Возможности иммунотерапии немелкоклеточного рака легкого

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является одной из наиболее распространенных форм рака легкого. Появление иммунотерапевтических препаратов существенно изменило концепцию лечения НМРЛ. Применение методов иммунотерапии позволяет расширить возможности лечения и существенно увеличить продолжительность жизни пациентов с НМРЛ.

В рамках конференции Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) «Рак легкого и опухоли средостения» состоялся сателлитный симпозиум компании Bristol-Myers Squibb, посвященный актуальным вопросам лечения НМРЛ. Ведущие российские онкологи обсудили особенности применения иммунотерапии в клинической практике, рассмотрели новые терапевтические подходы с применением комбинации ингибиторов контрольных точек иммунного ответа ниволумаба и ипилимумаба в первой и второй линиях терапии НМРЛ.

Новые направления иммунотерапии опухолей грудной клетки

В последнее десятилетие иммунотерапия значительно расширила сферу своего влияния в клинической онкологии. Появились стандарты лечения пациентов с локализованным местно-распространенным раком легкого, активно изучаются возможности иммунотерапии в периоперационной терапии рака легкого. В ближайшее время грядут серьезные изменения в текущих рекомендациях по лечению опухолей внутригрудной локализации.

При рассмотрении ключевых этапов применения иммунотерапии следует выделить заметный прогресс в лечении рака легкого с 2015 по 2020 г. В начале этого периода были сделаны первые шаги в применении иммунотерапии во второй линии лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В России показания для использования иммунотерапии у пациентов с НМРЛ были зарегистрированы в 2016 г.

Развитие иммунотерапии последних лет связано с изучением молекул CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4) и PD-1 (рецептор программируемой гибели 1) и PD-L1 (лиганд PD-1). Иммуноонкологические препараты начали использоваться непосредственно в первой линии лечения больных диссеминированным НМРЛ. Прежде всего применяли монотерапию пембролизумабом у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1. Далее внедрялись подходы, включающие комбинированное лечение: иммунотерапия сочеталась с химиотерапией (ХТ), в первую очередь у пациентов с умеренной экспрессией PDL1 или с ее отсутствием. В 2020 г. в Российской Федерации появилась принципиально новая опция в использовании иммунотерапии – комбинации анти-CTLA-4-препаратов с анти-PD-1-препаратами. Результаты исследования PACIFIC в 2017 г. доказали эффективность иммуноонкологических препаратов в лечении пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии. Были созданы новые стандарты лечения этой категории пациентов с включением иммунотерапии.

Как известно, экспрессия PD-L1 считается предиктором эффективности иммунотерапии злокачественных опухолей. Выявление гиперэкспрессии PD-L1 более 50% у пациентов с диссеминированным раком легкого позволяет надеяться на очень хорошие, в том числе отдаленные, результаты иммунотерапии. Пионером этого направления стали исследования препарата пембролизумаб KEYNOTE-024, KEYNOTE-042 [1].

По данным исследований, ингибитор PD-L1 увеличивает пятилетнюю общую выживаемость (ОВ) по сравнению с ХТ при применении в первой линии у пациентов с метастатическим НМРЛ и гиперэкспрессией PD-L1. При этом медиана ОВ на фоне иммунотерапии составила 26,3 против 13,4 месяца в группе ХТ [2].

В других исследованиях подтверждаются преимущества ингибиторов PD-L1 над ХТ в первой линии терапии НМРЛ у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1. Так, по результатам исследования IMpower 110, при терапии ингибитором PD-L1 атезолизумабом медиана ОВ составила 20,2 месяца, а при ХТ – 13,1 месяца.

У пациентов с НМРЛ с умеренной экспрессией PD-L1 (1– 49%) или ее отсутствием основной надеждой до недавнего времени являлась комбинированная иммунохимиотерапия. По данным исследования KEYNOTE-407, комбинация пембролизумаба и ХТ улучшает показатели ОВ у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ. Медиана ОВ при комбинированном подходе к лечению составляет 17,1 месяца против 11,6 месяца в группе контроля. Кроме того, на фоне комбинации пембролизумаба и ХТ отмечено снижение риска смерти и прогрессирования на 29,6% [3]. Сравнение ответов на терапию группы пациентов с положительной экспрессией PD-L1 и ее отсутствием демонстрирует, что для пациентов с плоскоклеточным раком легкого и отсутствием экспрессии PD-L1 не все вопросы решаются комбинированными подходами к лечению.

В свою очередь в исследовании KEYNOTE-189 было показано, что комбинация пембролизумаба и ХТ улучшает показатели ОВ у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ.

При этом медиана ОВ в группе комбинированной терапии оказалась в два раза больше, чем в группе ХТ, – 22,0 против 10,6 месяца соответственно. Исследователи отметили, что ОВ демонстрирует зависимость от уровня экспрессии PD-L1. Так, у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 (более 50%) медиана ОВ составила почти 27,7 месяца, а в группе с отсутствием экспрессии PD-L1 – 17,2 месяца. Однако даже в группе с отсутствием экспрессии PD-L1 применение комбинированной терапии (пембролизумаб с ХТ) снижало риск смерти пациентов.

В ряде исследований изучена эффективность атезолизумаба и бевацизумаба в лечении неплоскоклеточного НМРЛ. Результаты исследований IМpower 150 и IМpower 130 показали, что комбинация атезолизумаба и ХТ с добавлением бевацизумаба увеличивает показатели ОВ и позволяет достичь достаточно большой частоты объективного ответа – более 65%. Такая схема лечения позволяет контролировать пациентов с умеренной экспрессией PD-L1, а также улучшает ответ на терапию у пациентов с отсутствием экспрессии PD-L1.

 На сегодняшний день доступны разные варианты первой линии терапии для пациентов с НМРЛ. Перед выбором схемы терапии на первом этапе оценивают наличие у пациента с НМРЛ драйверных мутаций, ассоциированных с чувствительностью или резистентностью к таргетной терапии (EGFR, ALK, NTRK, BRAF и др.). При выявлении драйверных мутаций пациентам показано назначение таргетной терапии. В случае их отсутствия у пациентов с неплоскоклеточным и плоскоклеточным НМРЛ определяют уровень PD-L1. При гиперэкспрессии PD-L1 используют моноиммунотерапию, при умеренной экспрессии оценивают возможность назначения комбинированной иммунохимиотерапии. Отметим, что даже при отсутствии экспрессии PDL1 у больного НМРЛ необходимо рассмотреть возможность комбинированного подхода к лечению.

В основу текущих рекомендаций по лечению НМРЛ легли результаты исследования CheckMate 9LA. В этом исследовании сравнивали четыре курса стандартной ХТ с комбинацией ипилимумаба, ниволумаба и двух курсов подобной ХТ. Показано, что комбинация иммуноонкологических препаратов (ипилимумаба и ниволумаба) с коротким курсом ХТ позволяет длительно контролировать диссеминированный опухолевый процесс и улучшает результаты лечения больных метастатическим НМРЛ в сравнении со стандартной ХТ [4].

Важным вопросом современной онкологии являются возможности иммунотерапии при резектабельном НМРЛ.

В первую очередь следует различать подходы к лечению резектабельного НМРЛ. Неоадъювантная терапия (до хирургического вмешательства) поддерживает присутствие макроскопической опухоли, что может обеспечивать наличие неоантигенов для активации иммунной системы, более раннего устранения метастазов и возможность быстрой оценки восприимчивости опухоли к разным видам системной терапии.

Адъювантная терапия (после хирургического вмешательства) позволяет максимально сократить время до хирургического вмешательства и увеличить продолжительность лечения для системного контроля. В свою очередь периоперационная терапия (до и после хирургического вмешательства) объединяет преимущества неоадъювантной и адъювантной терапии для обеспечения непрерывного лечения на протяжении всего процесса хирургического лечения [5, 6].

Что касается применения иммунотерапии у больных НМРЛ при различных терапевтических подходах, прежде всего важно оценить, насколько параметры достижения полной ремиссии либо большого морфологического ответа могут коррелировать с отдаленными результатами ОВ. Ориентируясь на полученные данные и не дожидаясь отдаленных результатов лечения, можно планировать клинические исследования, которые позволят вносить изменения в текущие рекомендации по лечению НМРЛ.

Метаанализ исследований показал, что достижение полного морфологического регресса опухолевой ткани (pCR) и значимого патоморфологического ответа (MPR) взаимосвязано с более продолжительной выживаемостью при НМРЛ. Отмечено снижение риска смерти и прогрессирования активности опухолевого процесса при оценке пациентов с полным морфологическим ответом на 51%. Кроме того, выявлена взаимосвязь между достижением MPR и улучшением показателей ОВ [7].

Следует отметить, что эти результаты получены при использовании только ХТ. Очевидно, что оценка эффективности не только ХТ, но и иммунотерапии может привнести новые дополнительные опции для пациентов, которые получили такое лечение.

В настоящее время опубликованы данные отдельных исследований монотерапии и комбинированной иммунотерапии в отношении достижения pCR и MPR при неоадъювантной/периоперационной терапии НМРЛ. В исследовании NCT02716038 атезолизумаб комбинировался с ХТ при лечении пациентов с резектабельным НМРЛ [8]. Тогда как в исследовании NADIM ниволумаб применялся в комбинации с ХТ [9].

Анализ данных этих исследований продемонстрировал, что на фоне неоадъювантной/периоперационной терапии комбинацией иммунопрепарата с ХТ достижение MPR было зафиксировано у 57 и 83% пациентов, а pCR – у 33 и 63% соответственно. Достигнуты положительные результаты в отношении частоты достижения ответа и ОВ в течение двух лет после проведенного лечения. Таким образом, непосредственные и отдаленные результаты исследований эффективности комбинированной иммунохимиотерапии демонстрируют преимущества перед монохимиотерапией и моноиммунотерапией.

Интересные результаты были получены в ходе исследования III фазы CheckMate 816. Пациентам с резектабельным НМРЛ в неоадъювантном режиме назначали комбинированную двойную иммунотерапию (ниволумаб (Опдиво)+ипилимумаб), иммунохимиотерапию (Опдиво+ХТ) или стандартную ХТ. Первичными параметрами оценки были достижение pCR и бессобытийная выживаемость. В исследовании была достигнута первичная конечная точка, а именно улучшение pCR у пациентов с НМРЛ, которые получали комбинацию «Опдиво+ХТ» перед хирургическим вмешательством.

По словам докладчика, исследования в этой области продолжаются. В текущих исследованиях III фазы, в которых изучается периоперационная иммунотерапия при резектабельном НМРЛ, иммуноонкологические препараты сочетаются с ХТ, а после хирургического вмешательства продолжается поддерживающая адъювантная терапия.

Ведутся поиски оптимальной схемы терапии нерезектабельного НМРЛ. В ряде работ активно изучается роль иммуноте рапии при нерезектабельном НМРЛ. В рандомизированном плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании III фазы PACIFIC проводили оценку эффективности применения препарата дурвалумаб у пациентов с нерезектабельным НМРЛ III стадии без признаков прогрессирования заболевания после одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ) на основе препаратов платины. Показано, что консолидирующая терапия дурвалумабом после одновременной ХЛТ увеличивает ОВ.

Добавление к ХЛТ одновременно проводимой иммунотерапии демонстрирует эффект в отдельных исследованиях II фазы. Например, в исследовании NICOLAS применение одновременной ХЛТ и ниволумаба с последующей поддерживающей терапией ниволумабом (до одного года) приводило к увеличению медианы выживаемости у пациентов с IIIА и IIВ стадией [10].

В свою очередь в исследовании KEYNOTE 799 комбинировали одновременную ХЛТ с пембролизумабом с последующей поддерживающей терапией пембролизумабом (до 17 циклов) у пациентов с НМРЛ IIIA–C стадий. На фоне терапии медиана времени без прогрессирования (ВБП) через шесть месяцев составила 81,4%, а ОВ – 87,2% [11].

В настоящее время проходят исследования III фазы для оценки применения комбинации иммунотерапии и одновременной ХЛТ. В исследовании PACIFIC-2 принимают участие пациенты с НМРЛ III стадии, подлежащие радикальной одновременной ХЛТ. В исследовании будут сравнивать комбинацию «дурвалумаб+одновременная ХЛТ» с последующей терапией дурвалумабом с плацебо+одновременная ХЛТ. Предполагаемая дата завершения исследования – ноябрь 2023 г. Дизайн исследования CheckMate 73L подразумевает разделение пациентов с НМРЛ III стадии на три группы: ниволумаб+одновременная ХЛТ с переходом на комбинированную двойную иммунотерапию (ниволумаб+ипилимумаб) или моноиммунотерапию ниволумабом и одновременная ХЛТ с переходом на последующую терапию дурвалумабом. Предполагаемая дата завершения исследования – ноябрь 2024 г.

Далее профессор акцентировал внимание на роли иммунотерапии при мезотелиоме. Он отметил, что монотерапия ниволумабом зарегистрирована в Японии как терапия второй и последующих линий ХТ для мезотелиомы плевры. Проведено исследование II фазы MERIT, в котором оценивали клиническую эффективность и безопасность ниволумаба для лечения прогрессирующей или метастатической злокачественной мезотелиомы плевры. По данным авторов, ниволумаб достиг первичной конечной точки (частота объективных ответов – 29%) в качестве лечения второй или третьей линии у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры и показал многообещающую эффективность при управляемой токсичности. Оказалось, что уровень экспрессии PD-L не играет роли в эффективности использования ниволумаба [12].

В другом исследовании II фазы (MAPS2) оценивали применение комбинации «ниволумаб+ипилимумаб» для лечения нерезектабельной злокачественной мезотелиомы плевры у пациентов с прогрессированием заболевания после первой и второй линии ХТ. Отметим, что комбинированная двойная иммунотерапия (ниволумаб+ипилимумаб) продемонстрировала лучшие результаты, чем моноиммунотерапия ниволумабом. Частота объективных ответов (ЧОО) составила 28% против 19% соответственно. Комбинация «ниволумаб+ипилимумаб» продемонстрировала обнадеживающие ответы и показатели выживаемости во второй линии терапии злокачественной мезотелиомы плевры [13].

Следующим шагом исследователей была попытка применения комбинации иммунотерапии (дурвалумаб) и ХТ как терапии первой линии при распространенной мезотелиоме плевры. Так, в исследовании на фоне использования комбинации дурвалумаба с ХТ медиана ВБП составила 6,2 месяца, а медиана ОВ – 20,4 месяца. Эти результаты демонстрируют неплохую перспективу использования иммунотерапии в сочетании с ХТ в первой линии лечения распространенной мезотелиомы плевры.

В исследовании CheckMate 743 оценивали двойную комбинацию «ниволумаб+ипилимумаб» в первой линии терапии у пациентов с нерезектабельной злокачественной мезотели омой плевры по сравнению с ХТ. В ходе исследования была достигнута первичная конечная точка (ОВ). Исследование продемонстрировало увеличение продолжительности жизни у пациентов, получавших ниволумаб и ипилимумаб, по сравнению с теми, кто получал ХТ, – риск смерти снижался на 26%. ЧОО на лечение в группе иммунотерапии составила 40%, при этом комбинация ипилимумаба с ниволумабом обеспечивала длительные и устойчивые ответы [14]. В заключение К.К. Лактионов отметил, что иммунотерапия стала новым стандартом лечения опухолей грудной клетки, таких как метастатический и резектабельный НМРЛ, нерезектабельный неметастатический НМРЛ, злокачественная мезотелиома плевры.

Двойная иммунотерапия – новое перспективное направление терапии опухолей грудной клетки, позволяющее обеспечить длительные и устойчивые ответы опухоли, а также долгосрочную выживаемость.

Двойная иммунотерапия – новая парадигма терапии НМРЛ

Иммунотерапия становится все более универсальным методом лечения солидных опухолей.

Иммуноонкологический препарат ниволумаб зарегистрирован по 16 показаниям, из них пять показаний – в комбинации с ипилимумабом. Сегодня хорошо известен синергичный эффект ипилимумаба и ниволумаба. Препараты действуют в разных звеньях формирования иммунного ответа. Анти-CTLA-4 ипилимумаб индуцирует противоопухолевый ответ Т-клеток de novo, ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, восстанавливает функцию противоопухолевых Т-клеток.

Эффективность действия комбинации ниволумаба и ипилимумаба наблюдали в течение длительного периода во многих клинических исследованиях. В первую очередь продемонстрирована эффективность комбинации ниволумаба и ипилимумаба у пациентов с метастатической меланомой. Срок наблюдения в исследовании CheckMate 067 составил пять лет и медиана ОВ не достигнута до сих пор [15]. В исследовании CheckMate 214 применяли комбинацию ниволумаба с ипилимумабом в лечении больных почечноклеточным раком, срок наблюдения – четыре года, медиана ОВ также не достигнута. За пациентами с колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью, получающими двойную иммунотерапию (ниволумаб+ипилимумаб), в исследовании CheckMate 142 наблюдали более двух лет, в течение которых медиана ОВ не была достигнута [16]. Появление новых подходов с применением двойной иммунотерапии в первой и второй линиях лекарственной терапии НМРЛ позволило увеличить медиану ОВ пациентов. В на стоящее время одним из основных исследований двойной иммунотерапии в первой линии НМРЛ считается CheckMate 227. Это крупное исследование со сложным дизайном: пациенты с экспрессией PD-L1>1% (n=1189) были рандомизированы на три группы: монотерапия ниволумабом, комбинация ниволумаба каждые две недели и ипилимумаба каждые шесть недель и группу ХТ. Больные НМРЛ с экспрессией PD-L1<1% (n=550) также были разделены на группы комбинации ниволумаба и ипилимумаба, ниволумаба 360 мг каждые три недели в комбинации с ХТ и группу только ХТ.

 В исследование включали пациентов с НМРЛ IV стадии без предшествующей терапии, отсутствием драйверных мутаций (EGFR/ALK), с хорошим функциональным статусом.

 Важно, что в каждой из групп присутствовали пациенты, которые получали комбинированную иммунотерапию и ХТ вне зависимости от PD-L1-статуса [17]. По данным исследования, двойная иммунотерапия демонстрирует долгосрочное преимущество как у больных с PD-L1-позитивной опухолью, так и у больных с PD-L1-негативной опухолью. Показатели ОВ в этих группах составили 33–34%. Таким образом, достигнуты уникальные для больных с метастатическим раком легкого показатели трехлетней выживаемости на фоне двойной иммунотерапии. Медиана ОВ в группе PD-L1-позитивных и PD-L1-негативных опухолей составила 17,1 и 17,2 месяца соответственно. Очевидно, что комбинированная иммунотерапия эффективна в группах пациентов с PD-L1-позитивными и PD-L1-негативными опухолями.

Безусловно, одной из важных задач терапии злокачественных образований является удержание эффекта лечения. Ре зультаты исследования CheckMate 227 продемонстрировали длительное удержание объективных ответов на двойную иммунотерапию ниволумабом и ипилимумабом у пациентов как с PD-L1-позитивными, так и с PD-L1-негативными опухолями. ЧОО в группе PD-L1-позитивных больных достигла 36,4%. При этом трехлетняя выживаемость составила 38%. У больных с PD-L1-негативной опухолью ЧОО была несколько меньше – 27,3%, но при этом ответы также сохранялись длительно и стойко у каждого третьего пациента.

Кроме того, исследователи зафиксировали более глубокие ответы на комбинацию «ниволумаб+ипилимумаб» по сравнению с монотерапией ниволумабом и ХТ у пациентов с экспрессией PD-L1≥1%. Отмечено, что более глубокие ответы ассоциируются с более длительным преимуществом в отношении ОВ и увеличением времени до прогрессирования.

Схожая картина наблюдается у пациентов с PD-L1-негативной опухолью, хотя глубокие ответы встречаются несколько реже, чем у пациентов с PD-L1-позитивной опухолью. Полученные данные позволяют судить о высокой эффективности двойной иммунотерапии комбинацией ниволумаба с ипилимумабом у пациентов с НМРЛ.

В рамках исследования CheckMate 227 представлен обзор безопасности терапии. Минимальный период наблюдения составил 36,3 месяца. Скорректированная по длительности проведенной терапии частота всех нежелательных явлений (на 100 пациентов в год) была ниже у пациентов, получавших комбинацию «ниволумаб+ипилимумаб», в сравнении с пациентами, получавшими ХТ.

В исследованиях последних лет изучены возможности двойной иммунотерапии в комбинации с ХТ в первой линии НМРЛ. Различные исследования были спланированы для оценки эффективности комбинации двойной иммунотерапии и ХТ. Среди них особый интерес представляет исследование CheckMate 9LA, в котором использовалась идея двойной иммунотерапии в сочетании с двумя циклами ХТ в сравнении с монохимиотерапией [18].

Установлено, что комбинация «ипилимумаб+ниволумаб» с двумя циклами ХТ демонстрирует существенно более высокую выживаемость по сравнению только с ХТ. В группе пациентов, которые получили два курса ХТ и комбинированную иммунотерапию, ОВ составила 15,6 месяца, тогда как в группе ХТ – около 10,9 месяца. Однолетняя выживаемость на фоне комбинации «ипилимумаб+ниволумаб+ХТ» составила 63%, при ХТ – 47%. Комбинированный подход, который использует небольшое количество циклов платиносодержащей ХТ и комбинированную иммунотерапию, в большей степени демонстрирует свою эффективность в группах пациентов с плоскоклеточным и неплоскоклеточным раком легкого, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и гистологического варианта опухоли.

По мнению докладчика, в большей степени от применения иммунотерапии и ограниченного числа циклов ХТ выигрывают пациенты-курильщики. Это еще раз говорит о наличии биологической предрасположенности и чувствительности к иммунотерапии в первую очередь у пациентов со стажем курения.

Почти половина (49%) пациентов в группе двойной иммунотерапии сохраняла достигнутый ответ в течение года, тогда как в группе ХТ ответы сохранялись только у 24% больных. Однолетняя ВБП составила 33 и 18% соответственно.

С точки зрения безопасности комбинация «двойная иммунотерапия+ХТ» обладает удовлетворительной переносимостью. Профиль безопасности ее компонентов сопоставим с ранее полученными данными.

Таким образом, для первой линии лечения пациентов с НМРЛ и отсутствием драйверных мутаций, в зависимости от гистологического типа и экспрессии PD-L1, можно выбрать двойную иммунотерапию (ипилимумаб+ниволумаб) в комбинации с двумя циклами ХТ, как было показано в исследовании CheckMate 9LA.

 Подводя итог, Д.Л. Строяковский подчеркнул, что достижения в области иммунотерапии предоставили ранее некурабельным пациентам с метастатическим НМРЛ множество вариантов лечения. Комбинация «ниволумаб+ипилимумаб» является первым одобренным вариантом двойной иммунотерапии, без применения ХТ, которая обеспечивает клинически значимый и устойчивый ответ в популяциях с гиперэкспрессией PD-L1 и без нее. Также комбинация «ниволумаб+ипилимумаб» с двумя циклами ХТ обеспечивает быстрый и стойкий контроль заболевания, а также увеличение ОВ независимо от уровня экспрессии PD-L1 и гистологического типа опухоли.

Отдаленные результаты иммунотерапии в реальной клинической практике в России

Докладчик представил промежуточный анализ базы данных «Иммунотерапия в лекарственном лечении пациентов с метастатическим НМРЛ». Сотрудниками отделения лекарственных методов ле чения (химиотерапевтическое) № 17 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» проведено нерандомизированное наблюдательное проспективное исследование.

На момент исследования в базу данных вошли 219 па циентов. Дата среза данных – 10.02.2021. Для анализа были выбраны пациенты с минимальным временем наблюдения – 12 месяцев. Число пациентов в выборке составило 212 человек. Медиана времени наблюдения в этой группе составила 42,5 месяца.

В исследовании участвовали 72% мужчин, 28% женщин. Медиана возраста – 61 год. Большинство пациентов имели аденокарциному. У 10 человек (4%) выявлена мутация гена EGFR и у четырех человек (1%) – мутация KRAS. Среди пациентов 71% были курильщиками. Отметим, что 10% больных обладали ECOG-статусом 2 и 3. Среди пациентов 42% были PD-L1-положительные, из них 41 пациент с высокой экспрессией PD-L1 (более 50%).

В большинстве случаев пациенты получали терапию анти-PD-L1-препаратами и различными комбинациями: двойная иммунотерапия, двойная иммунотерапия с ХТ в различных сочетаниях.

Большая часть пациентов получала иммунотерапию во второй линии лечения−65%. Первую линию иммунотерапии получали 35% больных как в монорежиме, так и в различных комбинациях, в том числе двойную иммунотерапию.

В исследовании CheckMate 003 были получены данные о шестилетней выживаемости у предлеченных пациентов с метастатическим НМРЛ. В рамках исследования пациенты получали ниволумаб во второй+ линии лечения. Шестилетняя ОВ у пациентов на фоне ниволумаба составила 15% [19].

Как отметил докладчик, в исследовании на базе НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина постарались повторить дизайн исследования CheckMate 003. Для участия выбрали 102 пациента, которые получали ниволумаб во второй+ линии лечения. Медиана времени наблюдения в этой группе пациентов – 53,5 месяца, что позволило оценить пятилетние результаты.

Анализ данных исследования показал, что медиана ОВ от начала иммунотерапии составила 9 месяцев. Эти данные перекликаются с результатами исследования CheckMate 003, где медиана ОВ составила 9,9 месяца. Результаты пятилетней выживаемости – 21,5%, что несколько больше, чем в исследовании CheckMate-003 (15,6%). Характерной особенностью в обоих исследованиях был тот факт, что к третьему году наблюдения пациенты, получавшие ниволумаб, выходят на плато и формируют группу, которая переживает пятилетний период.

Следует помнить, что пациенты, которые получают иммунотерапию во второй линии лечения, до этого получали какое-либо противоопухолевое лечение. Поэтому могут быть различия в полученных результатах при рассмотрении показателей ОВ от начала иммунотерапии или предыдущего противоопухолевого лечения.

 Оценка выживаемости пациентов с метастатическим НМРЛ, получающих иммунотерапию во второй линии лечения, продемонстрировала разницу между медианой ОВ от начала иммунотерапии и от начала противоопухолевого лечения – 9 и 21 месяц соответственно. При этом результаты одно-двух- и трехлетней выживаемости различаются. Трехлетняя выживаемость среди одних и тех же пациентов от начала иммунотерапии составила 22,3%, а от начала противоопухолевого лечения – 34,8%.

В ходе исследования провели сравнительную оценку ОВ от начала лечения пациентов в первой и второй линиях иммунотерапии. У пациентов, получавших иммунотерапию в первой линии лечения, медиана ОВ составила 16 месяцев. Во второй линии лечения медиана ОВ составила 21 месяц. Однако достоверной разницы между этими группами достигнуто не было. Интересные данные получены при оценке ОВ среди пациентов с гиперэкспрессией PD-L1. Медиана ОВ пациентов с гиперэкспрессией PD-L1 (более 50%), которые получали иммунотерапию в первой линии лечения, составила 30 месяцев. В свою очередь у пациентов с гиперэкспрессией PD-L, которые получали иммунотерапию во второй линии лечения, медиана ОВ составила 27 месяцев.

Получается, что на показатели ОВ влияет не определенная линия лечения, а уровень экспрессии PD-L1.

В рамках исследования были проанализированы клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные явления (иНЯ) у пациентов с метастатическим НМРЛ, получающих иммунотерапию. Выявлены 57 случаев – 26,8%. Среди них серьезные иНЯ наблюдались в 23 случаях – 10,8%. Установлено, что большинство иНЯ проявляется у пациентов в первые шесть месяцев от начала иммунотерапии.

Самыми распространенными иНЯ среди пациентов были гепатиты, эндокринопатии, пульмониты, поражения желудочно-кишечного тракта и кожная токсичность. Незначительное число пациентов демонстрировало иНЯ в сроке от 6 до 12 месяцев. При этом в отдаленный период (более 12 месяцев) тоже встречались серьезные иНЯ, включая надпочечниковую недостаточность и гипофизию.

Медиана времени для развития иНЯ 1–4-й степени составила два месяца. Таким образом, именно в первые недели от начала иммунотерапии следует ожидать развития большинства иНЯ.

Кроме того, в исследовании проанализированы особенности реагирования опухолевой ткани на иммунотерапевтические агенты – феномен псевдопрогрессирования. В когорте пациентов феномен псевдопрогрессирования наблюдался в 3,3% случаев (семь больных).

Следует отметить, что эти данные коррелируют с данными литературы. По имеющимся данным, феномен псевдопрогрессирования не является частым – от 0,6 до 5% при НМРЛ и до 8,9% при меланоме. Проведен анализ показателей ОВ у пациентов, которые получали глюкокортикостероиды (ГКС) по поводу иНЯ. У группы пациентов (n=30) с иНЯ с лечением ГКС медиана ОВ составила 12 месяцев. Медиана ОВ у пациентов, у которых иНЯ отсутствовали, составила девять месяцев от начала иммунотерапии.

Такие неожиданные результаты у пациентов с иНЯ, получающими ГКС, можно объяснить активацией иммунной системы (противоопухолевой активности), которая обусловила продолжительные положительные эффекты в отношении контроля заболевания.

По словам докладчика, большое влияние на показатели ОВ имеет характер прогрессирования. Проанализировали характер прогрессирования в трех группах пациентов с метастатическим НМРЛ. В группе пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование в пределах грудной клетки, медиана ОВ составила 12 месяцев от начала иммунотерапии. Хуже результаты ОВ были у пациентов с метастазированием в головной мозг – восемь месяцев. При наличии у пациентов множественных очагов прогрессирования медиана ОВ составила семь месяцев. Что касается лечения после прогрессирования, в группе пациентов, которые не получали никакого лечения после прогрессирования на иммунотерапии, медиана ОВ составила пять месяцев. Для пациентов, получавших в последующем ХТ или таргетную терапию, медиана ОВ – 24 месяца от начала иммунотерапии.

Наилучшие результаты показали пациенты, продолжившие иммунотерапию после прогрессирования, – медиана ОВ не достигнута от начала иммунотерапии.

Надо понимать, что этих пациентов немного. Тем более важно определить критерии, которые позволят конкретному пациенту продолжить иммунотерапию, потому что это напрямую влияет на продолжительность его жизни.

В целом результаты использования ингибиторов контрольных точек в реальной клинической практике соответствуют данным клинических исследований. Для пациентов, получавших ниволумаб во второй линии лечения, в представленном исследовании пятилетняя выживаемость составила 21,2%. Это несколько больше, чем в эталонном исследовании CheckMate 003. Корректность сравнения результатов лечения в первой и второй линиях лечения (ОВ) зависит от точки отсчета – начала противоопухолевой терапии.

Большинство НЯ происходит в первые недели лечения.

Применение ГКС по поводу иНЯ коррелирует с лучшей выживаемостью. Важное значение для ОВ пациентов имеют характер прогрессирования и выбор дальнейшей тактики лечения.

Литература

1. Reck M., Rodríguez-Abreu D., Robinson A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. № 19. P. 1823–1833.

2. Brahmer J. Oral presentation at ESMO Virtual Congress, 2020.
3. Paz-Ares L., Vicente D., Tafreshi A. et al. A randomized, placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC: protocol-specified final analysis of KEYNOTE-407 // J. Thorac. Oncol. 2020. Vol. 15. № 10. 1657–1669.
4. Reck M., Ciuleanu T.E., Cobo Dols M. et al. Nivolumab (NIVO)+ipilimumab (IPI)+2 cycles of platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs 4 cycles chemo as first-line (1L) treatment (tx) for stage IV/recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC): CheckMate 9LA // J. Clin. Oncol. 2020. Vol. 38. № 15. P. 9501.
5. Rush V.W., Chaft J., Hellmann M. KEYNOTE-024: Unlocking a pathway to lung cancer cure? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2018. Vol. 155. № 4. P. 1777–1780.
6. Costantini A., Grynovska M., Lucibello F.et al. Immunotherapy: a new standard of care in thoracic malignancies? A summary of the European Respiratory Society research seminar of the Thoracic Oncology Assembly // Eur. Respir. J. 2018. Vol. 51. № 2. P. 1702072.
7. Mouillet G., Monnet E., Milleron B. et al. Pathologic complete response to preoperative chemotherapy predicts cure in early-stage non-small-cell lung cancer: combined analysis of two IFCT randomized trials // J. Thorac. Oncol. 2012. Vol. 7. № 5. P. 841–849.
8. Shu C.A., Gainor J.F., Awad M.M. et al. Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2020. Vol. 21. № 6. 786–795.
9. Provencio M., Nadal E., Insa A. et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2020. Vol. 21. № 11. P. 1413–1422.
10. Peters S., Felip E., Dafni U. et al. Safety evaluation of nivolumab added concurrently to radiotherapy in a standard first line chemoradiotherapy regimen in stage III non-small cell lung cancer – the ETOP NICOLAS trial // Lung. Cancer. 2019. Vol. 133. P. 83–87.
11. Jabbour S.K. et al. ASCO 2020 virtual meeting. Аbstract 9008.
12. Okada M., Kijima T., Aoe K. et al. Clinical efficacy and safety of nivolumab: results of a multicenter, open-label, single-arm, Japanese phase II study in malignant pleural mesothelioma (MERIT) // Clin. Cancer Res. 2019. Vol. 25. № 18. P. 5485–5492.
13. Scherpereel A., Mazieres J., Greillier L. et al. Nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in patients with relapsed malignant pleural mesothelioma (IFCT-1501 MAPS2): a multicentre, open-label, randomised, non-comparative, phase 2 trial // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20. № 2. P. 239–253.
14. Baas P. Oral presentation at WCLC 2020. Abstract 3.
15. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. № 16. P. 1535–1546.
16. Overman M.J. Poster presentation at ASCO-G1. 2020.
17. Hellmann M.D., Ciuleanu T.E., Pluzanski A. et al. Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden //Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 22. P. 2093–2104.
18. Reck M. Oral presentation at ASCO 2020. Abstract 9501.
19. Antonia S.J., Borghaei H., Ramalingam S.S. et al. Four-year survival with nivolumab in patients with previously treated advanced non-small-cell lung cancer: a pooled analysis // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20. № 10. P. 1395–1408.