Поиск по сайту
Тактика лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком

Тактика лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком

В рамках научно-образовательной онлайн-конференции «Опухоли ЖКТ», организованной Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO), состоялся сателлитный симпозиум компании Bayer. Ведущие онкологи из разных городов России рассмотрели актуальные аспекты тактики лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, оценили эффективность и безопасность препарата регорафениб в составе оптимальной схемы терапии данной категории больных.


Данные по эффективности регорафениба по результатам клинических исследований и исследований реальной клинической практики


Екатерина Олеговна Игнатова,
кандидат медицинских наук, научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии НИИ клинической онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
 

По словам Е.О. Игнатовой, стратегия терапии у пациентов с метастатическим колоректальным раком (мКРР) заключается в последовательной смене режимов – от первой до третьей линии терапии. Другим подходом является оценка длительности эффекта предшествующей терапии, и в зависимости от этого решается вопрос о реиндукции. Согласно российским и международным рекомендациям, в частности экспертов амери канской Национальной комплексной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network – NCCN), регорафениб рассматривается в качестве третьей/четвертой линии терапии предлеченных пациентов с мКРР и является опцией второй линии пациентов с мКРР после режима FOLFOXIRI.

По мнению экспертов Европейского общества медицинской онкологии (European Society of Medical Oncology – ESMO), регорафениб также предназначен для третьей/ четвертой линии терапии предлеченных пациентов с мКРР независимо от статуса мутации RAS или BRAF [1]. Регорафениб – ингибитор протеинкиназ, оказывающий влияние на такие важнейшие факторы роста опухоли, как онкогенез и ангиогенез. На сегодняшний день накоплена большая доказательная база по эффективности препарата регорафениб в лечении мКРР. Так, анализу эффективности данного препарата посвящено два регистрационных и более пяти наблюдательных исследований. Результаты клинических исследований III фазы продемонстрировали значимое увеличение медианы общей выживаемости (ОВ) на фоне терапии регорафенибом у предлеченных сохранных пациентов с мКРР по сравнению с плацебо.

Докладчик более подробно рассмотрела результаты регистрационных исследований CORRECT и CONCUR. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы CORRECT участвовали 114 центров в 16 странах Северной Америки, Европы, Азии и Австралии. В исследование включили 716 пациентов с мКРР после стандартной терапии. Пациенты были рандомизированы в группу регорафениба (160 мг в сутки в течение трех недель и одна неделя перерыв – с первого по 21-й дни каждого 28-дневного цикла) в сочетании с оптимальной поддерживающей терапией (ОПТ) и группу плацебо+ОПТ [2].

Рандомизированное плацебоконтролируемое исследование III фазы CONCUR было проведено в Китае, Гонконге, Корее, Тайване и Вьетнаме с участием 204 пациентов с мКРР после стандартной терапии. В исследовании не было жестких требований к предшествующей таргетной терапии, пациенты до включения в исследование получали бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб. Больных также рандомизировали на группу регорафениба (160 мг в сутки в течение трех недель и одна неделя перерыв) в сочетании с ОПТ и группу плацебо+ОПТ [3].

Конечной точкой исследований CORRECT и CONCUR явилась ОВ, вторичными конечными точками – выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа (ЧОО), частота контроля над заболеванием (ЧКЗ) и безопасность.

Характеристики пациентов, включенных в исследования CORRECT и CONCUR, были сопоставимы. Медиана возраста составила 60 и 58 лет соответственно. Более половины участников составили мужчины. В исследование CORRECT включались более предлеченные пациенты.

Так, более трех линий предшествующей терапии было проведено у 49% пациентов, тогда как в исследовании CONCUR – 38%. Кроме того, все больные в исследовании CORRECT получали анти-EGFR-терапию с включением бевацизумаба.

Результаты исследований продемонстрировали значительные преимущества показателей ОВ на фоне терапии регорафенибом по сравнению с плацебо. В исследовании CORRECT медиана ОВ составила 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяца при применении плацебо. В свою очередь в исследовании CONCUR в группе регорафениба медиана ОВ составила 8,8 месяца по сравнению с 6,3 месяца в группе плацебо. Разницу показателей ОВ в группе регорафениба можно объяснить тем, что пациенты в исследовани CONCUR были менее предлечены по сравнению с пациентами в исследовании CORRECT.

Данную тенденцию подтверждают результаты исследования III фазы IMBlaze370. В исследовании оценивали эффективность комбинации атезолизумаба и кобиметиниба, монотерапии атезолизумабом в лечении мКРР по сравнению с регорафенибом. Показано, что 77% пациентов в группе регорафениба получали менее трех линий предшествующей терапии. Медиана ОВ в группе регорафениба составила 8,5 месяца. Таким образом, регорафениб продемонстрировал высокую эффективность в отношении ОВ у менее предлеченных больных.

В исследованиях CORRECT и CONCUR при применении регорафениба ЧКЗ составила 41 и 51% по сравнению с 15 и 7% в группах плацебо соответственно. Медиана ВБП составила 1,9 месяца в исследовании CORRECT и 3,2 месяца в исследовании CONCUR. По данным исследователей, снижение риска смерти в группах регорафениба составило 23 и 45% соответственно.

В рамках исследований проведена оценка профиля безопасности регорафениба. В исследованиях CORRECT и CONCUR у 78 и 71% пациентов, получавших регорафениб, зарегистрированы нежелательные явления (НЯ) третьей степени и более. В связи с этим была проведена любая модификация дозы в 76 и 75% случаев соответственно. Частота прерывания или откладывания терапии из-за побочных эффектов составила 70% в исследовании CORRECT и 66% в исследовании CONCUR. Однако большинство НЯ всех степеней возникают в течение первых четырех недель терапии, со временем их выраженность снижается. Наиболее частыми побочными явлениями третьей степени были ладонно-подошвенный синдром, диарея, утомляемость, сыпь и артериальная гипертензия.

Тщательный мониторинг состояния пациента в первые циклы терапии позволяет своевременно скорректировать лечение, не прерывая его. Особый интерес представляют исследования применения регорафениба в реальной клинической практике. Международное наблюдательное исследование CORRELATE проводилось в 13 странах и включило более 1037 предлеченных пациентов с МКРР [4].

В рамках исследования регорафениб назначался на усмотрение лечащего врача. Частота оценки опухоли не была установлена перед началом исследования, оценка проводилась по решению лечащего врача. В целях управления НЯ разрешалось прерывать терапию и снижать дозы препарата. Первичная конечная точка исследования – безопасность в условиях реальной клинической практики. Вторичной конечной точкой считалась эффективность в условиях реальной клинической практики (ОВ, ВБП). Медиана продолжительности лечения регорафенибом составила 2,5 месяца. При этом стартовая доза регорафениба 160 мг применялась в 57% случаев, 120 мг – в 30% случаев, 80 мг – в 12% случаев.

Любая модификация дозы потребовалась 65% пациентов и заключалась в прерывании, отсрочке терапии или редукции дозы. По данным исследования, результаты ОВ и ВБП соответствовали данным, полученным в исследованиях III фазы. Так, медиана ОВ составила 7,6 месяца, медиана ВБП – 2,8 месяца. Однолетняя ОВ составила 33,8% [5].

В ретроспективном исследовании REALITY также изучали эффективность регорафениба у пациентов с мКРР в реальной клинической практике. В ходе исследования достигнута ОВ пациентов более шести месяцев. Наиболее важным результатом данного наблюдательного исследования было выделение факторов, влияющих на эффективность препарата регорафениб.

Факторами, влияющими на эффективность препарата регорафениб у предлеченных пациентов с мКРР, являются:

  • более 18 месяцев с момента постановки диагноза метастатического заболевания до приема регорафениба;
  • отсутствие нежелательных явлений в течение первых четырех циклов терапии;
  • благоприятные свойства опухоли (менее трех метастатических очагов, низкий уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), прогрессия в одном очаге и отсутствие изменений дозы или режима приема препарата) [6].

Результаты подгрупповых анализов других исследований также позволяют выделить благоприятные факторы, влияющие на эффективность терапии регорафенибом. По данным исследователей, ВБП более четырех месяцев на фоне регорафениба отмечена у пациентов с мКРР при статусе ECOG 0, с одним-двумя органами, пораженными метастазами, а также интервалом между выявлением метастазов и началом приема регорафениба более 18 месяцев. В другом исследовании благоприятным фактором являлось отсутствие метастазов в печени. Важно отметить значение таких факторов, как начало терапии и оценка общего состояния пациента. По данным исследований, пациенты, которые имели статус ECOG 0, при применении регорафениба демонстрировали наилучшие показатели как ОВ, так и ВБП [7]. Таким образом, для назначения терапии регорафенибом необходимо тщательно отбирать категории пациентов, у которых она будет наиболее эффективной, подчеркнула Е.О. Игнатова.

Накопленные за последнее десятилетие данные клинических исследований и наблюдений реальной практики показывают эффективность применения регорафениба у пациентов с мКРР. Регорафениб продемонстрировал преимущества в показателях ОВ по сравнению с плацебо в рандомизированных исследованиях III фазы (CORRECT, CONCUR). Эти результаты подтверждаются данными исследований реальной клинической практики. Регорафениб указан в качестве опции третьей и четвертой линии системной терапии мКРР как в рекомендациях NCCN, так и в рекомендациях ESMO, RUSSCO и Ассоциации онкологов России.


Оптимальная последовательность системной терапии пациентов с метастатическим колоректальным раком


Елена Владимировна Карабина,
заведующая отделением противоопухолевой лекарственной терапии ГУЗ «Тульский областной онкологический диспансер» (Тула)
 

В начале выступления Е.В. Карабина подчеркнула, что стратегия непрерывного лечения мКРР, которая должна вырабатываться на старте, и оптимизация последовательных смен линий терапии лежат в основе максимального выигрыша в отношении увеличения продолжительности жизни пациентов [8]. Необходимо помнить, что оптимизация терапии первой линии остается приоритетной задачей, поэтому на старте лечения важно получить молекулярно-генетические характеристики опухоли и в зависимости от индивидуальных особенностей пациента формировать подход к терапии.

Как известно, добавление таргетных моноклональных антител увеличивает эффективность химиотерапии. Анти-EGFR-терапия может применяться только при диком типе RAS, а также в качестве первой линии только при локализации в левой половине ободочной кишки. Регорафениб и TAS-102 (трифлуридин/типирацил) входят в гайдлайны NCCN в качестве третьей и четвертой линии терапии предлеченных пациентов с мКРР, а также явля ются опцией второй линии терапии пациентов с мКРР после режимов FOLFOXIRI и бевацизумаба. В рекомендациях ESMO регорафениб и TAS-102 также рассматриваются в качестве третьей, четвертой линии терапии предлеченных пациентов с мКРР независимо от статуса мутации RAS и BRAF [2].

Помимо выстроенной линейности и последовательности в зависимости от первой линии терапии в реальной клинической практике используют ряд общих принципов.

Прежде всего это повторное применение терапии: реинтродукция, rechallenge, retreatment. Реинтродукция – повторное использование уже применявшейся в предыдущих линиях схемы терапии, которая была прекращена из-за явлений непереносимости, но не по причине прогрессирования заболевания. Rechallenge – повторное использование применявшейся в предыдущих линиях схемы терапии, на которую пациент давал ответ, а в дальнейшем была зафиксирована прогрессия заболевания. В свою очередь подход retreatment представляет собой применение схемы терапии в рамках уже использованных классов препаратов.

Например, использование панитумумаба после цетуксимаба или рамуцирумаба после бевацизумаба. Следующим принципом в реальной практике лечения пациентов с мКРР является стратегия First Explosure – инициальное применение ранее не использовавшихся в предыдущих линиях схем терапии.

 Следует помнить, что в клинической практике встречаются особые ситуации. Так, у пациентов, которые имеют молекулярно-генетические нарушения, в частности мутации BRAF, используют многокомпонентные сложные сочетания цитостатических агентов (таргетные триплеты). При гиперэкспрессии HER2/neu у пациентов назначают дуплеты анти-HER2. Встречаются случаи выявления высокого уровня микросателлитной нестабильности и наличия ошибок репарации и репликации ДНК, при которых применяют иммунотерапевтические комбинированные схемы терапии или монотерапию анти-PD-1-агентами.

Безусловно, важным принципом ведения пациентов с мКРР является учет таких факторов, как прогнозируемый профиль токсичности терапии, предпочтения пациента, полипрагмазия и особенности лекарственного взаимодействия, гибкость регулирования дозы, токсичность предшествующей терапии, ее длительность и эффективность.

В настоящее время опубликованы результаты исследований, позволяющие не только оценить эффективность терапии, но и определить оптимальные варианты последовательности назначения препаратов. В связи с этим интерес представляет рандомизированное исследование II фазы REVERCE. Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности последовательности терапии регорафенибом с дальнейшим переходом на цетуксимаб по сравнению с противоположной последовательностью цетуксимаб – регорафениб у пациентов с мКРР.

Анализ показателей ОВ в исследовании продемонстрировал, что показатели эффективности были достоверно выше в группе последовательности регорафениб – цетуксимаб по сравнению с группой последовательности цетуксимаб – регорафениб.

Медиана ОВ составила 17,4 против 11,6 месяца соответственно. Профиль безопасности и качество жизни были сопоставимы в обеих группах исследования, нежелательные явления были предсказуемы и контролируемы. Показано, что предшествующая терапия бевацизумабом или другими антиангиогенными препаратами в первой линии во второй линии может вызывать резистентность к анти-EGFR-терапии. Кроме того, авторы выдвинули гипотезу о том, что регорафениб способен восстанавливать чувствительность опухоли к лекарственной терапии.

Данные, полученные в исследовании REVERCE, подтверждают результаты ряда других исследований. Так, в экспериментальной работе было продемонстрировано увеличение уровня фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A) в сыворотке в ходе применения бевацизумаба. Установлено, что VEGF-A может ингибировать эффективность анти-EGFR-агентов in vitro из-за активации медиаторов опухолевого роста STAT2 и VEGFR2. Исследователи пришли к выводу, что предшествующее применение бевацизумаба снижает эффективность анти-EGFR-терапии [9].

В рандомизированном исследовании III фазы COMETS изучали эффективность двух последовательностей терапии, содержащих цетуксимаб, во второй и третьей линиях терапии после использования бевацизумаба и FOLFIRI в первой линии у пациентов с мКРР и наличием дикого типа KRAS. В рамках исследования пациенты распределялись на две группы с разной последовательностью терапии – цетуксимаб+иринотекан и в дальнейшем FOLFOX; FOLFOX и в дальнейшем цетуксимаб+иринотекан. Анализ данных показал, что пациенты, которым проводилось лечение цитостатическими агентами в первой линии, продемонстрировали более высокие показатели ЧОО, медианы ВБП и ОВ. Результаты исследования свидетельствуют, что бевацизумаб может оказывать влияние на эффективность последующей анти-EGFR-терапии. Таким образом, эффективность лечения второй линии, вероятно, будет зависеть от выбора лечения первой линии.

По мнению авторов исследования REVERSE, не нужно забывать, что регорафениб способен восстанавливать чувствительность опухоли. При этом зачастую в рутинной практике пациенты отдают предпочтение пероральным формам лекарственных препаратов. В связи с появлением пероральных форм современных противоопухолевых препаратов возможности терапии КРР значительно расширяются.

Несмотря на то что ряд проспективных анализов продемонстрировал схожую эффективность регорафениба и TAS102, можно заметить, что прямого сравнения между ними не проводилось. Более того, было показано, что данная группа препаратов может применяться последовательно [10].

В клинической практике встречаются пациенты, которые имеют стойкий объективный ответ, длительную стабилизацию после первой-второй линий ХТ. В этих ситуациях возможно рассмотреть вопрос о повторном ее применении. Однако встречается особая группа пациентов, не отвечающих или отвечающих незначительно на цитостатическую терапию или комбинацию химиопрепаратов с таргетными препаратами.

Турецкие авторы сравнивали эффективность регорафениба и rechallenge химиотерапевтических агентов. В исследовании изучали эффективность представителей данной группы препаратов в третьей линии лечения мКРР. Группе пациентов, которые не продемонстрировали ответ на химио-/химиотаргетную терапию, назначали регорафениб. На фоне приема препарата регорафениб получены положительные показатели ОВ (5,6 месяца) и ВБП (2,99 месяца) [11].

В то же время регорафениб продемонстрировал более выраженный положительный эффект у пациентов с меньшим количеством линий предшествующей терапии. Эти данные подтверждаются результатами рандомизированных клинических исследований. В исследовании CONCUR большинство пациентов в группе регорафениба получали менее трех предшествующих линий терапии, тогда как в исследовании CORRECT таких пациентов было меньше. Отмечено более выраженное увеличение медианы ОВ в исследовании CONCUR по сравнению с исследованием CORRECT – 8,8 против 6,4 месяца [2, 3, 12].

Клинические данные показывают эффективность регорафениба в составе ранних линий терапии. В связи с этим интересны результаты исследования IMblaze370 по изучению эффективности кобиметиниба в сочетании с атезолизумабом против атезолизумаба и регорафениба как препарата группы сравнения. В этом исследовании одну – три линии терапии получили 77% пациентов и лишь 23% – более четырех линий терапии. На фоне приема регорафениба медиана ОВ составила 8,5 месяца.

Таким образом, регорафениб продемонстрировал высокую эффективность по ОВ у менее предлеченных пациентов. Комбинация «атезолизумаб+кобиметиниб» не достигла первичной конечной точки (преимущества в ОВ по сравнению с регорафенибом). Разница в ОВ между группой комбинации «атезолизумаб+кобиметиниб» и группой регорафениба не достигла статистической достоверности. В целом результаты многочисленных исследований позволяют сделать вывод, что использование регорафениба с течением времени приводит к улучшению результатов по выживаемости у пациентов с мКРР. Большую роль в этом сыграли исследования, направленные на изучение альтернативной дозы препарата. Именно в них продемонстрированы большие эффективность и продолжительность лечения при альтернативной дозировке. Так, в исследовании ReDOS медиана ОВ составила 9,8 месяца [13].

В другом ретроспективном исследовании популяции пациентов с мКРР, достигших ОВ более шести месяцев, наглядно показаны критерии эффективности терапии при назначении мультитаргетного ингибитора у конкретной категории больных. Исследователи отметили, что КРР второй степени, низкий уровень ЛДГ, прогрессирование в одном очаге, отсутствие НЯ и изменений графика, а также отсутствие прогрессирования в легких или печени коррелировали с улучшением выживаемости предлеченных пациентов с мКРР [14].

В заключение Е.В. Карабина отметила, что сегодня при условии последовательного и грамотного использования имеющихся лекарственных вариантов лечения появляется очевидная перспектива достижения максимально возможной продолжительности жизни пациентов. Очевидно, что повторное применение терапии оправданно.

Важно учитывать предпочтения пациентов в отношении удобства использования пероральных форм препаратов.

Регорафениб эффективен вне зависимости от молекулярно-генетического профиля и в отношении широкого спектра опухолей благодаря его уникальному механизму действия. При этом гибкие схемы дозирования в первом цикле улучшают переносимость и продлевают продолжительность лечения. Кроме того, применение регорафениба в составе более ранних линий терапии открывает возможности использования всех доступных методов лечения, включая режимы повторного применения уже назначавшихся в предыдущих линиях лечебных опций.


Подходы к профилактике и коррекции нежелательных явлений на препарате регорафениб (Стиварга®)


Иван Владимирович Рыков,
кандидат медицинских наук, заведующий отделением ФГБУЗ «Санкт-Петербургская fклиническая больница РАН» (Санкт-Петербург)
 

 Как отметил И.В. Рыков, на сегодняшний день день опубликованы и широко обсуждаются результаты исследований, в которых оценивали профиль токсичности регорафениба. На основании данных исследования CORRECT были проанализированы частота и выраженность НЯ на фоне лечения регорафенибом. Наиболее частыми побочными явлениями любой степени были утомляемость и ладонно-подошвенный синдром [2].

 У большинства пациентов с мКРР в реальной клинической практике встречается ладонно-подошвенный синдром первой – третьей степени.

Среди факторов риска его развития выделяют:

  • противоопухолевый препарат, дозу, длительность инфузии, комбинацию двух и более препаратов;
  • возраст менее 65 лет;
  • женский пол;
  • существующие нарушения функции почек или печени;
  • сопутствующие воспалительные поражения кожи (дерматиты, себорея, гипергидроз);
  • алкоголизм;
  • перегревание тела (горячие водные процедуры, активная физическая нагрузка, климат);
  • повышенную кровоточивость;
  • ожирение (повышенное давление на подошвы ног).

Сегодня для улучшения переносимости лечения у онкологических больных существуют две глобальные стратегии – проактивный контроль и оптимизация доз.

 В чем заключается смысл преактивного контроля? Большинство НЯ при использовании регорафениба развиваются в первые три недели от начала приема и не обладают кумулятивным эффектом. Частота и тяжесть ладонно-по дошвенной кожной реакции, гипертензии, нарушений функций печени, утомляемости, диареи или мукозита со временем не нарастают [15].

Важно, чтобы в первые две недели от начала приема регорафениба пациент находился под пристальным медицинским контролем. Эксперты рекомендуют оценивать пациентов в течение первой недели лечения, затем как минимум каждые две недели первых двух месяцев терапии, чтобы контролировать нежелательные явления для своевременной редукции дозы и для перерыва в терапии [16].

 В ряде исследований показано, что уменьшение дозы препарата регорафениб не приводит к ухудшению эффекта терапии. Данные наблюдений свидетельствуют, что оптимизация дозы регорафениба, редукция или эскалация дозы являются правильным подходом в лечении больных мКРР.

 В рандомизированном исследовании II фазы ReDOS были рассмотрены методы оптимизации дозы регорафениба у предлеченных пациентов с мКРР. Сравнивали эффективность и безопасность более низкой стартовой дозы со стандартной дозой. Одна группа пациентов получала терапию регорафенибом в дозе 160 мг в сутки сразу в течение трех недель, а в другой группе лечение начинали с редуцированной дозы, проводя еженедельную ее эскалацию при хорошей переносимости – 80, 120, 160 мг в сутки. Последующие циклы терапии выполнялись в полной дозе.

Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, которые завершили два цикла и планируют начать третий цикл терапии. Вторичными конечными точками явились уровень качества жизни пациентов, кумулятивная доза, интенсивность дозы, ОВ, ВБП, время до прогрессирования, ладонно-подошвенная кожная реакция. Установлено, что медиана ОВ была достоверно выше в группе возрастающей дозы препарата регорафениб (9,0 против 5,9 месяца соответственно).

Кроме того, полученные данные показали, что исходная редукция дозы регорафениба не приводит к ухудшению отдаленных результатов терапии, а наоборот, способствует улучшению переносимости и приверженности больных к терапии. Основываясь на полученных в последние годы данных клинических исследований, эксперты ведущих мировых клинических руководств по лечению злокачественных новообразований ободочной кишки и ректосигмоидного отдела пересмотрели подходы к оптимизации доз регорафениба. Так, в современных рекомендациях NCCN представлены два режима дозирования регорафениба:

  • 160 мг один раз в сутки в течение трех недель, затем одна неделя перерыва;
  • 80 мг в сутки внутрь – первая неделя, 120 мг в сутки – вторая неделя, 160 мг в сутки – третья неделя, затем – одна неделя перерыва.

При этом эскалация дозы возможна только при удовлетворительной переносимости препарата [17].

Итак, подход к лечению больных мКРР подразумевает соблюдение следующих принципов: постепенное снижение дозы в случае наличия осложнений или постепенное повышение дозы в случае отсутствия осложнений.

Другими побочными эффектами на фоне лечения препаратом регорафениб могут быть изменения биохими ческих показателей функции печени. Поэтому перед началом приема препарата у пациентов необходимо проверить функциональное состояние печени, измерить уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарагинаминотрансферазы (АСТ) и билирубина. Биохимические показатели функции печени необходимо контролировать как минимум один раз в две недели в течение первых двух месяцев лечения регорафенибом. Впоследствии периодичность мониторинга – один раз в месяц или чаще при наличии показаний. При необходимости для улучшения показателей функции печени может потребоваться коррекция дозы или перерыв в лечении препаратом регорафениб (Стиварга®).

И.В. Рыков еще раз подчеркнул, что это не приведет к ухудшению результатов лечения [18]. Сегодня разработана классификация нарушений функции печени. Как правило, для оценки тяжести гепатотоксичности используют критерии Национального института изучения рака (Nacional Cancer Institute, NCI), включающие биохимические параметры (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, общий билирубин, гамма-глутамил-транспептидаза), определение печеночной недостаточности и состояния портального кровотока.

В настоящее время российскими экспертами разработаны рекомендации по коррекции гепатотоксичности у пациентов, получающих противоопухолевую терапию. Прежде всего это модификация дозы или временное прекращение приема противоопухолевой терапии. Другой вариант – назначение S-аденозилметионина в дозе 800 мг в сутки парентерально в течение двух недель с последующим переходом на пероральный прием в дозе 800–1600 мг в сутки. Общая длительность терапии – 3–6 месяцев. При холестатическом/смешанном варианте поражения печени возможно совместное назначение S-аденозилметионина с препаратами урсодезоксихолевой кислоты в дозе 15–20 мг/кг массы тела в два-три приема до разрешения холестаза [19].

Рекомендации по модификации дозы и прекращению терапии в случае развития гепатотоксичности позволяют значительно снизить риск необратимого повреждения печени. Однако следует учитывать, что при осложнениях первой и второй степени каких-то активных действий не требуется. У пациентов с осложнениями первой-второй степени и гиперферментемией, повышением уровней АСТ и АЛТ лечение препаратом Стиварга® можно продолжать при условии еженедельного мониторинга функции печени. При отсутствии негативной динамики лечение регорафенибом продолжают.

Больным с третьей степенью гепатотоксичности, при показателях АЛТ и АСТ более пяти, но менее 20 превышений верхней границы нормы следует приостановить терапию препаратом Стиварга®. Необходимо проводить еженедельный мониторинг функции печени до тех пор, пока степень повышения активности трансаминаз не вернется к исходному уровню или не составит менее трех превышений верхней границы нормы. Тогда терапию следует возобновить, снизив дозу регорафениба на 40 мг (одна таблетка). Рекомендовано проводить еженедельный мониторинг функции печени на протяжении как минимум четырех недель. Если случается повторный эпизод выявления гепатотоксичности третьей степени, терапию препаратом следует прекратить.

Также при уровне АЛТ и АСТ, равном более 20 превышений верхней границы нормы (четвертая степень гепатотоксичности), противоопухолевую терапию, в частности препаратом регорафениб, прекращают. Таким пациентам следует проводить еженедельный мониторинг функции печени до состояния разрешения или до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к исходному уровню. Исключение составляют пациенты с синдромом Жильбера, у которых отмечено генетически обусловленное повышение активности трансаминаз.

Одним из нежелательных явлений на фоне терапии регорафенибом является артериальная гипертензия. Поэтому пациентам с нарушениями со стороны сердечно-сосу дистой системы рекомендуется получить консультацию кардиолога и терапевта для выбора оптимальной схемы антигипертензивной терапии и только после этого начинать терапию ингибиторами тирозинкиназ. И.В. Рыков напомнил, что в течение первой недели терапии регорафенибом больным необходимо постоянно мониторировать уровень артериального давления (АД). При необходимости пациента направляют на консультацию к кардиологу для коррекции антигипертензивной терапии.

 Вопрос об уменьшении дозы или приостановке терапии регорафенибом может рассматриваться только при неконтролируемой или осложненной артериальной гипертензии. При достижении контроля АД терапия регорафенибом должна быть возобновлена при выполнении тщательного мониторинга [20].

 

Литература

  1. Van Cutsem E., Cervantes A., Adam R. et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer //Ann. Oncol. 2016. Vol. 27. № 8. P. 1386–1422.
  2. Grothey A., Van Cutsem E., Sobrero A. et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2013. Vol. 381. № 9863. P. 303–312.
  3. Li J., Qin S., Xu R. et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. 2015.  Vol. 16. № 6. P. 619–629.
  4. Ducreux M., Petersen L.N., Öhler L. et al. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer in routine clinical practice in the prospective, observational CORRELATE study // Eur. J. Cancer. 2019. Vol. 123. P. 146–154.
  5. Ducreux M. Safety and effectiveness of regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) in routine clinical practice: final analysis from prospective, observational CORRELATE study. WCGI 2018. Abstract O-012.
  6. Adenis A., de la Fouchardiere C., Paule B. et al. Survival, safety, and prognostic factors for outcome with regorafenib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies: results from a multicenter study (REBECCA) nested within a compassionate use program // BMC Cancer. 2016. Vol. 16. P. 412.
  7. Yamaguchi K., Komatsu Y., Satoh T. et al. Large-scale, prospective observational study of regorafenib in Japanese patients with metastatic colorectal cancer in a real-world clinical setting // Оncologist. 2019. Vol. 24. № 7. P. e450–e457.
  8. Grothey A., Sargent D., Goldberg R.M. et al. Survival of patients with advanced colorectal cancer improves with the availability of fluorouracil-leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin in the course of treatment // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1209–1214.
  9. Derangère V., Fumet J.D., Boidot R. et al. Does bevacizumab impact anti-EGFR therapy efficacy in metastatic colorectal cancer? //Oncotarget. 2016. Vol. 7. № 8. P. 9309–9321.
  10. Moriwaki T., Fukuoka S., Taniguchi H. et al. Propensity score analysis of regorafenib versus trifluridine/tipiracil in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy (REGOTAS): a Japanese society for cancer of the colon and rectum multicenter observational study // Oncologist. 2018. Vol. 23. № 1. P. 7–15.
  11. Köstek O., Hacıoğlu M.B., Sakin A. et al. Regorafenib or rechallenge chemotherapy: which is more effective in the third-line treatment of metastatic colorectal cancer? // Cancer Chemother. Pharmacol. 2019. Vol. 83. № 1. P. 115–122.
  12. Skårderud M.R., Polk A., Vistisen K.K. et al. Efficacy and safety of regorafenib in the treatment of metastatic colorectal cancer: а systematic review // Cancer Treat Rev. 2018. Vol. 62. P. 61–73.
  13. Bekaii-Saab T.S., Ou F.-S., Ahn D.H. et al. Regorafenib dose-optimisation in patients with refractory metastatic colorectal cancer (ReDOS): a randomised, multicentre, open-label, phase 2 study // Lancet Oncol. 2019. Vol. 20. № 8. P. 1070–1082.
  14. Aimar G., Lombardi P., Quara V. Predictive factor of cardiotoxicity in fluoropyrimidine-treated colorectal cancer patients: interim analysis of the prospective observational CHECKPOINT trial // Ann. Oncol. 2020. Vol. 31. Suppl. 4. P. S432.
  15. Stivarga (summary of product characteristics). Bayer AG. Leverkusen. Avgust 2018.
  16. Grothey A., George S., van Cutsem E. et al. Optimizing treatment outcomes with regorafenib: personalized dosing and other strategies to support patient care // Oncologist. 2014. Vol. 19. № 6. P. 669–680.
  17. NCCN Clinical Practice Guidelines. Colon Cancer. V4. 2018.
  18. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Стиварга® № ЛП-003405 от 17.08.2020.
  19. Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Клинические рекомендации по коррекции гепатотоксичности, индуцированной противоопухолевой терапией // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2019. Т. 9. С. 595–608.
  20. Виценя М.В., Агеев Ф.Т., Гиляров М.Ю. и др. Практические рекомендации по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. 2019. Т. 9. С. 609–627.