В рамках XVI Международного конгресса Российского общества онкоурологов при поддержке компании АО «Астеллас Фарма» состоялся симпозиум «Комбинированная терапия метастатического рака предстательной железы (мРПЖ) по современным стандартам». В нем приняли участие ведущие российские онкологи. Они обсудили преимущества современного лечения мРПЖ и особенности применения комбинации андрогендепривационной терапии с энзалутамидом в реальной клинической практике.
Новости конгресса ESMO21: финальные результаты общей выживаемости в исследовании ARCHES у больных мГЧРПЖ
Борис Яковлевич Алексеев,
доктор медицинских наук, профессор, заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (Москва)
Борис Яковлевич Алексеев рассказал о новых данных, полученных по результатам исследования ARCHES [1], которые показали, какое преимущество в общей выживаемости (ОВ) больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ) обеспечивает комбинация андрогендепривационной терапии (АДТ) с энзалутамидом.
Специалист напомнил, что ARCHES – это рандомизированное исследование III фазы, которое проводилось по всему миру, включая Северную и Южную Америку, Азию, Европу, Австралию и Новую Зеландию. В него включали больных мГЧРПЖ. Допускалось включение пациентов, которые не больше трех месяцев получали АДТ. Поскольку доцетаксел к тому моменту уже вошел в рутинную практику, допускалось включение больных, которые получили химиотерапию (ХТ) доцетакселом. Больных стратифицировали по объему опухолевого поражения и по тому, была или не была им проведена предшествующая терапия доцетакселом по поводу мГЧРПЖ. Больных рандомизировали на получение АДТ с энзалутамидом или АДТ с плацебо. В отличие от исследования ENZAMET [2], которое было открытым, это было двойное слепое исследование.
Первичной точкой данного протокола была оценка ВБП (выживаемости без прогрессирования) по данным радиологических методов обследования, вторичной точкой – оценка ОВ. Возраст пациентов был типичный – около 70 лет, у большинства больных (63–65%) наблюдался большой объем опухолевого поражения, и у одной трети пациентов был олигометастатический РПЖ. При этом локализация метастазов была достаточно характерной: в основном костные (75%), но были также метастазы в лимфоузлы (13%) и висцеральные ± в кости и лимфоузлы (11%).
Медиана значения простатспецифического антигена (ПСА) составила 5 нг/мл, потому что включали больных, которые уже успели получить АДТ. Первичная точка (выживаемость без радиологического прогрессирования) была достигнута уже при первом анализе данных в 2019 г.: больные, которые не получали энзалутамид, за год прогрессировали на 20% чаще, и снижение риска радиологического прогрессирования при комбинации АДТ с энзалутамидом составило 61%. При этом ВБП при раннем назначении энзалутамида улучшалась как у больных с олигометастазами, так и у больных с большим объемом метастатического поражения: при олигометастатическом процессе снижение риска прогрессирования в группе энзалутамида составило 75%, а при большом объеме метастатического поражения снижение риска прогрессирования составило 57%.
Б.Я. Алексеев сообщил, что результаты исследования ARCHES [3–5] также показали преимущества энзалутамида в сочетании с АДТ по всем вторичным точкам. Такая комбинация обеспечивала статистически достоверное, а самое главное, клинически значимое снижение риска прогрессии по сравнению с АДТ как монотерапией, причем независимо от группы риска больных. При низком риске снижение риска прогрессии составило 58%, а при высоком риске – 66%.
Радиологическое прогрессирование также снижалось при комбинации АДТ с энзалутамидом по сравнению с АДТ независимо от раннего назначения доцетаксела: снижение риска радиологического прогрессирования составило 64% у больных, не получивших доцетаксел, и 47% у больных, получивших доцетаксел до включения в исследование ARCHES. У больных с первичным выявленным метастатическим процессом энзалутамид давал снижение риска ВБП на 66%. Но и у больных, рецидивировавших до метастатической стадии после ранее проведенного местного лечения, энзалутамид тоже обеспечивал достоверное снижение риска прогрессирования. У больных после предшествующего местного лечения (простатэктомии или лучевой терапии) снижение риска прогрессии составило 70% (после простатэктомии – 82%), а у больных, не получавших ранее местного лечения, – 59%.
Важной вторичной конечной точкой исследования было снижение риска симптомного скелетного осложнения. Специалист отметил, что этой проблеме не всегда придают большое значение, но скелетные осложнения – это патологические переломы, компрессия спинного мозга, вынужденные хирургические пособия (для того, чтобы предотвратить, например, парализацию больного), лучевая терапия. Такие осложнения инвалидизируют больных, а иногда приковывают их к постели навсегда. Исследование ARCHES показало, что энзалутамид приводил к снижению риска симптомного скелетного осложнения на 48%. Значительно снижая риск радиологической прогрессии, энзалутамид также приводил к снижению риска развития кастрационной резистентности на 72%.
Если посмотреть на беспрогрессивную выживаемость по уровню ПСА, то преимущество в группе энзалутамида было потрясающим: энзалутамид снизил риск ПСА-прогрессирования на 81%. Это снижение наблюдалось и у больных с большим объемом опухоли, и у больных с олигометастазами, и у больных, получивших доцетаксел, и у больных, не получивших доцетаксел. Специалист подчеркнул, что у 68% больных прием энзалутамида в сочетании с АДТ привел к достижению нулевого (неопределяемого) уровня ПСА (< 0,2 нг/мл), при этом в группе АДТ как монотерапии такой уровень ПСА достигался только у 17% больных. Б.Я. Алексеев объяснил, почему важно достижение такого низкого уровня, на примере исследования SWOG 9346 [6], в котором проводилось сравнение непрерывной и интермиттирующей АДТ у больных мРПЖ. Результаты этого исследования показали, что непрерывная терапия приводит к улучшению выживаемости. Но в этом исследовании было четко показано, что снижение ПСА до нулевого уровня является предиктором очень высокой выживаемости и может обеспечить медиану ОВ более 6 лет. Медиана ОВ в группе больных, у которых ПСА падал до нуля, составила 75 месяцев. Докладчик напомнил, что энзалутамид почти у 70% больных ведет к подавлению ПСА до нулевых значений.
На момент промежуточного анализа исследования ARCHES в 2019 г. ОВ уже начала улучшаться в группе больных, которые получали энзалутамид с АДТ, но тогда эти различия еще не достигли статистической значимости. 18 сентября 2021 г. были доложены результаты уже финального анализа ОВ при периоде наблюдения 44,6 месяца. Эти результаты показали, что были достигнуты статистически достоверные и клинически очень значимые различия в ОВ в пользу сочетания АДТ с энзалутамидом. Энзалутамид привел к снижению риска смерти на 34% по сравнению с плацебо. Четырехлетняя выживаемость в группе АДТ + энзалутамид была 71%, а в группе АДТ + плацебо – 57%, таким образом, абсолютные показатели четырехлетней выживаемости увеличились на 14%. Медианы ОВ еще не были достигнуты ни в одной из групп. Б.Я. Алексеев предположил, что это будут такие впечатляющие показатели медиан ОВ, о которых пять-шесть лет назад специалисты не могли даже мечтать.
Б.Я. Алексеев заявил, что комбинация АДТ с энзалутамидом улучшает ОВ практически во всех подгруппах больных, за исключением тех подгрупп, где было малое число пациентов. Он подчеркнул, что энзалутамид приводил к увеличению ОВ и у пациентов с олигометастазами, и у пациентов с большим объемом метастатического поражения. Кроме того, было показано, что комбинация АДТ с энзалутамидом (Кстанди) существенно увеличивала время до назначения различных вариантов следующей линии терапии, таких как доцетаксел, абиратерон, кабазитаксел, радий и т.д.
Существенным отличием антиандрогенов нового поколения в первую очередь от ХТ, а также от абиратерона является значительно лучшая переносимость. Частота нежелательных явления (НЯ) всех степеней была практически одинаковой в группах сравнения, количество НЯ 3-й и 4-й степени тоже не сильно отличалось, а частота такого характерного для энзалутамида побочного эффекта, как усталость, составила всего 32%. Тяжелая степень усталости составила 2,8% против 1,9% в группе плацебо (это несущественное различие). Артериальная гипертензия 3-й и 4-й степени также наблюдалась чаще в группе энзалутамида (5,1 против 2,3%), но такое НЯ при современных достижениях фармакологии купировать проще, чем другие НЯ. Частота переломов была незначительной, а судороги, которых специалисты раньше опасались, теперь могут не вызывать опасений, так как назначение Кстанди в дозировке 160 мг не приводит к увеличению частоты судорожных синдромов. Б.Я. Алексеев заявил, что на основании этих новых данных можно абсолютно смело сказать, что клинические преимущества энзалутамида (Кстанди) доказаны практически для всех подгрупп в обширной популяции пациентов с мГЧРПЖ. По всем конечным точкам препарат показал свою высокую эффективность по времени до прогрессирования, до начала следующей противоопухолевой терапии, до первого скелетного осложнения, до развития кастрационной резистентности, а также по частоте объективного ответа и по ОВ. Финальный анализ результатов исследования показал достоверное увеличение ОВ независимо от объема метастатического поражения, предшествующей местной терапии, возраста, региона, соматического статуса, индекса Глисона, а также от локализации метастазов (только кости и мягкие ткани) и уровня ПСА. Раннее начало терапии энзалутамидом достоверно увеличивает время до следующей линии терапии. Увеличение выживаемости наблюдалось независимо от вида последующей терапии. Данные по переносимости и токсичности в финальном анализе были сопоставимы с результатами первичного анализа.
Таким образом, результаты исследования ARCHES подтвердили, что энзалутамид + АДТ на сегодня является стандартом лечения большинства подгрупп пациентов с мГЧРПЖ.
Б.Я. Алексеев заявил, что раннее начало терапии энзалутамидом дает больным шанс на долгосрочную выживаемость с хорошим качеством жизни, что подтвердили результаты исследования, только что представленные на конгрессе ESMO21. Специалисты должны стремиться к назначению этого комбинированного режима, потому что он не только не снижает возможности для последующих линий терапии, но даже увеличивает их и, соответственно, продолжительность жизни.
Специалист напомнил, что эффективность и безопасность препарата Кстанди подтверждены результатами шести рандомизированных контролируемых клинических исследований для лечения в первой и второй линии кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), для лечения нмКРРПЖ, и этот препарат можно и нужно применять для лечения мГЧРПЖ. Теперь практически все больные с распространенными формами РПЖ имеют возможность получения этого препарата.
Эволюция антиандрогенов: ренессанс комбинированной гормональной терапии у больных метастатическим ГЧРПЖ
Всеволод Борисович Матвеев,
доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
Докладчик напомнил, что мГЧРПЖ является гетерогенным заболеванием, и прежде всего это касается степени его распространенности. У определенной части больных метастазы присутствуют уже на момент установления диагноза. Помимо пациентов с исходным метастатическим процессом есть также пациенты, у которых метастазы развиваются после локального лечения.
В.Б Матвеев отметил, что прогноз у пациентов с первично выявленным мГЧРПЖ и метастатическим процессом, развившимся уже после ранее проведенного локального лечения, различается. Худший прогноз имеют пациенты, у которых метастазы выявлены на момент установления диагноза РПЖ. В данной популяции пятилетняя выживаемость составляет всего 28,7%, что для РПЖ очень мало. Для сравнения: пятилетняя выживаемость больных локализованным/ местнораспространенным РПЖ достигает 100%, а пятилетняя выживаемость больных РПЖ всех стадий составляет 98%.
Специалист сообщил, что в США наблюдается тенденция к уменьшению смертности от РПЖ, в то время как в России она немного возрастает. По мнению В.Б. Матвеева, это связано с тем, что в отличие от США и Европы в России мГЧРПЖ диагностируют в большем процентном соотношении по сравнению с локализованными формами – 18% от всех новых случаев РПЖ. Это может быть обусловлено поздней диагностикой, особенностями различных наследственных форм рака и многими другими причинами. В РФ мГЧРПЖ остается большой проблемой, тогда как в США в 2018 г. вновь выявленный мГЧРПЖ составил всего 5%.
Прогрессирование РПЖ во многом зависит от сигнального пути, связанного с андрогеновым рецептором. Сама предстательная железа во время своего нормального развития зависит от андрогенов и стимуляции андрогеновых рецепторов. Передача сигнала, связанная с андрогеновыми рецепторами, проходит несколько этапов и в конечном итоге влияет на ДНК клетки как нормальной, так и опухолевой. Комплекс андрогена с андрогеновым рецептором попадает в ядро клетки, где связывается с андрогензависимыми участками клеточной ДНК и инициирует процесс транскрипции, приводящей к бурной пролиферации клетки.
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы экспрессия андрогеновых рецепторов в клетке намного ниже, чем при КРРПЖ. На первый взгляд, при кастрационном уровне тестостерона не должно быть выраженной экспрессии андрогеновых рецепторов, но на самом деле все происходит наоборот: клетка пытается выжить за счет повышенной экспрессии андрогеновых рецепторов. Таким образом, даже сверхмалые концентрации тестостерона и других андрогенов влияют на выживание опухолевой клетки.
В.Б Матвеев отметил, что ученые понимали это давно, поэтому всегда пытались достичь минимальных уровней тестостерона и максимально заблокировать сигнальные пути, связанные с андрогеновыми рецепторами. Антиандрогены первого поколения не дают дополнительного выигрыша в выживаемости – это показал метаанализ 27 крупных исследований, продемонстрировавший минимальное увеличение ОВ (около 1–2%), которое появляется только после пяти лет наблюдения, что для мГЧРПЖ является слишком большим сроком. К этому времени в живых остается только 20% больных, и только у этих пациентов остается клинически незначимое преимущество в 3–4% ОВ. Антиандрогены первого поколения сегодня не должны использоваться для лечения мГЧРПЖ, так как они обладают целым рядом недостатков:
■■ блокада андрогенных рецепторов осуществляется только на поверхности опухолевой клетки;
■■ у пациентов с мГЧРПЖ эффективность монотерапии антиандрогенами уступает кастрационной терапии. Если раньше в монотерапии использовались антиандрогены первого поколения, например бикалутамид 150 мг как альтернатива кастрационной терапии, то сегодня известно, что выживаемость таких пациентов хуже, поэтому монотерапия антиандрогенами считается неприемлемой;
■■ при длительном применении антиандрогены первого поколения проявляют так называемую агонистическую активность к клеткам опухоли и начинают стимулировать андрогеновые рецепторы, а не блокировать их. С этим связан синдром отмены антиандрогенов: снижение ПСА;
■■ антиандрогены первого поколения не увеличивают выживаемость больных мГЧРПЖ при применении в составе максимальной андрогеновой блокады.
В связи с этим в рекомендациях Минздрава РФ и профессиональных ассоциаций монотерапия антиандрогенами не рекомендуется – возможна только краткосрочная терапия этими препаратами для предотвращения эффекта вспышки при начале кастрационной терапии с использованием аналогов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона. В современных стандартах лечения больных РПЖ, утвержденных приказом Минздрава РФ от 24 ноября 2020 г., указано, что средний курс лечения бикалутамидом 50 мг должен быть 22 дня, а флутамидом 250 мг – 29 дней. При этом бикалутамид в дозировке 150 мг не включен в действующий стандарт медицинской помощи взрослым при РПЖ. И если раньше пациенты получали эти препараты месяцами или даже годами, то сегодня эта практика должна быть полностью пересмотрена. Препараты не увеличивают продолжительность жизни пациентов, сказал В.Б. Матвеев, но при этом увеличивают стоимость лечения и вызывают различные побочные эффекты, а также ухудшают результаты лечения. При сравнении выживаемости пациентов, которые начали получать современные антиандрогены второго поколения, но перед этим получали антиандрогены первого поколения, можно заметить, что назначение бикалутамида ухудшает эффективность лечения при последующем назначении энзалутамида или абиратерона.
В.Б. Матвеев заявил, что до 2019 г. кастрационная терапия больных мГЧРПЖ была единым стандартом лечения всех пациентов на протяжении 80 лет. Длительное время использование хирургической или медикаментозной кастрации было стандартом и основным рекомендованным методом лечения в первой линии терапии. Но за последние пять лет в лечении пациентов с распространенным РПЖ был сделан огромный прорыв благодаря появлению совершенно новых препаратов и прежде всего антиандрогенов нового поколения, таких как энзалутамид, апалутамид, даролутамид, и ингибитора CYP17 абиратерона. Эти препараты позволили существенно изменить судьбу пациентов. Таким образом, второе поколение – это нестероидные антиандрогены нового поколения, одобренные в РФ: энзалутамид, апалутамид, даролутамид.
Специалист рассказал, что энзалутамид появился первым из этих препаратов и цель его разработки состояла в выявлении антиандрогена второго поколения с более благоприятными свойствами, а именно с отсутствием агонизма в отношении андрогеновых рецепторов и, наоборот, с повышенным антагонизмом в клетках с гиперэкспрессией андрогеновых рецепторов. Было исследовано более 200 различных производных, прошедших скрининг на антагонизм и агонизм в раковых клетках предстательной железы человека с гиперэкспрессией андрогеновых рецепторов. Исследование свойств этих молекул привело к выбору энзалутамида (MDV3100) для дальнейших доклинических исследований.
В.Б. Матвеев объяснил основное отличие механизма действия антиандрогенов первого и второго поколения. Антиандрогены второго поколения действуют не только на уровне поверхности клетки, где блокируют андрогеновый рецептор. Помимо блокады самого андрогенового рецептора блокируется процесс транслокации комплекса андрогенового рецептора в ядро клетки, а также процесс связывания с андрогензависимыми участками ДНК для торможения процесса транскрипции. Таким образом, энзалутамид действует на трех уровнях, и этим обусловлена более высокая эффективность этого препарата.
Если посмотреть на зарегистрированные показания к применению новых гормональных препаратов в РФ, то для мГЧРПЖ зарегистрировано всего два препарата – энзалутамид и апалутамид, а другие препараты зарегистрированы по другим показаниям.
Специалист заявил, что с появлением энзалутамида началась новая эпоха в лечении мГЧРПЖ, и судьба пациентов с таким диагнозом изменилась. В.Б. Матвеев рассказал о двух исследованиях, которые позволили улучшить результаты лечения пациентов с мГЧРПЖ, – это исследования ENZAMET [2] и ARCHES [1].
Исследование ENZAMET по сути сравнивало максимальную андрогенную блокаду с применением антиандрогена первого поколения и энзалутамидом в комбинации с кастрационной терапией. Исследование ARCHES исследовало эту же комбинацию, но в группе сравнения пациенты получали просто плацебо. Эти два исследования, показавшие преимущества в назначении энзалутамида в комбинации с кастрационной терапией, послужили причиной того, что энзалутамид стал препаратом выбора для данной категории пациентов.
Говоря об исследовании ENZAMET, профессор напомнил, что доцетаксел был одним из первых препаратов, одобренных для улучшения выживаемости на этапе гормоночувствительного рака. И пациентам было разрешено получить два цикла доцетаксела до рандомизации, более того, во время лечения энзалутамидом разрешалось проведение до шести курсов доцетаксела. Таким образом, часть пациентов в исследовании получали тройную комбинацию: доцетаксел, кастрационную терапию и энзалутамид или антиандроген первого поколения.
Первичной целью исследования была оценка ОВ, вторичной целью – оценка выживаемости без биохимического и клинического прогрессирования, оценка НЯ, качества жизни и безопасности лечения. Характеристики пациентов были хорошо сбалансированы: и в той, и в другой группе приблизительно 45% больных одновременно получали терапию доцетакселом, равное количество пациентов имели малый и большой объем опухолевого поражения. Это важно, потому что доцетаксел эффективен только у пациентов с большим объемом опухолевого поражения. Одинаковое количество больных имели в анамнезе предшествующую простатэктомию или лучевую терапию, что тоже влияет на прогноз: худшим прогнозом обладают пациенты с первичным мГЧРПЖ.
Результаты исследования показали достоверное улучшение ОВ со снижением риска смерти на 33% при применении энзалутамида по сравнению с антиандрогеном первого поколения при сроке наблюдения 36 месяцев.
Подгрупповой анализ показал, что при применении энзалутамида пациенты имели достоверное преимущество трехлетней выживаемости вне зависимости от объема поражения. Время до биохимического и клинического прогрессирования также существенно увеличивалось – риск прогрессии снижался на 61% по сравнению с максимальной андрогенной блокадой. Вне зависимости от индекса Глисона и наличия метастазов (висцеральных или только костных) во всех подгруппах, пациенты, получавшие энзалутамид, имели преимущество ВБП.
Если говорить о безопасности, то НЯ 3-й и 4-й степени были более выражены у пациентов, получавших доцетаксел, в связи с развитием гематологической токсичности. При этом не наблюдалось существенных различий в группе пациентов, получавших энзалутамид, по сравнению с группой пациентов, получавших нестероидные антиандрогены. Кроме того, назначение энзалутамида в первой линии мГЧРПЖ не отсекало назначения последующих линий терапий: часть больных после энзалутамида получали абиратерон, доцетаксел (те, кому не назначали его прежде), радий-223, кабазитаксел.
Таким образом, энзалутамид в комбинации с кастрационной терапией продемонстрировал увеличение выживаемости в сравнении с традиционной максимальной андрогенной блокадой у пациентов с мГЧРПЖ. 36-месячная ОВ составила 80% в группе энзалутамида и только 72% в группе нестероидных антиандрогенов первого поколения. Увеличение ОВ было сопоставимо у пациентов как с малым, так и с большим объемом опухолевого поражения. Специалист отметил, что объем опухолевого поражения не влиял также и на показатели ВБП в отношении преимущества у пациентов, которые получали энзалутамид. Частота НЯ при применении энзалутамида была ожидаемой. При этом пациенты, получавшие лечение доцетакселом, отмечали развитие НЯ, характерных для химиотерапии (ХТ).
На основании данных исследования ENZAMET энзалутамид в комбинации с АДТ вошел в стандарты терапии больных мГЧРПЖ.
В.Б. Матвеев привел данные метаанализа, который был проведен в 2019 г. [7]. Специалист сообщил, что при мГЧРПЖ возможны различные комбинации: комбинация с абиратероном (препарат по данному показанию пока не зарегистрирован в России), апалутамидом, а также комбинация с доцетакселом. Вне зависимости от объема опухолевого поражения, пациенты, которые получают энзалутамид, имеют преимущество по сравнению с лечением другими препаратами.
Выводы этого метаанализа говорят о том, что за последние 4 года парадигма лечения мГЧРПЖ полностью изменилась. Максимальная андрогенная блокада с традиционными антиандрогенами не приводит к увеличению ОВ, поэтому применяться не должна. Комбинация АДТ с энзалутамидом или апалутамидом достоверно увеличивает выживаемость на несколько лет у больных высокого риска и особенно у больных с мГЧРПЖ с малым объемом поражения при умеренной токсичности. Поэтому использовать обычную кастрационную терапию в монорежиме актуально только для малого количества пациентов с низкой ожидаемой продолжительностью жизни или непереносимостью препаратов.
В.Б. Матвеев сообщил, что данные рутинной клинической практики показывают пока низкую частоту применения комбинированной терапии мГЧРПЖ. Ретроспективное исследование в США, которое включило данные более 7 тыс. пациентов, получавших гормональную терапию в разные периоды (2006–2011, 2012–2014, 2015–2019 гг.), показало, что ситуация меняется, к сожалению, не так быстро. На протяжении этих лет частота использования максимальной андрогенной блокады уменьшается, а доля пациентов, которые получают комбинацию с энзалутамидом, абиратероном, доцетакселом, увеличивается, что является правильной тенденцией.
Через три года наблюдения доля живых пациентов, начавших лечение в период с 2006 по 2011 г., составляла 46,5%, в период с 2015 по 2019 г. – 56,7% (на 10% больше). Скачок объясним – начали меняться подходы к лечению, и специалисты стали применять комбинацию АДТ с энзалутамидом и другими препаратами. Таким образом, последние годы наблюдается увеличение выживаемости больных метастатическим РПЖ как за счет внедрения новых схем терапии мКРРПЖ, так и за счет появления схем комбинированной терапии больных мГЧРПЖ. Однако данные рутинной практики показывают, что пока не более 20% пациентов с мГЧРПЖ получают современную комбинированную терапию.
Специалист напомнил, что в РФ зарегистрировано три варианта комбинированной терапии больных мГЧРПЖ: это комбинации АДТ с доцетакселом, апалутамидом и энзалутамидом. Энзалутамид в комбинации с андрогенной депривационной терапией достоверно улучшает результаты лечения независимо от объема опухолевого поражения, предшествующей терапии доцетакселом и времени появления метастазов.
Лечение больных мГЧРПЖ в рутинной клинической практике в РФ. Какие пациенты выиграют от назначения комбинированной терапии?
Мария Игоревна Волкова,
доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный со трудник отделения урологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
Профессор М.И. Волкова продемонстрировала, что в арсенале специалистов для лечения мГЧРПЖ есть целый спектр возможностей, включая четыре рекомендованных комбинации, три из которых зарегистрированы в РФ – это комбина ции АДТ с доцетакселом, или апалутамидом, или энзалутамидом. Кроме того, есть возможность использования только кастрационной терапии для больных с противопоказаниями к комбинированной терапии. М.И. Волкова рассказала о том, что следует предпочесть специалистам в реальных клинических ситуациях.
По мнению М.И. Волковой, из существующих комбинаций несомненно эффективными являются комбинация АДТ с доцетакселом и комбинация с антиандрогенами второго поколения. Но нельзя забывать о том, что доцетаксел существенно и значимо увеличивал ОВ только у больных с большим объемом метастатической нагрузки – у пациентов с висцеральными и/или костными метастазами в количестве не менее 4, из которых один локализуется за пределами осевого скелета. При этом антиандрогены второго поколения значимо увеличивают выживаемость и при малом, и при большом объеме метастатической нагрузки. К тому же антиандрогены второго поколения обладают более благоприятным профилем безопасности и лучше переносятся пациентами, чем ХТ доцетакселом.
М.И. Волкова показала данные о том, что больные мГЧРПЖ – это очень разнородная группа пациентов. Поэтому при выборе первой линии терапии специалисты принимают во внимание две группы факторов: опухоль-ассоциированные факторы (сумма Глисона, объем опухолевого поражения, наличие симптомов, осложнения опухолевого процесса, включая угнетение функции костного мозга) и пациент-ассоциированные факторы (коморбидный фон, терапия сопутствующих заболеваний для учета межлекарственных взаимодействий, ожидаемая продолжительность жизни и стиль жизни больного, имеющий ограничения в отношении инфузионных введений препаратов).
Принимая во внимание все факторы, специалисты должны выбрать между монотерапией АДТ или комбинацией с доцетакселом или антиандрогенами второго поколения. В клинической практике нужно также принимать во внимание необходимость назначения другого лечения. М.И. Волкова напомнила, что стандартным подходом к лечению больных с малым объемом опухолевой нагрузки в настоящее время является, помимо назначения лекарственной терапии, облучение предстательной железы. Также есть возможность и необходимость облучения костных метастазов у некоторых пациентов, необходимость назначения остеомодифицирующих препаратов (остеомодификаторы не должны применяться рутинно у всех больных с метастатическим гормоночувствительным раком простаты даже при массивном поражении костей скелета, но больные с высоким риском скелетных событий по данным костной денситометрии и при метастатическом гормоночувствительном раке простаты тоже должны получать остеомодифицирующую терапию), онкоортопедического лечения, трансуретральной резекции простаты для восстановления самостоятельного мочеиспускания.
М.И. Волкова привела несколько наиболее ярких клинических примеров из своей клинической практики. Пациенты, для которых она выбрала комбинированную терапию АДТ с энзалутамидом, получили шанс на долгосрочную выживаемость с хорошим качеством жизни. М.И. Волкова считает, что комбинация АДТ с антиандрогенами второго поколения несомненно является новым стандартом терапии метастатического гормоночувствительного рака простаты. Эта комбинация эффективна в отношении увеличения ОВ и радиологической беспрогрессивной выживаемости независимо от объема опухоли и суммы Глисона. Эта комбинация имеет благоприятный профиль безопасности, хорошо переносится пациентами и не ухудшает качество их жизни. По мнению М.И. Волковой, все эти преимущества позволяют рекомендовать комбинацию АДТ с антиандрогенами второго поколения абсолютно всем категориям пациентов с мГЧРПЖ, и рекомендация подтверждается клинической практикой.
Литература
1. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P. et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation
therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer // J. Clin. Oncol. 2019.
Vol. 37. № 32. P. 2974–2986.
2. Boegemann M. Enzalutamide – new option in metastatic castration-sensitive prostate cancer? Preliminary results
of a randomized phase III trial (ENZAMET) // Urologe A. 2020. Vol. 59. № 1. P. 78–79.
3. Armstrong A.J., Shore N.D., Szmulewitz R.Z. et al. Efficacy of enzalutamide plus androgen deprivation therapy
in metastatic hormone-sensitive prostate cancer by pattern of metastatic spread: ARCHES post hoc analyses //
J. Urol. 2021. Vol. 205. № 5. P. 1361–1371.
4. Stenzl A., Dunshee C., De Giorgi U. et al. Effect of enzalutamide plus androgen deprivation therapy on health-related
quality of life in patients with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: an analysis of the ARCHES randomised,
placebo-controlled, phase 3 study // Eur. Urol. 2020. Vol. 78. № 4. P. 603–614.
5. Iguchi T., Kimura G., Fukasawa S. et al. Enzalutamide with androgen deprivation therapy in Japanese men
with metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a subgroup analysis of the phase III ARCHES study // Int. J. Urol.
2021. Vol. 28. № 7. P. 765–773.
6. Hussain M., Goldman B., Tangen C. et al. Prostate-specific antigen progression predicts overall survival in patients
with metastatic prostate cancer: data from southwest oncology group trials 9346 (intergroup study 0162) and 9916 //
J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 15. P. 2450–2456.
7. Sathianathen N.J., Koschel S., Thangasamy I.A. et al. Indirect comparisons of efficacy between combination approaches
in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: a systematic review and network meta-analysis // Eur. Urol. 2020.
Vol. 77. № 3. P. 365–372.
