Двойная иммунотерапия в первой линии лечения немелкоклеточного рака легкого

Выработка правильной стратегии лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приводит к улучшению отдаленных результатов терапии. Обсуждению принципиально новых лечебных подходов с применением комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа ниволумаба и ипилимумаба в первой линии терапии НМРЛ был посвящен симпозиум компании Bristol-Myers Squibb, состоявшийся в рамках проводимого в онлайн-формате XXIV Российского онкологического конгресса.

Подходы к терапии НМРЛ в России

Подходы к терапии

Немелкоклеточный рак легкого считается одной из прогностически неблагоприятных злокачественных опухолей и характеризуется высокой распространенностью и смертностью. Ежегодно в России регистрируется порядка 55–60 тыс. новых случаев рака легкого, при этом каждый второй пациент умирает в первый год с момента постановки данного диагноза. Это во многом обусловлено поздним выявлением заболевания. В нашей стране в 2015 г. III и IV стадии рака легкого зарегистрированы при первичном обращении больных в 31 и 41% случаев. Алгоритмы лечения диссеминированного НМРЛ не предусматривают использование методов локального контроля (хирургическое лечение, лучевая терапия) и основываются на применении химиотерапии (ХТ), таргетной терапии и иммунотерапии.

ХТ занимает устойчивое место в лечении распространенного НМРЛ, демонстрируя довольно короткий контроль над опухолевым процессом. С появлением таргетной терапии возможности лечения больных НМРЛ расширились, и это позволило переводить смертельно опасное заболевание в хроническое. Последнее десятилетие характеризуется активным внедрением в клиническую практику иммунотерапии. Первые успехи в использовании иммунотерапии и продолжающиеся исследования новых препаратов дают основание надеяться, что этот метод будет одним из важнейших в практике онкологов.

В свое время основные надежды на увеличение выживаемости пациентов с диссеминированным немелкоклеточным раком легкого возлагались на цитотоксическую системную ХТ платиновыми дуплетами или использование режима триплета, когда к химиотерапевтическому платиновому дуплету добавлялся антиангиогенный препарат. Однако убедительно значимого улучшения достигнуть не удавалось: частота объективного ответа (ЧОО) составляла 20–35%, медиана общей выживаемости (ОВ) редко превышала 12 месяцев. Внедрение молекулярно-генетического тестирования позволило выявлять больных НМРЛ с активирующими мутациями – EGFR-мутацией, ALK-транслокацией, мутациями ROS1 и BRAF. Эти пациенты становились кандидатами на получение таргетной терапии. Применение таргетных препаратов способствовало достижению более длительного контроля над опухолевым процессом. Тем не менее эффект таргетной терапии тоже конечен. Следует признать, что на сегодняшний день с помощью только таргетной терапии вылечить больных распространенным НМРЛ не удается.

Определенный прорыв в лечении распространенного НМРЛ связан с появлением иммуноонкологических препаратов, в частности ингибиторов PD-1, PD-L1, CTLA-4. Впечатляющие результаты, достигнутые при их применении в качестве монотерапии после предшествующей ХТ, осуществили переворот в сознании онкологов. Убедительные данные исследований позволили включить ингибиторы PD-1 и PD-L1 в стандарты лечения диссеминированного неплоскоклеточного и плоскоклеточного рака легкого в качестве второй линии терапии. Понимание того, что формирование противоопухолевого иммунитета является многоступенчатым процессом, который начинается с презентации антигена и заканчивается в лучшем случае на уровне взаимодействия «опухолевые – иммунокомпетентные клетки», сделало целесообразным использование разных стратегий, помогающих реализовать все компоненты противоопухолевого иммунитета. Именно поэтому сегодня комбинированная иммунотерапия с применением ингибиторов PD-1, PD-L1 или CTLA-4 считается очень интересной современной концепцией длительного контроля над болезнью.

Возможно, такой подход окажется приоритетным в достижении выздоровления пациентов, даже при старте лечения на стадии диссеминированного НМРЛ. Универсальность подхода индукции противоопухолевого иммунитета, независимо от органной принадлежности опухоли, продемонстрирована в целом ряде исследований (CheckMate 067, 214, 142, 227). «В эру, когда мы в основном опираемся на тестирование экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках, получить в свой арсенал такой универсальный метод борьбы с опухолевым процессом кажется вдвойне важным», – констатировал профессор К.К. Лактионов.

Таким образом, тактика лечения пациентов с диссеминированным НМРЛ прежде всего предусматривает определение гистотипа опухоли, а при определении неплоскоклеточного варианта НМРЛ – выявление активирующих мутаций. Пациентам с активирующими мутациями показана таргетная терапия. Отсутствие мутаций дает основание для проведения PD-L1-тестирования. Наличие у пациента с НМРЛ экспрессии PD-L1 более 50% делает целесообразным назначение иммунотерапии в монорежиме (пембролизумаб, атезолизумаб). Монотерапия ингибитором PD-1 также показана больным с гиперсекрецией PD-L1 и непереносимостью ХТ. Завершая выступление, профессор К.К. Лактионов подчеркнул, что на сегодняшний день достойное место в лечении больных НМРЛ, независимо от уровня экспрессии PD-L1, заняли варианты комбинированного применения иммунотерапии и ХТ, а также недавно зарегистрированная в нашей стране новая терапевтическая опция в виде двойной иммунотерапии.

Возможности комбинации ниволумаба и ипилимумаба в лечении НМРЛ

Как отметила Solangе Peters, сегодня в арсенале онкологов имеется целый список одобренных препаратов для лечения НМРЛ, обновленный FDA (Food and Drug Administration) в 2020 г. Несомненно, иммунологический подход изменил концепцию лечения НМРЛ. В настоящее время в качестве первой линии терапии метастатического НМРЛ можно назначать иммунотерапию, ХТ в сочетании с иммунопрепаратами или двойную иммунотерапию.

Первым и наиболее предиктивным маркером при выборе иммунотерапии считается экспрессия PD-L1. Высокая экспрессия PD-L1 (≥ 50%) диагностируется почти у трети больных НМРЛ. В исследовании KEYNOTE 024 было показано преимущество иммунотерапии пембролизумабом в первой линии перед стандартной химиотерапией у больных НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥ 50% в увеличении ОВ. Субанализ показал, что 81% пациентов, два года получавших иммунотерапию, оставались живы в течение трех лет. В исследованиях по оценке эффективности иммунотерапии и стандартной цитотоксической терапии в первой линии у больных НМРЛ с разным уровнем PD-L1 (KEYNOTE 042, CheckMate 026 и др.) значимого преимущества иммунотерапии перед ХТ у пациентов с уровнем PD-L1 от 1 до 49% и у пациентов с уровнем PD-L1 более 5% не зафиксировано. По оценкам, в группе больных НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 90–100% ответивших на иммунотерапию было достоверно больше, чем в группе с экспрессией PD-L1 50– 89%. Следовательно, пациентам с уровнем экспрессии PDL1 90% и выше целесообразно назначать иммунотерапию. Проведен ряд исследований комбинации ингибиторов PD-1/PD-L1 и ХТ в терапии первой линии неплоскоклеточного НМРЛ (KEYNOTE 189, IMPOWER 150, IMPOWER 130, IMPOWER 132, CheckMate 227).

Результаты исследований показали, что комбинация ингибиторов PD-1/ PD-L1 и ХТ увеличивает общую годичную выживаемость по сравнению только с ХТ до 60–69%. В открытом многокогортном исследовании III фазы CheckMate 227 анализировали целесообразность назначения ниволумаба, комбинации ниволумаба с ипилимумабом, а также ХТ в первой линии у больных с неоперабельным НМРЛ или IV стадии, которые ранее не получали лечения. В первой части исследования были две когорты: пациенты с экспрессией PD-L1 > 1% (часть 1а) и пациенты с экспрессией PD-L1 < 1% (часть 1в). В части 1а 1189 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения комбинации ниволумаба и ипилимумаба в низкой дозе (n = 396), ХТ (n = 397) и монотерапии ниволумабом (n = 396). В части 1в 550 пациентов были рандомизированы на комбинацию ниволумаба и ипилимумаба в низкой дозе (n = 187), ХТ (n = 177) и комбинацию ниволумаба и ХТ (n = 186). Критериями включения были: неоперабельный местнораспространенный НМРЛ или НМРЛ IV стадии, отсутствие предшествующей системной терапии, отсутствие драйверных мутаций EGFR и ALK, отсутствие метастазов в центральной нервной системе, EGOC 0–1. Пациенты были стратифицированы по гистотипу – плоскоклеточный или неплоскоклеточный НМРЛ.

В исследовании были две независимые первичные конечные точки оценки комбинации ниволумаба и ипилимумаба по сравнению с ХТ: выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с высокой мутационной нагрузкой опухоли (ТМВ > 10 мут/мб) и ОВ у пациентов с PD-L1 ≥ 1%. Вторичные конечные точки включали: ВБП и ОВ комбинации ниволумаба и ХТ в сравнении с ХТ у пациентов с PD-L1 < 1% и ОВ ниволумаба в сравнении с ХТ у пациентов с PD-L1 ≥ 50%. Минимальное последующее наблюдение для первичной конечной точки составило 29,3 месяца. Анализ первой части III фазы исследования CheckMate 227 показал, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом улучшает ОВ у ранее не получавших лечения пациентов с распространенным НМРЛ независимо от уровня экспрессии PD-L1. В когорте пациентов с PD-L1-позитивным НМРЛ медиана ОВ в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» составила 17,1 месяца, в группе ниволумаба – 15,7 месяца, в группе ХТ – 14,9 месяца. Показатели однолетней ОВ для комбинации «ниволумаб + ипилимумаб», монотерапии ниволумабом и ХТ составили 63, 75 и 56%, показатели двухлетней ОВ – 40, 36 и 33%, показатели трехлетней ОВ – 37, 29 и 22% соответственно. В когорте больных с PD-L1-негативным НМРЛ медиана ОВ в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» составила 17,2 месяца, в группе комбинации ниволумаба и ХТ – 15,2 месяца, в группе ХТ – 12,2 месяца. Показатели однолетней ОВ в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» составили 60%, в группе комбинации ниволумаба с ХТ – 59%, в группе ХТ – 51%, показатели двухлетней ОВ – 40, 35 и 23% соответственно, трехлетняя ОВ составила 34, 29 и 11% соответственно.

Немаловажно, что в когорте пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1% медиана длительности ответа спустя три года не была достигнута у 38% больных в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» и у 34% больных из когорты пациентов с уровнем экспрессии PD-L1 < 1%. Ингибитор CTLA-4 ипилимумаб не случайно был выбран в качестве второго препарата для этой комбинации. В исследовании KEYNOTE 006 ипилимумаб, демонстрируя меньший эффект по сравнению с пембролизумабом в первые 12 месяцев применения по достижении ВБП, затем выходит на устойчивое плато и удерживается на нем в течение 48 месяцев. Эта его способность была показана в целом ряде исследований с участием пациентов с меланомой, особенно в плане достижения контроля над метастазами в мозге. Данные исследования Long, озвученные на конгрессе ESMO 2019, подтвердили эффективность комбинации ниволумаба с ипилимумабом в достижении ответа у больных меланомой с метастазами в головном мозге (56/54%). В исследовании The ABC trial показатели трехлетней ВБП у бессимптомных пациентов с метастатической меланомой в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» составили 43% по сравнению с 15% в группе монотерапии ниволумабом.

Безусловно, предиктивные биомаркеры могут помочь в подборе пациентов с наилучшим ответом на иммунотерапию, что немаловажно в свете регистрации новых комбинаций иммунопрепаратов. По мнению профессора S. Peters, такими предиктивными биомаркерами считаются ТМВ, PD-L1 и сигнатура иммунного гена.

Докладчик также затронула проблему резистентности к иммунотерапии, отметив, что она подразделяется на первичную и приобретенную. Приобретенная резистентность характеризуется определенным преимуществом в отношении ВБП. Согласно анализу Schoenfeld (Cancer cell 2020), у каждого заболевания есть свой ответ на иммунотерапию и различные механизмы резистентности к ней. Установлено: чем выше показатель ответа на иммунотерапию, тем меньше риск развития приобретенной резистентности.

Как добавление двух циклов химиотерапии улучшает результаты иммунотерапии пациентов с НМРЛ

Докладчик сфокусировал свое выступление на результатах исследования CheckMate 9LA. В рандомизированном открытом исследовании III фазы CheckMate 9LA изучалась эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба в сочетании с двумя циклами двухкомпонентной ХТ на основе препаратов платины в сравнении с четырьмя циклами стандартной ХТ на основе платиновых дуплетов при метастатическом НМРЛ. В основе идеи добавления к иммунотерапии ХТ короткой продолжительности было желание контролировать заболевание до момента индукции и реализации иммунного ответа.

В исследование включались больные метастатическим НМРЛ без мутации EGFR или транслокации ALK, со статусом EGOC 0–1. Стратификация проводилась в зависимости от экспрессии PD-L1, пола и гистологии опухоли. Первичной конечной точкой считалась ОВ, вторичной – ВБП.

Включенные в исследование 719 пациентов были рандомизированы в две группы. В одной группе (n = 361) пациенты получали комбинацию ниволумаба (360 мг каждые три недели), ипилимумаба (1мг/кг каждые шесть недель) и два цикла ХТ на основе платиновых дуплетов. Во второй группе (n = 358) пациенты получали четыре цикла ХТ на основе платиновых дуплетов. В группе ХТ проводилась поддержка пеметрекседом, в группе комбинации иммунотерапия проводилась до двух лет или до неприемлемой токсичности.

Был проведен предварительный анализ эффективности. После 351 события независимый комитет сделал вывод о преимуществе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» с двумя циклами ХТ по сравнению с четырьмя циклами ХТ. Медиана возраста пациентов составила 65 лет. Большинство из них являлись курильщиками (87%). 31% участников имели плоскоклеточный вариант НМРЛ, 69% – неплоскоклеточный вариант НМРЛ. 40% пациентов были с PD-L1-отрицательным НМРЛ. Более длительный прием терапии отмечался в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ»: медиана длительности составила 6,1 месяца по сравнению с 2,4 месяца в группе ХТ. Подавляющее большинство пациентов (93%) в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» получили два цикла ХТ. В группе ХТ четыре цикла получили 74% пациентов, 45% получали поддерживающую терапию пеметрекседом. Во время проведения предварительного анализа 21% пациентов из группы комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» и 8% пациентов из группы ХТ продолжали лечение. В исследовании было продемонстрировано статистически значимое преимущество в ОВ у пациентов, получавших двойную иммунотерапию и ХТ, по сравнению с пациентами, получавшими только ХТ. В первом промежуточном анализе при минимальном периоде наблюдения 8,1 месяца медиана ОВ составила 14,1 месяца (95% ДИ 13,2–16,2) и 10,7 месяца (95% ДИ 9,5–12,5) соответственно. При наблюдении 12,7 месяца и более в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» медиана ОВ составила 15,6 месяца (95% ДИ 13,6–20,0), в группе ХТ – 10,9 месяца (95% ДИ 9,5–12,6). Согласно подгрупповому анализу, позитивный эффект комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» отмечался практически во всех подгруппах, хотя и менее выраженный в подгруппе пациентов старше 75 лет, и не зависел от экспрессии PD-L1 и морфологии опухоли.

ВБП после 12 месяцев лечения, по оценке заслепленного независимого комитета, составила 33% в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» по сравнению с 18% в группе ХТ. Медиана ВБП в группе комбинации была 6,7 месяца (95% ДИ 5,6–7,8) и 5 месяцев (95% ДИ 4,3–5,6) в группе ХТ. Частота подтвержденных объективных ответов в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» составила 38% по сравнению с 25% в группе ХТ. Между тем, как отметил профессор M. Reck, частота ответов на комбинированную терапию была гораздо ниже у пациентов с первичным прогрессированием опухолевого процесса (PD): только 9% пациентов с PD ответили на нее по сравнению с 13% пациентов с PD в группе ХТ. Медиана длительности ответа через 12 месяцев лечения составила 11,3 месяца в группе комбинации ниволумаба и ипилимумаба с ХТ и 5,6 месяца в группе ХТ. Лечение в обеих группах сопровождалось развитием нежелательных явлений (НЯ), которые в группе комбинации ниволумаба с ипилимумабом и ХТ регистрировались в 92% случаев, в группе ХТ – в 88% случаев. Частота НЯ 3–4-й степени тяжести составила 47 и 38% соответственно. В каждой группе было зафиксировано по две смерти. Ожидаемо частыми НЯ, обусловленными ХТ, были анемия, нейтропения, тромбоцитопения. В группе комбинации ниволумаба с ипилимумабом и ХТ отмечалась иммуноопосредованная токсичность, в основном 1–2-й степени тяжести: кожная (40%), эндокринная (26%), желудочно-кишечная (23%), печеночная (10%). Тем не менее, как уже отмечалось, медиана продолжительности терапии была больше в группе комбинации «ниволумаб + ипилимумаб + ХТ» и составила 6,1 месяца (0–23,0 месяца) по сравнению с 2,4 месяца (0–24,0 месяца) в группе ХТ. По словам профессора M. Reck, исследователи с помощью анкет LSCC ASBI и LSCC 3-IGI провели оценку влияния бремени симптомов на качество жизни пациентов и контроль заболевания. Согласно полученным результатам, наилучшие показатели были в группе терапии комбинацией ниволумаба с ипилимумабом и двумя курсами ХТ (ОР 0,66, 95% ДИ 0,47–0,92). Резюмируя вышесказанное, профессор M. Reck констатировал: результаты исследования CheckMate 9LA показали, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба с коротким курсом ХТ улучшает результаты лечения больных метастатическим НМРЛ по сравнению со стандартной ХТ вне зависимости от экспрессии PD-L1 и морфологии опухоли на фоне удовлетворительной переносимости. Весной 2020 г. FDA в ускоренном порядке одобрило комбинацию ниволумаба с ипилимумабом и двумя циклами ХТ на основе препаратов платины в качестве первой линии терапии больных метастатическим НМРЛ без мутации EGFR или транслокации ALK. Вслед за ним Европейское медицинское агентство (EMA) также одобрило эту комбинацию в качестве первой линии терапии больных нелеченым метастатическим НМРЛ.

Участники симпозиума подвели итог выступлениям. Лечение больных НМРЛ ингибиторами контрольных точек иммунитета считается одним из наиболее перспективных направлений в онкологии. Представленные экспертами результаты исследований CheckMate 227 и CheckMate 9LA продемонстрировали, что комбинация ниволумаба и ипилимумаба является эффективной первой линией системной терапии НМРЛ, а комбинация ипилимумаба и ниволумаба с коротким курсом ХТ улучшает результаты лечения больных метастатическим НМРЛ в сравнении со стандартной ХТ. В настоящее время комбинация ниволумаба и ипилимумаба, а также комбинация ниволумаба и ипилимумаба с двумя циклами ХТ на основе препаратов платины одобрена FDA и EMA для лечения больных с метастатическим или рецидивирующим НМРЛ без мутации EGFR или транслокации ALK.