Компания «Берингер Ингельхайм» представила многообещающие данные доклинических исследований в рамках программы pan-KRAS, включающей новый пероральный ингибитор BI 1701963, на Международной конференции AACR-NCI-EORTC по терапии рака в Бостоне, США. На основании этих результатов было запущено клиническое исследование фазы I новой молекулы. BI 1701963 будет исследован как в монотерапии, так и в комбинации с траметинибом у пациентов с различными типами распространенных солидных опухолей с мутациями гена KRAS.
Мутации гена KRAS обнаруживаются у каждого седьмого пациента с различными видами метастатического рака и являются наиболее частыми мутациями. KRAS мутации определяются в более 90% случаев рака поджелудочной железы, более 40% случаев колоректального рака и 15-41% случаев аденокарциномы легкого. На протяжении почти 40 лет попытки разработать ингибиторы KRAS заканчивались неудачей. Только недавно в клинической практике появились перспективные соединения, нацеленные на специфическую мутацию гена KRAS G12C. Однако помимо G12C существует множество мутаций гена KRAS, провоцирующих рост опухоли. Например, мутации KRAS-G12D и KRAS-G12V, которые составляют половину всех случаев злокачественных опухолей, вызванных мутациями гена KRAS, и не поддаются текущей медикаментозной терапии.
BI 1701963 ингибирует KRAS,связываясь с SOS1, который играет существенную роль в активации KRAS через обмен RAS-связанного GPD на GTP.Селективное ингибирование обеспечивает блокаду KRAS независимо от типа мутации. Доклинические данные показали, что ингибитор pan-KRAS блокирует рост опухоли с различными мутациям гена KRAS G12 и G13, которые являются наиболее частой причиной нарушения синтеза молекулы белка. Кроме того, соединение селективно воздействует на линии раковых клеток с мутациями гена KRAS.
В доклинических исследованиях комбинация BI 1701963 с ингибитором MEK продемонстрировала выраженное влияние на сигнальный путь, активирующийся KRAS, и привела к увеличению противоопухолевой активности и контролю KRAS-ассоциированных опухолей из-за двойной блокады сигнального пути и комплементарного механизма действия. Запланировано дополнительное изучение BI 1701963 в комбинации с ингибитором MEKLNP3794. Лицензия на данное соединение была приобретена у компании Lupin.
