Поиск по сайту
Вспомогательные репродуктивные технологии: нужна ли онконастороженность?

Вспомогательные репродуктивные технологии: нужна ли онконастороженность?

Протокол вспомогательных репродуктивных технологий подразумевает гормональную нагрузку. Каковы ее последствия для здоровых пациенток? Могут ли эти процедуры повысить риск развития рака? Эту проблему обсуждали участники Пятого научно-образовательного конгресса «Онкологические проблемы от менархе до постменопаузы».


Юлия Эдуардовна Доброхотова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

 

Екатерина Игоревна Боровкова, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России


Прежде всего хотелось бы уточнить, что подразумевается под словом «онконастороженность». С точки зрения определения понятий это готовность специалиста выявить в каждом симптоме, который имеется у пациента, признаки уже возникшего онкологического заболевания или его прогрессирования. Конечно, говоря о вспомогательных репродуктивных технологиях (ВРТ), не совсем уместно использовать термин «онконастороженность» в его классическом применении. Но с точки зрения устоявшихся понятий онконастороженность – это профилактические мероприятия, направленные на то, чтобы предотвратить злокачественное новообразование или максимально рано выявить его. Поэтому термин приемлем к пациентам, которым проводятся ВРТ.

Существуют органы, чувствительные к действию эстрогена. К ним относятся эндометрий, молочная железа, яичники, которые могут реагировать на повышение концентрации эстрогенов в крови. При проведении циклов стимуляции суперовуляции, чем бы их ни проводили – кломифена цитратом, или ингибиторами ароматаз, или гонадолиберинами, − создается на некоторое время повышенная концентрация эстрогенов в крови. В ряде случаев она может повысить риски пролиферативных процессов. Но насколько реально они увеличиваются?

В мире благодаря ВРТ наступило 7 млн беременностей. Если бы существовала прямая связь между применением вспомогательных репродуктивных технологий и развитием рака, мир захлебнулся бы в онкозаболеваемости

Вернемся к истории ВРТ. Первая беременность после оплодотворения человеческой яйцеклетки in vitro и первые роды оплодотворенного in vitro эмбриона были впервые зафиксированы в 1976–1978 гг. C тех пор в мире имеется информация более чем о 7 млн беременностей, которые наступили благодаря экстракорпоральному опдолотворению (ЭКО) или каким-то модификациям данного метода.

Безусловно, если бы существовала прямая связь между применением вспомогательных репродуктивных технологий и развитием злокачественных процессов, мир сейчас захлебнулся бы в онкозаболеваемости и эти показатели намного превышали бы имеющиеся.

Конечно, 2020 г. можно исключить из статистики, потому что цифры заболеваемости были откорректированы коронавирусной инфекцией. Но если посмотреть на показатели злокачественных новообразований у женщин репродуктивного возраста в 2018–2019 гг., то наблюдается примерно стабильная частота выявления рака яичника, тела матки, шейки матки и небольшой рост числа случаев выявления рака молочных желез. То есть нет скачка заболеваемости, который мог бы быть связан с активным применением вспомогательных репродуктивных технологий.

Конечно, сейчас врачи все чаще сталкиваются с выявлением опухолевого процесса уже во время беременности. В последнее время такие термины, как «онкопатология, ассоциированная с беременностью» и «беременность, ассоциированная с онкопатологией», являются уже привычными. Но здесь речь идет о заболевании, которое манифестирует в процессе беременности или спустя год после родоразрешения. Чаще всего оно не связано с самим процессом гестации. Повышение частоты данных состояний связано со смещением возраста наступления беременности в сторону старшего репродуктивного и даже в ряде случаев менопаузального.

Как предотвратить позднюю манифестацию онкологического процесса во время беременности и исключить вспомогательные репродуктивные технологии пациенток уже с имеющимся заболеванием? Есть приказ Минздрава РФ от 31 июля 2020 г. № 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, о противопоказаниях и ограничениях к их применению» (рис. 1).

Перед включением пациентки в программу ВРТ лучше обновлять УЗИ молочных желез или маммографию для исключения опухолевых рисков, особенно если женщина старше 40 лет

Объем обследований в принципе позволяет исключить предсуществующие заболевания, за исключением рака молочной железы. Это, наверное, самое слабое место, не нашедшее должного отражения в документе. Допустимо включать в программу ВРТ пациенток, у которых уже имеется на руках заключение маммографии, ультразвукового исследования (УЗИ). В течение года оно действительно. Но год – это очень большой временной отрезок, за который может произойти манифестация заболевания. Поэтому перед включением пациентки в программу ВРТ лучше обновлять УЗИ или маммографию для исключения опухолевых рисков, особенно если женщина старше 40 лет.

Если же у пациентки выявляется онкологическое заболевание, то вопрос возможности проведения ВРТ решается индивидуально или консилиумом, в составе которого есть репродуктолог или акушер-гинеколог, причем последнее слово остается за онкологом. Консилиум решает вопрос, можно ли сейчас или позже применить вспомогательные репродуктивные технологии с последующим лечением основного заболевания, чтобы у женщины сохранилась возможность реализовать репродуктивную функцию – самостоятельно либо с помощью суррогатного материнства.

Итак, есть три основных органа-мишени, чувствительные к эстрогенам, – эндометрий, яичники и молочная железа. Если посмотреть на уже имеющиеся доказанные факторы риска развития рака эндометрия, то помимо всех состояний, которые сопровождаются повышением уровня эндогенных эстрогенов, отдельно указывается применение лекарственных средств в виде тамоксифена, кломифена цитрата и гонадолиберинов. То есть специалист уже точно знает, что существует ассоциация повышенного риска развития рака эндометрия при использовании данных препаратов. Но у всех ли пациенток эта ассоциация сработает и будет ли риск реализован?

В многопопуляционном большом исследовании [1], которое включило более 24 000 женщин, подвергшихся различным вариантам ВРТ, зафиксировано более 1200 случаев различных онкологических заболеваний. И при проведении сравнений с популяционными показателями привлеклась огромная группа из более чем 1 300 000 женщин, где было зафиксировано более 95 000 злокачественных новообразований. Были рассчитаны относительные риски развития онкологических заболеваний в этих группах. Оказалось, что риск был отмечен только для рака яичников.

Более свежее исследование [2] завершилось в 2011 г. Оно тоже включило большое количество пациенток после программ вспомогательных репродуктивных технологий и позволило оценить, есть ли реальные риски развития рака эндометрия, яичников и молочной железы. Оказалось, что для эндометрия и молочной железы не было выявлено повышения риска, но он был обнаружен для яичников. При уточнении оказалось, что реальный риск развития рака яичников повышен у пациенток с низким паритетом, отсутствием беременности в анамнезе и эндометриозом как сопутствующим заболеванием.

Если же оценить риск развития рака яичников пациенток после ВРТ, которые были назначены в связи с мужским фактором бесплодия, то этот риск не превышал популяционный. Что же говорят нам другие исследования? С 1976 г., когда впервые был опубликован результат применения экстракорпорального оплодотворения, специалисты накопили большой материал – огромное количество пациентов в различных странах. Но, к сожалению, этот материал настолько разнородный, что не удается сформировать его в какой-то один крупный метаанализ, чтобы получить один окончательный вывод. Поэтому продолжается «вычищение» исследований, чтобы получить какой-то достоверный риск.

Недостаток многих наиболее значимых исследований, проведенных в данном направлении, – небольшое количество случаев выявленных онкологических процессов. И в отношении рака эндометрия здесь очень важна длительность наблюдения, поскольку чаще всего рак эндометрия – это не рак молодой женщины, он обычно манифестирует в перименопаузальный или постменопаузальный период. Поэтому длительность наблюдений здесь принципиальна.

Риск рака эндометрия повышен в два раза при ВРТ с кломифена цитратом в дозах свыше 900 мг, количестве циклов более 6 и наблюдении за пациенткой в течение 20 лет

В других исследованиях попытались проанализировать, все ли препараты, которые используются в ВРТ, оказывают реальное влияние на риски развития рака эндометрия. Оказалось, что не все. Но действительно применение кломифена цитрата может повысить этот риск. Большое исследование [3], посвященное именно влиянию применения кломифена цитрата в программах ВРТ на онкологические риски, включило 8 500 женщин с достаточно длительным периодом наблюдения – до 20 лет.

Благодаря этому исследованию получен полноценный ответ на вопрос, повысит ли риск развития рака эндометрия проведение ВРТ с использованием кломифена цитрата. Да, риск будет повышен, но при условии использования повышенных доз кломифена цитрата (более 900 мг), количестве циклов более шести и длительности наблюдения за пациентками 20 лет и более. Только в этом случае можно сказать, что риск повышен почти в два раза. Кроме того, риск будет дополнительно увеличиваться в случае, если у пациентки до этого не было беременности и она страдает ожирением, то есть если есть кумулятивные риски за счет других факторов.

Если же используется кломифена цитрат в меньшей дозировке, в меньшем количестве циклов, у пациентки нормальная масса тела и была беременность в анамнезе, то эти риски не повышены.

Относительно рака молочной железы проведено также огромное количество наблюдений. Но вплоть до 90-х гг. не анализировались наследственные риски рака молочной железы, не проводилось тестирование на мутации BRCA1/2. Поэтому нельзя точно вычленить из всех заболевших женщин пациенток, у которых имелись наследственные формы заболеваний. Но тем не менее наиболее достоверные исследования были представлены. Они включили в себя 4 500 пациенток. В течение примерно 9 лет наблюдений было выявлено более 300 случаев рака молочной железы у пациенток, которые перенесли ВРТ. И в такой ситуации относительный риск был рассчитан как превышающий 3. То есть значительно превышал риски.

По всем другим исследованиям, более тщательно спланированным, были получены диаметрально противоположные результаты. Известно, что беременность – это протектор для молочной железы. Беременность, окончившаяся родами, и лактация в анамнезе значительно снижают риск развития популяционного рака молочной железы.

Исследования, которые были опубликованы после 2007 г., учитывали наследственные риски рака молочной железы. Они показали, что повторные беременности при повторных циклах ВРТ и даже при акушерских осложнениях, которые чаще развиваются у беременных, чья беременность наступила в результате ВРТ, снижают риск рака молочной железы при длительности наблюдения 10 лет и более. Относительно рака яичников результаты более однозначные. В большинстве исследований, которые были проведены без учета наследственных вариантов рака яичника, было получено незначительное увеличение риска рака яичников в случае проведения вспомогательных репродуктивных технологий. Масштабное и тщательно спланированное исследование, результаты которого были опубликованы в 2005 г., не показало повышения риска в группе пациенток, у которых не было наследственных факторов и у которых беременность наступила после второго или третьего цикла применения ВРТ. В остальных же исследованиях было отмечено незначительное увеличение риска при длительности наблюдения 8 лет и более.

Есть ли онкологический риск после ВРТ для других типов рака? Было выявлено, что применение различных препаратов, в частности кломифена цитрата, повышает риск развития меланомы, рака прямой кишки и щитовидной железы при длительности наблюдения 5 лет и более.

Как же ответить на вопрос, нужна ли онконастороженность при вспомогательных репродуктивных технологиях? Безусловно, она необходима вне зависимости от того, применяются вспомогательные репродуктивные технологии или нет.

Так что же сказать пациентке, спрашивающей, повысит ли ее онкологические риски проведение репродуктивной манипуляции? Большинство исследователей в настоящее время говорят о том, что есть повышение риска для развития рака яичников. При условии использования высоких доз кломифена цитрата и длительности терапии, превышающей 6 месяцев, существует повышение риска развития рака эндометрия, но относительно развития рака молочной железы эти риски не повышены. Если используется стимуляция суперовуляции с применением гонадолиберинов или ингибиторов ароматаз, риски развития рака эндометрия не повышены, но относительно развития рака яичников – риск есть. Он минимально повышен при длительном наблюдении и при условии исключения наследственных форм заболевания.

Литература

  1. Källén B., Finnström O., Lindam A. et al. Malignancies among women who gave birth after in vitro fertilization // Hum. Reprod. 2011. Vol. 26. P. 253–258.
  2. Williams C.L., Jones M.E., Swerdlow A.J. et al. Risks of ovarian, breast, and corpus uteri cancer in women treated with assisted reproductive technology in Great Britain, 1991-2010: data linkage study including 2.2 million person years of observation // BMJ. 2018. Vol. 11. P. 362.
  3. Althuis M.D., Moghissi K.S., Westhoff C.L. et al. Uterine cancer after use of clomiphene citrate to induce ovulation // Am. J. Epidemiol. 2005. Vol. 161. P. 607–615.
Источник: Журнал "Национальная онкологическая программа" №1 2021 г.