияния пандемии COVID-19 на выбор стратегии лечения больных HR+/HER2-негативным мРМЖ в реальной практике. Показано, что в начале пандемии доля больных, начинающих терапию ингибиторами CDK4/6 и ХТ в первой линии, снизилась, тогда как число пациенток, получающих моноэндокринотерапию, увеличилось. Дело в том, что при лечении с использованием методов ХТ и ингибиторов CDK4/6 у пациентов может развиться нейтропения, поэтому для снижения риска коронавирусной инфекции онкологи стали сознательно сокращать число пациенток, получающих агрессивное лечение. Но прошло всего несколько месяцев, и ситуация изменилась. Стало ясно, что для поддержания эффективности лечения необходимо продолжать использовать в первой линии терапии пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ ингибиторы CDK4/6. Поэтому доля пациенток, получающих ингибиторы CDK4/6 в качестве первой линии лечения, увеличилась и стала больше, чем в допандемийный период (53%). Сократилась доля пациенток, получающих ХТ в качестве первой линии, и существенно сократилась доля пациенток, которым была назначена моноэндокринотерапия, – с 39 до 22% [12]. Таким образом, даже в условиях пандемии COVID-19 осознанным выбором онкологов в качестве первой линии терапии у пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ являются ингибиторы CDK4/6 как самые эффективные агенты в лечении данного подтипа заболевания.

В заключение И.В. Колядина отметила, что данные реальной практики и клинических рандомизированных исследований ингибиторов CDK4/6 чрезвычайно важны и дают более полную картину для принятия решения о выборе конкретной терапевтической опции. Показана эффективность комбинации с палбоциклибом в широкой гетерогенной популяции пациентов в первой и второй линиях терапии HR+/HER2-негативного мРМЖ.

Несмотря на сложную эпидемиологическую ситуацию, терапия ингибиторами CDK4/6 не только возможна, но и остается приоритетной в условиях пандемии COVID-19.


Берем палитру и добавляем краски: оцениваем результаты локальной практики применения палбоциклиба


Мона Александровна Фролова,
доктор медицинских наук, старший научный сотрудник химиотерапевтического отделения №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России


Эксперт представила результаты первого исследования реальной клинической практики применения палбоциклиба в России («Научно-исследовательская программа по изучению реальной практики инициации комбинированной терапии палбоциклибом для лечения пациенток с люминальным HER2-метастатическим раком молочной железы в России»), которое было поддержано исследовательским грантом компании «Пфайзер». Целью исследования было изучить особенности назначения палбоциклиба и оценить переносимость комбинаций с палбоциклибом в реальной клинической практике у широкой популяции пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ. В исследование было включено 105 больных в возрасте 29– 75 лет, медиана возраста составила 57 лет. Из них 29,5% пациенток были моложе 50 лет. Большинство больных получали нео-/адъювантную химиотерапию и адъювантную эндокринотерапию (чаще использовался тамоксифен).

У 15,2% больных была de novo метастатическая болезнь, остальные пациенты имели рецидив заболевания после радикального лечения.

Безрецидивный интервал составил:

  1. < 24 месяцев от начала адъювантной эндокринотерапии – у 25,8% больных;
  2. ≥ 24 месяцев от начала, но < 12 месяцев от окончания адъювантной эндокринотерапии – у 41,6%;
  3. ≥ 12 месяцев после окончания адъювантной эндокринотерапии – у 29,2% больных.

Только висцеральные и только костные метастазы были у 58,1 и 24,8% пациенток соответственно. У остальных больных выявлены смешанные метастазы.

М.А. Фролова отметила, что только 20,8% пациенток получали комбинированную эндокринотерапию с палбоциклибом в первой линии терапии. Во второй линии терапии – 28,3%, в третьей – 30,2%, а в четвертой и более линиях терапии – 20,7% больных. Палбоциклиб назначался в комбинации с фулвестрантом и любым ингибитором ароматазы в 75 и 25% случаев соответственно.

В рамках настоящего анализа клиническая эффективность (полный ответ + частичный ответ + стабилизация болезни) была отмечена у 79% больных. При медиане наблюдения 6,5 месяца (диапазон 1,1–31,9 месяца) медиана ВБП составила 6,0 месяцев (диапазон 1,0–28,0 месяцев).

У 73 больных были оценены токсичность и необходимость снижения дозы палбоциклиба. Редукция дозы потребовалась только 10 (13,7%) больным. Основными причинами являлись гематологическая токсичность и гепатотоксичность (только у одной пациентки). Полная отмена терапии палбоциклибом потребовалась трем больным в связи с развитием панцитопении, нейтропении, гепатотоксичности (только одна причина для каждой пациентки).

По результатам данного анализа, палбоциклиб преимущественно назначался у пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ в постменопаузе и с первичной/вторичной эндокринной резистентностью. Большинство больных имели висцеральные метастазы. Чаще терапию палбоциклибом инициировали в комбинации с фулвестрантом во второй и последующих линиях лечения. В ходе исследования не было отмечено новых сигналов по безопасности терапии палбоциклибом.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости перемещения назначения палбоциклиба в первые линии терапии для достижения максимально возможных показателей выживаемости у пациентов с HR+/HER2-негативным мРМЖ.

М.А. Фролова отметила, что одним из важных условий эффективности лечения является плодотворный диалог между пациентом и врачом. В результате сотрудничества с врачом у пациента формируется приверженность к лечению, понимание закономерностей течения и прогноза заболевания, подходов к терапии. В свою очередь врач может быть уверен в комплаентности пациента, соблюдении им принципов мониторинга при конкретном виде лечения.

Для актуализации и активации диалога «пациент – врач» был инициирован цифровой проект для пациентов с мРМЖ «Говорить на одном языке». Идея создания такого проекта возникла в связи с малым количеством больных, готовых активно участвовать в диалоге с врачом, низкой осведомленностью, некорректным пониманием проблемы пациентками. Эти факторы создают барьер в выстраивании эффективного взаимодействия с врачом и в целом оказывают негативное влияние на процесс лечения. Кроме того, в медиапространстве имеется крайне ограниченная объективная информация для пациенток о метастатической форме РМЖ.

Цель digital-проекта – помочь пациенткам с мРМЖ получить информацию о своем заболевании, доступных методах диагностики и вариантах лечения, а также подготовить их к диалогу с врачом, сделать активным участником процесса лечения. Реализация этого проекта осуществляется через единую медийную экосистему, основным элементом которой является информационный портал наодномязыке.рф. На сайте представлена информация о течении, подходах к лечению, факторах риска заболевания, в том числе о наследственных мутациях. Важной опцией является раздел-памятка «Что важно спросить у врача?». В этом разделе пациентки с мРМЖ могут посмотреть список вопросов, которые следует задать врачу или о которых не задумывались.

В заключение М.А. Фролова отметила, что проект «Говорить на одном языке» позволит пациенткам с мРМЖ не только получить информацию об особенностях течения заболевания и подходах к лечению, но и наладить взаимопонимание с врачом и в итоге улучшить результаты лечения мРМЖ.


Прорисовываем детали: важные вопросы обеспечения безопасности терапии ингибиторами CDK4/6


Лариса Владимировна Болотина,
доктор медицинских наук, руководитель отделения химиотерапии МНИОИ им. П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России


Долгосрочными целями лечения HR+/HER-негативного мРМЖ являются не только увеличение продолжительности жизни пациентов, быстрый и длительный контроль симптомов заболевания, но и управляемый контроль безопасности терапии. При обсуждении вопросов лечения пациентов паллиативной группы, имеющих детерминированный опухолевый процесс, помимо эффективности выбранного режима лекарственной терапии необходимо оценить профиль его токсичности, сочетаемость с другими лекарственными средствами, в частности у пациентов с сопутствующей патологией. Следует учесть возможность осуществления мониторинга нежелательных реакций, которые могут развиться на фоне проведения терапии.

На сегодняшний день накоплены данные по оценке долгосрочного профиля безопасности применения палбоциклиба. В 2019 г. был представлен объединенный анализ рандомизированных клинических исследований цикла PALOMA. В этих исследованиях палбоциклиб применялся в сочетании с различными вариантами гормонотерапии. Авторами отмечены стабильный профиль безопасности палбоциклиба, отсутствие кумулятивной токсичности в течение пятилетнего периода наблюдения. По мнению исследователей, палбоциклиб в сочетании с эндокринотерапией остается безопасным и эффективным режимом лечения пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ [13].

Данные исследований PALOMA-2 и PALOMA-3 продемонстрировали, что прием препарата палбоциклиб в комбинации с летрозолом или фулвестрантом способствует значительному улучшению показателей ВБП наряду с благоприятным профилем безопасности, в том числе у женщин старшей возрастной группы. Данная подгруппа больных имела сопоставимое с другими возрастными группами преимущество в отношении достижения основной первичной точки по сравнению с режимами моногормонотерапии. Эти данные подтверждают возможность длительного использования палбоциклиба у больных HR+/HER2-негативным мРМЖ.

Важно, что редукция дозы палбоциклиба из-за нежелательных явлений не оказывала негативного влияния на эффективность терапии, что подтверждает возможность длительного сохранения эффективного режима лечения. Дополнительные сведения о безопасности терапии палбоциклибом можно почерпнуть из исследований, проведенных в условиях реальной клинической практики. Докладчик рассмотрела результаты оценки безопасности палбоциклиба, полученные в ходе исследований реальной практики IRIS и POLARIS. Исследование IRIS было проведено в онкологических центрах США, Аргентины, Канады и Германии. Часть пациентов с HR+/HER2-негативным мРМЖ в исследовании IRIS получала палбоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы. На фоне терапии более чем 80% больных с мРМЖ не требовали редукции дозы палбоциклиба.

Сочетание палбоциклиба с фулвестрантом также показало хороший уровень безопасности и еще реже требовало коррекции дозы в связи с нежелательными явлениями (НЯ). Около 80–90% больных продолжали получать препарат в полной лечебной дозе [6–9].

В исследование POLARIS включено 1500 реальных пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ из ста центров США и Канады. В рамках исследования проведена оценка частоты временного прекращения терапии и случаев редукции дозы палбоциклиба. Полученные показатели сравнили с данными исследования PALOMA-2. Кроме того, исследователи дополнительно проанализировали частоту и тяжесть развития нежелательных реакций на протяжении применения палбоциклиба в клинической практике.

Сравнительный анализ частоты временного прекращения лечения палбоциклибом в исследованиях POLARIS и PALOMA-2 показал, что в реальной практике временное прекращение приема палбоциклиба встречается существенно реже, а частота редукции дозы является сопоставимой при использовании препарата в первой линии терапии HR+/ HER2-негативного мРМЖ.

По данным исследования, палбоциклиб характеризуется стабильным профилем НЯ и соотношением степени их выраженности в условиях реальной практики [16].

С учетом наличия в клинической практике нескольких препаратов из группы ингибиторов CDK4/6 с принципиально схожей эффективностью, при выборе конкретного препарата необходимо учитывать профиль его токсичности. В 2020 г. были опубликованы результаты метаанализа восьми рандомизированных клинических исследований с участием 2799 пациентов с люминальным HER2-негативным мРМЖ. В нем представлены данные по частоте НЯ при использовании палбоциклиба, рибоциклиба или абемациклиба. В рамках исследований 873 пациентки получали палбоциклиб, 1153 – рибоциклиб, 773 – абемациклиб. В пяти протоколах исследований ингибиторы CDK4/6 применялись в сочетании с ингибитором ароматазы (1524 пациентки), в трех протоколах – с фулвестрантом (1275 больных). Данные метаанализа показали, что при схожей эффективности терапии в отношении первичной конечной точки (ВБП) существуют значимые различия в профиле безопасности каждого из ингибиторов CDK4/6. Так, для палбоциклиба более выраженным побочным эффектом по сравнению с другими препаратами данной группы была нейтропения 3–4-й степени, тогда как для рибоциклиба и абемациклиба – гастроинтестинальная токсичность. Важно отметить, что разница в частоте развития нейтропении 3–4-й степени для палбоциклиба и рибоциклиба была недостоверна, так же как и частота отмены терапии в связи с развитием НЯ. При приеме рибоциклиба часто отмечались тошнота и рвота, а для абемациклиба было характерно развитие диареи по сравнению с палбоциклибом [14]. Достоверно чаще из-за НЯ пациенты досрочно прекращали терапию абемациклибом по сравнению с палбоциклибом.

Характерными особенностями профиля переносимости препаратов из группы ингибиторов CDK4/6 являются такие виды токсических реакций, как гематологические (все ингибиторы CDK4/6), сердечно-сосудистые (только рибоциклиб, абемациклиб), гастроинтестинальные (только абемациклиб).

Это важно учитывать при назначении терапии, поскольку наибольшее число пациенток с мРМЖ составляют женщины старшей возрастной группы. Средний возраст больных на момент установления диагноза превышает 60 лет. Большинство из них могут иметь сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, метаболические нарушения, получать соответствующую лекарственную терапию. Более того, в современных условиях приходится учитывать возможность заболевания пациенток с РМЖ коронавирусной инфекцией. Так, в настоящее время опубликованы данные о факторах риска развития COVID-19 у пациентов со злокачественными новообразованиями, одними из которых в том числе являются наличие метастатического процесса и как минимум одной сопутствующей патологии [15].

В 2020 г. были представлены результаты международного анализа, который показал, что каждая вторая из пяти пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ, получающих первую линию терапии, имеет факторы риска удлинения интервала QTc. Они могут быть связаны как с сопутствующей патологией (топ-3 включает хроническую сердечную недостаточность – 34% пациентов, желудочковую аритмию – 30% пациентов, перенесенный инфаркт миокарда – 21% пациентов), так и с сопутствующей терапией (топ-3 включает применение нестероидных ппротиивовоспалительных препаратов – 66% пациентов, антиэметиков – 43% пациентов, антидепрессантов – 16% пациентов) [17]. Вместе с тем данные исследования PALOMA-2 наглядно демонстрируют, что палбоциклиб не оказывает влияния на интервал QTc в рекомендованной дозе 125 мг в сутки. Ни у одной пациентки не было зафиксировано ни одного случая удлинения интервала QTc более 480 мс или более чем на 60 мс от исходного уровня при приеме палбоциклиба в комбинации с летрозолом. Отметим, что в исследование разрешалось включать женщин со стартовым удлинением интервала QTc первой степени [18]. Различия в профиле токсичности ингибиторов CDK4/6 обусловливают различия в рекомендациях по мониторингу НЯ при приеме каждого из препаратов. Для палбоциклиба единственной обязательной рекомендацией для мониторинга безопасности и управления терапией является общий анализ крови [19].

Для рибоциклиба помимо гематологической токсичности характерна токсичность, связанная с удлинением интервала QTc, поэтому рекомендуется проводить электрокардиографию, а также исследование электролитов сыворотки крови. На фоне лечения препаратами рибоциклиб и абемациклиб в дополнение к общему анализу крови рекомендуется оценка функциональных тестов печени [20, 21].

Таким образом, данные длительного наблюдения за больными HR+/HER2-негативным мРМЖ в рамках рандомизированных клинических исследований и в исследованиях реальной клинической практики подтверждают отсутствие кумулятивной или отсроченной токсичности при приеме палбоциклиба. Редукция дозы палбоциклиба при применении в реальной клинической практике у гетерогенной популяции пациентов встречается реже, чем представлено в рандомизированных клинических исследованиях. Палбоциклиб является безопасным и высокоэффективным противоопухолевым средством, требует проведения только одного вида лабораторного мониторинга для управления терапией, что снижает стоимость лечения и частоту посеще ния пациентами медицинских учреждений, минимизируя риск инфицирования COVID-19.

Наносим заключительные штрихи: дискуссия

В лечении HR+/HER2-негативного мРМЖ наступила новая эра, появились новые терапевтические возможности, позволяющие улучшить прогноз, существенно увеличить продолжительность и качество жизни больных. Результаты анализа реальной клинической практики применения комбинации палбоциклиба с эндокринотерапией подтверждают ее высокую эффективность у гетерогенной популяции пациенток с HR+/HER2-негативным мРМЖ, которая не ограничена критериями включения и невключения рандомизированных клинических исследований.


Литература

  1. Llombart-Cussac A., Pérez-García J.M., Bellet M. et al. PARSIFAL: a randomized, multicenter, open-label, phase II trial to evaluate palbociclib in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine-sensitive patients with estrogen receptor ER[+]/HER2[-] metastatic breast cancer // J. Clin. Oncol. 2020. Vol. 38. P. 1007.
  2. Gelmon K.A. Efficacy and safety of palbociclib in patients with estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC) with preexisting conditions: a post hoc analysis of PALOMA-2 // SABCS 2020 virtual meeting. Poster PS10-14.
  3. Koleva-Kolarova R.G., Oktora M.P., Robijn A.L. et al. Increased life expectancy as a result of non-hormonal targeted therapies for HER2 or hormone receptor positive metastatic breast cancer // Cancer Treatment Reviews. 2017. Vol. 55. P. 16–25.
  4. Brufsky A., Liu X., Li B. et al. Real-world tumor response of palbociclib plus letrozole vs letrozole for metastatic breast cancer in US clinical practice // ESMO BC 2020 virtual meeting. Poster 176P.
  5. Brufsky A. Characteristics of MBC patients receiving first-line treatments in the US real-world setting in the era of CDK4/6 inhibitors // SABCS 2019. Poster P1-19-26.
  6. Taylor-Stokes G., Mitra D., Waller J. et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer in real-world settings in the US: results from the IRIS study // Breast. 2019. Vol. 43. P. 22–27.
  7. Waller J., Mitra D., Mycock K.L. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients receiving palbociclib for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in Argentina: the IRIS study // J. Clin. Oncol. 2019.
  8. Zhan L., Mycock K.L., Taylor-Stokes G. et al. Real-world clinical outcomes associated with palbociclib combination therapy in Canada: results from the IRIS study // MBCC 2020. Poster 30.
  9. Taylor-Stokes G., Zhan L., Mycock K.L. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes associated with palbociclib combination therapy in Germany: results from the IRIS study // ESMO BC 2020 virtual meeting. Poster 177P.
  10. De Laurentiis M., Harbeck N., Law E. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes among women with HR+/HER2advanced or metastatic breast cancer treated in real-world settings in Italy and Germany // SABCS 2019. Poster P3-11-25.
  11. Lewis K. First-line treatment patterns In HR+/HER2locally advanced or metastatic breast cancer in Europe // ESMO 2020 virtual meeting. Poster 4164.
  12. Kurosky S.K., Liu X., Meche A. et al. First-line treatment trends in metastatic breast cancer before and at the early stage of the COVID-19 pandemic in the United States // SABCS 2020 virtual meeting. Poster PS11-21.
  13. Finn R.S., Rugo H.S., Gelmon K.A. et al. Long-term pooled safety analysis of palbociclib in combination with endocrine therapy for hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: updated analysis with up to 5 years of follow-up // Oncologist. 2021. Online ahead of print.
  14. Desnoyers A., Nadler M.B., Kumar V. et al. Comparison of treatment-related adverse events of different cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in metastatic breast cancer: а network meta-analysis // Cancer Treatment Reviews. 2020. Vol. 90. P. 102086.
  15. Kuderer N.M., Choueiri T.K., Shah D.P. et al. Clinical impact of COVID-19 on patients with cancer (CCC19): a cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395. № 10241. P. 1907–1918.
  16. Rocque G.B., Blum J.L., Montero A. et al. Understanding palbociclib practice patterns in a real-world setting // ASCO QCS 2019. Poster 200.
  17. Mahtani R. Presence of comorbidities and use of concomitant medications associated with QTc prolongation/torsades de pointes in patients receiving first-line therapy for HR+/HER2advanced breast cancer // SABCS 2020 virtual meeting. Poster PS7-59.
  18. Durairaja C., Ruiz-Garcia A., Gauthier E.R. et al. Palbociclib has no clinically relevant effect on the QTc interval in patients with advanced breast cancer // Anticancer Drugs. 2018. Vol. 29. № 3. P. 271–280.
  19. Инструкция по применению лекарственного препарата Итулси (палбоциклиб) для медицинского применения (РУ ЛП-003878).
  20. Инструкция по применению лекарственного препарата Рисарг (рибоциклиб) для медицинского применения (РУ ЛП-004670). 21. Инструкция по применению лекарственного препарата Зенлистик (абемациклиб) для медицинского применения (РУ ЛП-005715).
Источник: Журнал "Национальная онкологическая программа" №1 2021 г.