Поиск по сайту
Ранняя диагностика и эффективное лечение доброкачественных заболеваний молочной железы с целью снижения риска развития рака молочной железы

Ранняя диагностика и эффективное лечение доброкачественных заболеваний молочной железы с целью снижения риска развития рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной формой рака у женщин. Проблемы профилактики, ранней диагностики и лечения РМЖ имеют глобальный характер и остаются актуальными во всем мире. В рамках V Национального научно-образовательного конгресса «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы» 17 февраля 2021 г. при поддержке компании «Безен» прозвучали доклады ведущих российских специалистов в области женского здоровья, посвященные актуальным вопросам ранней диагностики и эффективного лечения доброкачественных заболеваний молочной железы с целью снижения риска развития РМЖ.


Алгоритм выбора консервативного лечения мастопатии в свете задачи снижения заболеваемости раком молочной железы


Анна Эдуардовна Протасова,
 доктор медицинских наук, профессор кафедры онкологии Санкт-Петербургского государственного университета, кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России


В начале доклада А.Э. Протасова рассмотрела основные этапы канцерогенеза при РМЖ. Патологическая клеточная пролиферация – общее начальное звено патогенеза и мастопатии, и РМЖ. Далее происходят подавление апоптоза, патологический неоангиогенез, инвазия (метастазирование), воспаление. Активируются опухолевые стволовые клетки – источник опухолевого роста.

Предклиническая фаза роста опухоли часто протекает на фоне доброкачественных изменений молочной железы, связанных с фиброзно-кистозной мастопатией. Поэтому необходимо своевременно проводить маммографический скрининг, чтобы обнаружить патологические изменения и кинетику опухолевого роста.

Важнейшей задачей при выявлении у пациентов доброкачественных дисплазий молочной железы является их этиопатогенетическое лечение с целью снижения рисков развития РМЖ.

Молочная железа – гормонозависимый орган, напомнила А.Э. Протасова. При этом прогестерон оказывает антиэстрогенное (антипролиферативное) действие в ткани молочной железы. Он тормозит циклическую секрецию гонадотропинов, активирует ферменты, обеспечивающие переход эстрадиола в менее активные формы, снижает число эстрогеновых рецепторов, подавляет пролиферацию и регулирует дифференцировку (созревание) клеток молочной железы. Дефицит прогестерона создает условия для неконтролируемой пролиферации в ткани молочной железы и развития пролиферативных форм фиброзно-кистозной мастопатии.

Дисбаланс эстрогенов и прогестерона в ткани молочной железы – одно из основных звеньев патогенеза мастопатии и фактор риска развития РМЖ. Гиперэстрогения, гиперпролиферация эпителия ведут к развитию той или иной формы фиброзно-кистозной мастопатии. Далее происходит накопление врожденных или приобретенных генетических альтераций, развивается злокачественный опухолевый процесс молочной железы.

Абсолютная или относительная гиперэстрогения, обусловленная дефицитом прогестерона, приводит к избыточной пролиферации эпителия альвеол и протоков, усилению активности фибробластов и пролиферации соединительной ткани молочной железы. В клинической практике следует обращать внимание на большую группу пациенток репродуктивного возраста с жалобами на нарушения менструального цикла. Женщины с нарушениями менструального цикла в возрасте 25–29 лет имеют почти в два раза выше риск РМЖ в перии постменопаузе по сравнению с популяцией.

Доброкачественные заболевания молочной железы достаточно часто сочетаются с гинекологическими заболеваниями, связанными с дефицитом прогестерона, такими как недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, ановуляция.

Экспертами Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) определены критерии и характеристика аномального и нормального менструального цикла. С точки зрения профилактики и выявления доброкачественной дисплазии молочной железы среди основных причин изменения менструального цикла необходимо особое внимание уделять тем, которые приводят к хронической ановуляции и недостаточности лютеиновой фазы (формирование неполноценного желтого тела). А это нарушение функций щитовидной железы, гинекологические заболевания воспалительного характера (эндометриоз, миома матки), синдром поликистозных яичников (СПКЯ), хронический стресс, метаболический синдром или ожирение, гиперпролактинемия, прием определенных препаратов.

При аномальных маточных кровотечениях используют классификацию PALM-COEIN, которая позволяет зарегистрировать факт аномального маточного кровотечения или определить ту или иную его причину. В течение жизни женщин существуют «открытые эстрогенные окна» – периоды максимальной онкологической уязвимости с точки зрения снижения концентрации прогестерона. Первое эстрогеновое окно открывается в возрастной группе до 15 лет, второе – в возрастной период 35–50 лет, когда наблюдается снижение уровня прогестерона на 75%. Эти данные подтверждают необходимость более тщательного обследования пациенток в возрасте 35–50 лет.

Циклическая масталгия (мастодиния) также является симптомом, который может быть связан с риском развития РМЖ. По классификации масталгии (Mayo Clinic, 2018 г.) боли в молочной железе подразделяют на связанные с патологией молочной железы (циклические и ациклические) и экстрамаммарные, не связанные с ней.

Масталгию классифицируют и по распространенности: диффузные боли (охватывают более 25% тканей молочной железы и подмышечной области), очаговые (менее 25% тканей молочной железы и подмышечной области), точечные (область боли размером не более подушечки пальца).

Даже незначительное нарушение соотношения эстрогена и прогестерона может способствовать возникновению фиброзно-кистозной мастопатии с масталгией. Накопленные данные показывают, что у женщин с циклической масталгией в течение трех лет риск развития РМЖ повышен почти в 2,9 раза, а свыше этого срока – в 5,3 раза. Очевидно, что масталгия – симптом проявления гормонального дисбаланса в ткани молочной железы. Основная причина развития циклической масталгии – дефицит эндогенного прогестерона.

По данным опроса, проведенного в 2019 г. в разных регионах России, большинство гинекологов предпочитают назначать симптоматическую терапию женщинам с доброкачественной дисплазией молочной железы, фиброзно-кистозной мастопатией.

В соответствии с приказом Минздрава России от 1 ноября 2012 г. № 572н, женщины с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочной железы направляются в онкологический диспансер для верификации диагноза. После исключения ЗНО женщины с доброкачественными заболеваниями молочной железы находятся под диспансерным наблюдением акушера-гинеколога.

Однако неизвестно, какой процент женщин после исключения РМЖ онкологом вернется к акушеру-гинекологу для диспансерного наблюдения. В реальной жизни большинство женщин имеют только один шанс получить правильное лечение мастопатии при визите к гинекологу или онкологу. Задача специалистов (гинекологов, маммологов) – не лишать пациентку этого шанса и сразу назначать обоснованное лечение, подчеркнула А.Э. Протасова.

В клинической практике для нормализации гормонального баланса в молочной железе успешно применяют препараты прогестерона. По данным исследования, при использовании трансдермального геля 1%-го прогестерона 85% пациенток с мастопатией с преобладанием железистого компонента уже на вторые сутки отмечали уменьшение боли, практически полностью исчез болевой синдром через четыре месяца терапии.

В другом исследовании было показано, что трансдермальный гель прогестерона уменьшает количество митозов в дольковом эпителии молочной железы. Нанесение трансдермального геля прогестерона повысило внутритканную концентрацию прогестерона, что привело к снижению митотической активности по сравнению с плацебо в 2,5 раза и группой эстрадиола – в 5,5 раза.

Трансдермальный гель прогестерона отличается высоким уровнем безопасности. Этот препарат можно отнести к группе таргетных препаратов, потому что он непосредственно наносится на ткань молочной железы, не оказывая системного действия, не увеличивая риск развития РМЖ. За 12 лет наблюдения за 1150 пациентками, среди которых 669 получали трансдермальный прогестерон, частота развития рака не увеличилась, сказала А.Э. Протасова.

Эффективность патогенетической монотерапии мастопатии была продемонстрирована в многоцентровом наблюдательном исследовании с участием 116 специалистов и 1044 женщин с диагнозом диффузной мастопатии из разных регионов России. Пациентки получали терапию трансдермальным гелем микронизированного прогестерона (препаратом Прожестожель®) в течение трех – шести месяцев. Больным выполняли клинический осмотр молочной железы, проводили ультразвуковое и маммографическое исследования, оценку по шкале BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Database System), оценку интенсивности болевых ощущений с использованием визуально-аналоговой шкалы боли. Были представлены субъективные результаты терапевтического эффекта монотерапии трансдермальным гелем прогестерона (Прожестожель®), динамические данные ультразвукового и маммографического исследований. У пациенток отмечено снижение выраженности болевого синдрома и повышение качества жизни. По данным ультразвукового исследования (УЗИ), на фоне лечения Прожестожелем® наблюдалось значительное уменьшение числа выявленных участков уплотненной структуры в молочной железе. Эффективность монотерапии трансдермальным гелем 1% прогестерона подтвердилась данными маммографии. Отмечено достоверное улучшение течения заболевания по шкале BI-RADS. В течение терапии снизилась доля пациенток с доброкачественными изменениями молочной железы и увеличилось количество женщин, не имеющих патологии тканей молочной железы.

В заключение профессор А.Э. Протасова еще раз обратила внимание на необходимость активного внедрения эффективных методов первичной профилактики РМЖ у женщин различных возрастных групп.


Прогестерон-дефицитные состояния и здоровье молочной железы: взгляд гинеколога-эндокринолога


Антонина Александровна Сметник,
кандидат медицинских наук, заведующая отделением гинекологической эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, вице-президент Российской ассоциации по менопаузе


В докладе А.А. Сметник рассказала о влиянии прогестерон-дефицитных состояний на развитие заболеваний молочной железы, новейших клинических исследованиях, посвященных этой теме, и современном подходе к лечению заболеваний молочной железы, связанных с дефицитом прогестерона. А.А. Сметник напомнила, что молочная железа является органом-мишенью для большого количества гормонов и факторов роста. При этом прогестерон-дефицитные состояния являются особой проблемой, так как они могут привести к ряду серьезных заболеваний и нарушений.

Выступающая сообщила о ряде исследований, которые показали существование взаимосвязи между СПКЯ и фиброзно-кистозной мастопатией.

Что касается риска развития РМЖ при СПКЯ, то здесь были получены противоречивые данные. А.А. Сметник рассказала, что в одном из исследований наблюдалась положительная корреляция между СПКЯ и РМЖ в пременопаузе (скорректированное отношение шансов – 2,74). При этом наиболее значимо был связан с риском РМЖ кластер, в который вошли пользователи комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Эти результаты согласуются с другими сообщениями, тем самым демонстрируя возможное повышение риска РМЖ в пременопаузе при дефиците прогестерона.

Есть мнение, что не только повышенные уровни эстрогенов, но и избыток андрогенов является одним из звеньев канцерогенеза РМЖ.

А.А. Сметник подчеркнула, что при нормальном менструальном цикле в молочной железе обычно происходят последовательные волнообразные процессы пролиферации и апоптоза. Эндогенный прогестерон в синергизме с эстрадиолом может стимулировать пролиферацию и апоптоз, васкуляризацию, выработку протеогликанов, аккумуляцию жидкости в ткани молочной железы, что приводит к субъективным ощущениям нагрубания молочной железы и повышению маммографической плотности в лютеиновую фазу. Отек стромы происходит на 23–25-й день цикла. Во время менструации отек снижается и происходит ранняя стромальная коллагенизация. Таким образом, эстрогены вызывают пролиферацию протоков и соединительной ткани молочной железы. Концентрация эстрадиола в ткани молочной железы может быть до 20 раз выше, чем в сыворотке крови. А прогестерон вызывает железистую трансформацию альвеол.

В настоящее время получены данные, что существует множество путей, посредством которых прогестерон и его метаболиты способны снижать концентрацию эстрадиола в клетках молочной железы.

Результаты исследований показали, что in vivo высокие внутритканевые концентрации прогестерона способны снижать индуцированную эстрадиолом пролиферацию нормальных эпителиальных клеток молочной железы.

А.А. Сметник отметила, что одной из основных причин мастопатии и повышения риска РМЖ является изменение акушерского портрета женщины – выраженное снижение возраста менархе, увеличение возраста менопаузы, снижение паритета и длительности лактации, повышение репродуктивного возраста, а именно возраста первых родов. Таким образом, менструальных циклов в течение жизни современной женщины происходит в четыре раза больше по сравнению с ее предшественницами. Кроме того, существует множество факторов, которые приводят к хронической ановуляции или недостаточности лютеиновой фазы, формированию неполноценного желтого тела.

Большинство женщин репродуктивного возраста с нейроэндокринными гинекологическими заболеваниями имеют патологическую перестройку молочных желез. У женщин с нерегулярным менструальным циклом по типу олигоменореи практически в 64,5% случаев наблюдаются заболевания молочной железы. Выступающая заявила, что нарушение баланса между эстрогенами и прогестероном вызывает клинические проявления в виде мастодинии/масталгии, а затем и морфологические изменения в молочной железе. Абсолютная или относительная гиперэстрогения, обусловленная дефицитом прогестерона, приводит к пролиферации эпителия альвеол и протоков, усилению активности фибробластов, пролиферации соединительной ткани молочной железы.

Гиперпролактинемия приводит также к ановуляции или укорочению лютеиновой фазы, дефициту прогестерона. В ходе наблюдений было выявлено, что при функциональной гиперпролактинемии у большинства пациенток развиваются изменения в молочной железе, а в 60% случаев – пролиферативные формы мастопатии. Пролактин стимулирует пролиферативные процессы в молочных железах, действуя через эстрогеновые рецепторы, увеличивая их число и повышая чувствительность к наиболее активной фракции эстрогенов – эстрадиолу.

А.А. Сметник также рассказала о новейших исследованиях, которые показали, что циклическая масталгия повышает риск развития РМЖ. На сегодняшний день неясно, вызывают ли оральные контрацептивы циклическую масталгию или облегчают ее. Воздействие КОК на боль в молочных железах может во многом зависеть от их состава, и к тому же на разных женщин они могут влиять по-разному. При этом специалист подчеркнула, что мастодиния описана в качестве побочного эффекта КОК у 32% женщин.

Специалист заявила, что Прожестожель® – средство с патогенетическим действием для местного лечения мастодинии с минимальным количеством редко возникающих побочных эффектов. Препарат может применяться у большинства женщин, страдающих фиброзно-кистозной мастопатией, для купирования КОК-индуцированной мастодинии. Результаты российского исследования продемонстрировали, что применение Прожестожеля® в течение первых трех месяцев позволило купировать проявления мастодинии у 54,4% женщин, а к концу шестого месяца лечения – у 91% пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией, принимающих КОК.

А.А. Сметник также рассказала, что, согласно данным многоцентрового наблюдательного исследования BREAST-2, на фоне терапии Прожестожелем® происходит снижение размеров образований в молочной железе уже через три месяца терапии. При этом динамическое снижение размеров образований в молочной железе продолжалось в течение шести месяцев терапии. Оценка динамики состояния молочной железы по результатам маммографического исследования также показала значимое улучшение при анализе данных по системе интерпретации и протоколирования визуализации молочной железы BI-RADS. Более того, у пациенток снижалась выраженность болевого синдрома в молочной железе.

А.А. Сметник подчеркнула, что анализ данных исследования подтвердил достаточный профиль эффективности и безопасности монотерапии диффузной фиброзно-кистозной мастопатии препаратом Прожестожель®. Эффективность Прожестожеля® подтверждена клиническими и лабораторными данными, которые показали снижение количества и размеров образований по данным УЗИ, уменьшение болевых ощущений в молочных железах и улучшение состояния молочных желез по данным рентген-маммографического исследования.

Подводя итог, А.А. Сметник отметила, что на сегодняшний день охват женщин маммографическим скринингом остается недостаточным, а отсутствие дальнейшего наблюдения акушерами-гинекологами приводит к тому, что тысячи женщин с выявленными диффузными формами мастопатии остаются без лечения гормонального дисбаланса, которое помогло бы им обрести полноценное здоровье репродуктивной системы и повлиять на снижение заболеваемости РМЖ в целом. Своевременная диагностика и применение современных гормональных препаратов, таких как Прожестожель®, помогают решить проблему прогестерон-дефицитных состояний, улучшают здоровье и самочувствие женщин с такими гормональными нарушениями и повышают качество их жизни в целом.


Литература

  1. Key T.J., Appleby P.N., Reeves G.K. et al. Insulin-like growth factor 1 (IGF1), IGF binding protein 3 (IGFBP3), and breast cancer risk: pooled individual data analysis of 17 prospective studies // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 6. P. 530–542.
  2. Chang K.J., Lee T.T., Linares-Cruz G. et al. Influences of percutaneous administration of estradiol and progesterone on human breast epithelial cell cycle in vivo // Fertil. Steril. 1995. Vol. 63. № 4. P. 785–791.
  3. Гинекология. Национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. М.: ГЭОТАРМедиа, 2009.
  4. Goodwin P.J., Miller A., Del Giudice M.E. et al. Elevated high-density lipoprotein cholesterol and dietary fat intake in women with cyclic mastopathy // Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. Vol. 179. № 2. P. 430–437.
  5. Bitzer J. Oral contraceptives in adolescent women // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2013. Vol. 27. № 1. P. 77–89.
  6. Андреева Е.Н., Григорян О.Р., Корженкова Г.П. Наружное применение гестагенов для лечения масталгии, возникшей на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией // Проблемы репродукции. 2016. Т. 22. № 4. С. 86–94.
  7. Протасова А.Э. Динамика клинических симптомов фиброзно-кистозной мастопатии на фоне монотерапии препаратом трансдермального микронизированного прогестерона: результаты многоцентрового когортного исследования БРЕСТ-2 // Акушерство и гинекология. 2020. № 8. С. 159–168.
  8. Dyrstad S.W., Yan Y., Fowler A.M. et al. Breast cancer risk associated with benign breast disease: systematic review and meta-analysis // Breast Cancer Res. Treat. 2015. Vol. 149. № 3. P. 569–575.
  9. Rivenbark A.G., Coleman W.B. Field cancerization in mammary carcinogenesis – implications for prevention and treatment of breast cancer // Exp. Mol. Pathol. 2012. Vol. 93. № 3. P. 391–398.
  10. Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака молочной железы (обзор литературы) // Опухоли женской репродуктивной системы. 2015. Т. 11. № 4. С. 58–70.
  11. Barrat J., de Lignières B., Marpeau L. et al. The in vivo effect of the local administration of progesterone on the mitotic activity of human ductal breast tissue. Results of a pilot study // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris). 1990. Vol. 19. № 3. P. 269–274.
  12. Plu-Bureau G., Lê M.G., Thalabard J.C. et al. Percutaneous progesterone use and risk of breast cancer: results from a French cohort study of premenopausal women with benign breast disease // Cancer Detect. Prev. 1999. Vol. 23. № 4. P. 290–296.
  13. Протасова А.Э., Андреева Е.Н., Рожкова Н.И., Вандеева Е.Н. Динамика клинических симптомов фибрознокистозной мастопатии на фоне трансдермального геля микронизированного прогестерона: результаты российского многоцентрового наблюдательного исследования БРЕСТ // Акушерство и гинекология. 2018. № 11. С. 137–144.
  14. Kim J., Mersereau J.E., Khankari N. et al. Polycystic ovarian syndrome (PCOS), related symptoms/sequelae, and breast cancer risk in a population-based case-control study // Cancer Causes. Control. 2016. Vol. 27. № 3. P. 403–414.
  15. Eliassen A.H., Missmer S.A., Tworoger S.S. et al. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women // J. Natl. Cancer Inst. 2006. Vol. 98. № 19. P. 1406–1415.
  16. Whelan E.A., Sandler D.P., Root L.J. et al. Menstrual cycle patterns and risk of breast cancer // Am. J. Epidemiol. 1994. Vol. 140. № 12. P. 1081–1090.
  17. Goehring C., Morabia A. Epidemiology of benign breast disease, with special attention to histologic types // Epidemiol. Rev. 1997. Vol. 19. № 2. P. 310–327.
  18. Plu-Bureau G., Lê M.G., Sitruk-Ware R. et al. Cyclical mastalgia and breast cancer risk: results of a French cohort study // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. Vol. 15. № 6. P. 1229–1231.
  19. Медицина молочной железы и гинекологические болезни / под ред. В.Е. Радзинского. М.: StatusPraesens, 2017. C. 345.