При раке почки эффективны многие препараты, их можно назначать в различной последовательности и в разной комбинации. Зачастую решающее значение может иметь то обстоятельство, к какой группе прогноза относится пациент. Имея в распоряжении современные препараты таргетной терапии, различающиеся по механизму действия, эффективности и токсичности, можно выбрать оптимальную схему лечения в каждом индивидуальном случае, обеспечив пациенту максимальную эффективность и переносимость. Тем не менее у онкоурологов по-прежнему остаются без ответа многие вопросы, требующие проведения дальнейших исследований. Об этом говорили выступавшие на сателлитном симпозиуме компании Pfizer, проходившем в рамках XIV Международного конгресса Российского общества онкоурологов.
Высокий риск рецидива почечно-клеточного рака после оперативного лечения и адъювантная терапия
Александр Михайлович Попов,
к.м.н., заведующий отделением онкоурологии ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой»
Управделами Президента РФ
Первый доклад А.М. Попов начал с того, что, несмотря на все усилия онкологов и диагностической службы, которая сейчас все чаще выявляет рак почки на ранних стадиях, по-прежнему у 20–40% больных развивается рецидив заболевания либо появляются отдаленные метастазы, что, безусловно, влияет на результаты лечения, качество жизни и общую выживаемость (ОВ). Риск рецидива после нефрэктомии, безусловно, зависит от стадии почечно-клеточного рака (ПКР). Чем выше стадия опухоли, тем больше вероятность появления метастазов и снижения отдаленных результатов выживаемости.
Доля пациентов, у которых высокий риск развития рецидива, согласно критериям UISS, составляет около 15%. Низкий риск развития рецидива – всего лишь у 9,5%. Было проведено большое количество исследований, посвященных адъювантному значению ингибиторов тирозинкиназ для больных после хирургического лечения. В них включались пациенты как промежуточного, так и промежуточно-высокого и очень высокого риска, у которых уже есть поражение лимфоузлов.
Исследование ASSURE, изучавшее значение препаратов сунитиниба и сорафениба, сравнивало их со значением плацебо у больных неметастатическим ПКР. Критерием включения в исследование была стадия T1b или более, любая стадия N. То есть в эту группу вошли пациенты низкого риска. Именно поэтому препараты сунитиниб и сорафениб не продемонстрировали какого-либо эффекта в отношении безрецидивной выживаемости.
Исследование PROTEC изучало значение препарата пазопаниб в дозе 600 мг по сравнению с плацебо у пациентов с неметастатическим ПКР. И здесь не было продемонстрировано преимуществ безрецидивной выживаемости.
На недавнем ESMO были доложены результаты исследования SORCE, рассматривавшего значение сорафениба в различные промежутки времени, т.е. препарат назначался либо в течение года, либо в течение трех лет после радикального хирургического лечения. По результатам этого исследования также не было получено различия в безрецидивной выживаемости.
Единственное исследование, показавшее преимущества при назначении препарата в адъювантном режиме, – это S-TRAC, в котором изучался сунитиниб в сравнении с плацебо. В исследование включались пациенты высокого и очень высокого риска, начиная со стадии T3 и более, с возможным поражением лимфоузлов. Так же, как и в других исследованиях, пациентам назначался препарат сунитиниб в течение года. Большая часть пациентов, включенных в исследование, относилась к очень высокому риску развития рецидива заболевания. Сунитиниб продемонстрировал достоверное различие в безрецидивной выживаемости по сравнению с плацебо. Преимущество составило более года. А при разделении этих пациентов на подгруппы, при выделении группы очень высокого риска, преимущество увеличилось до 2,2 года, что для этой категории больных является достаточно большим промежутком времени.
Если посмотреть на подгрупповой анализ беспрогрессивной выживаемости, то оказалось, что целесообразнее назначение препарата в адъювантном режиме со статусом ECOG 0 (это очень высокий риск по критериям UISS – стадия Т3 с низкой степенью дифференцировки) и пациентам с поражением лимфоузлов. Эти результаты имели значение при выборе дальнейшей тактики лечения.
Профиль безопасности препарата сунитиниб в этом исследовании не отличался от того профиля токсичности, который нам уже знаком при его использовании у больных с распространенным ПКР. Опыт использования препарата составляет много лет, и специалисты уже знают, как справляться с нежелательными явлениями – артериальной гипертензией (АГ) и гастроинтестинальной токсичностью. Их возможно корригировать при правильном мониторировании побочных эффектов.
При оценке ОВ в этом исследовании при первом анализе не было получено различий. При последующей оценке, которая состоялась в январе 2017 г., кривые уже начали расходиться. Возможно, в итоге назначение сунитиниба в адъювантном режиме покажет преимущества в отношении ОВ, но надо дождаться последующего анализа этих подгрупп больных.
На сегодняшний день при поиске маркеров эффективности препарата при назначении в адъювантном режиме были получены следующие данные. Оценивали экспрессию PD-L1, CD-4, CD-8, CD-68. Выявлено, что инфильтрация CD-68 Т-клетками опухолевой ткани может быть расценена как вероятный биомаркер эффективности адъювантной терапии. Возможно, в последующем он войдет в клиническую практику.
Помимо этого оценивалась различная сигнатура, основанная на экспрессии 16 генов, ассоциированная с развитием ПКР. В исследовании система была валидизирована, и авторы сделали вывод, что наличие высокого уровня экспрессии генов показало корреляцию с вероятностью развития рецидива ПКР. Конечно, полученный результат требует дальнейшего изучения. Поиск маркеров – это важная тема, которая не дает покоя специалистам. Они надеются получить ингибиторы, препараты, которые основываются не только на данном преимуществе, но и на результатах генетических анализов.
Сегодня продолжаются исследования по адъювантной терапии, в том числе препаратов онкологической направленности, но результатов еще нет. Пока есть только данные по эффективности препарата Сутент в отношении адъювантной терапии при ПКР высокого и очень высокого риска.
Заключение
Итак, каковы клинические рекомендации по адъювантной терапии в отношении распространенного ПКР? Пациентам, которым ставится диагноз распространенного ПКР, рекомендуется назначать комбинацию иммуноонкологических препаратов. В рамках возможностей последовательных назначений использование Сутента в качестве адъювантной терапии нисколько не противоречит этой концепции. Сначала используется ингибитор тирозинкиназ, в последующем, если пациент все-таки будет прогрессировать, возможно назначение препарата с другим механизмом действия –
иммуноонкологического, каковым является Сутент.
Клинический опыт последовательной терапии метастатического ПКР
В следующем докладе А.М. Попов представил клинический опыт последовательной терапии метастатического ПКР. В 2013 г. в клинику ЦКБ был госпитализирован пациент 63 лет с диагнозом «рак левой почки cT3N0M1». Локализация метастатических очагов – поражение костей таза и позвоночник. Были жалобы на тянущие боли в области крестца при нагрузке, не требующие анальгетиков. При обследовании выявили достаточно большой опухолевый очаг в левой почке, поражение подвздошной кости, разрушение 12-го грудного позвонка. Фактор неблагоприятного прогноза был лишь один – выявление опухоли в почке с отдельными метастазами. Группа промежуточного прогноза.
На первом этапе пациенту выполнили лапароскопическую нефрэктомию. Результаты операции гистологически подтвердили светлоклеточную форму рака почки. На тот момент в рекомендациях можно было использовать ингибиторы тирозинкиназ, и был назначен препарат пазопаниб в первой линии терапии. Достаточно неплохой ответ был получен на терапию пазопанибом, на которой больной находился 18 месяцев. Но затем было выявлено прогрессирование и появление очагов в легких.
По возможностям 2014 г. было два варианта: назначить акситиниб или поменять его на эверолимус. Сегодня на второй линии терапии есть три различных варианта: иммуноонкологические препараты, другие ингибиторы тирозинкиназ и комбинация «ленватиниб + эверолимус». Пациенту рекомендовали акситиниб во второй линии, потому что препарат показал свою эффективность в исследовании AXIS по сравнению с сунитинибом, который был эффективен в подгруппе, получавшей ингибитор тирозинкиназ в первой линии. Но, к сожалению, когда пациент с этими рекомендациями уехал домой, по месту жительства на второй линии терапии ему вместо акситиниба выдали эверолимус. Пациент принимал его в течение пяти месяцев, и потом были зарегистрированы признаки прогрессирования заболевания, появление новых очагов в легких. Встал вопрос: что делать дальше?
В то время не было ни комбинации «ленватиниб + эверолимус», ни иммуноонкологических препаратов. Поэтому врачи по-прежнему настаивали на терапии акситинибом, вспоминает А.М. Попов. «Даже сейчас, спустя несколько лет, оглядываясь назад, я бы все равно выбрал препарат акситиниб», – говорит докладчик. Во-первых, пациент неплохо отвечал на терапию пазопанибом, она продолжалась 18 месяцев против той медианы выживаемости без прогрессирования, которую получали в рандомизированном исследовании. Во-вторых, он достаточно хорошо переносил пазопаниб. Болезнь прогрессировала медленно – появились лишь новые мелкие очаги в легочной ткани.
В этой ситуации акситиниб мог оказать наибольший эффект. Немаловажный плюс при сравнении с другими препаратами – низкотоксичный профиль, такой же, как у ниволумаба. Но насколько эффективным окажется назначение ниволумаба у подобных пациентов, трудно предполагать. По данным исследования CheckMate-025, на иммуноонкологические препараты реагируют около 30% больных, у остальных 70% продолжается прогрессирование болезни. Поиск маркеров, в частности PDL-экспрессии, никак не отвечает на вопрос, будет ли эффективна терапия у подобных пациентов или она окажется без эффекта. Кроме того, можно говорить о том, что ниволумаб наиболее эффективен в группе неблагоприятного прогноза. Попов напомнил, что наш пациент относится к группе промежуточного или даже благоприятного прогноза.
Пациенту был назначен акситиниб, который он принимает по сей день. Видна продолжающаяся стабилизация со стороны 12-го позвонка, практически полная
регрессия очагов в легких и значимое уменьшение очага в подвздошной кости. Длительность наблюдения за пациентом составила уже 74 месяца. На терапии акситинибом он находится более четырех лет.
