Современная парадигма лечения химиорефрактерного метастатического колоректального рака: как добиться баланса эффективности и хорошей переносимости терапии?

В рамках XXIV Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании «Байер», посвященный актуальным вопросам лечения химиорефрактерного метастатического колоректального рака (мКРР). На симпозиуме прозвучали выступления ведущих отечественных специалистов, освещающие основные достижения в области эффективной терапии мКРР, в том числе применение современного таргетного препарата регорафениба. Были продемонстрированы доказательства эффективности и контролируемого профиля безопасности регорафениба в лечении пациентов с мКРР. По данным исследований, регорафениб позволяет не только увеличить медиану общей выживаемости, продлить время до прогрессирования заболевания, но и сохранить качество жизни пациентов.

Доказательная база для планирования третьей линии системной терапии метастатического колоректального рака

Выступающая представила слушателям доказательную базу планирования третьей линии терапии мКРР с включением ингибитора протеинкиназ. Регорафениб – мультикиназный ингибитор с уникальным механизмом действия, воздействующий на процессы онкогенеза, ангиогенеза и пути передачи сигналов в опухолевой ткани. Эффективность регорафениба в качестве третьей линии терапии при мКРР подтверждена в трех международных рандомизированных клиниче ских исследованиях, а также в условиях реальной клинической практики. Во всем мире уже более 8000 пациентов получали регорафениб в различных исследованиях.

Результаты клинических исследований III фазы CORRECT и CONCUR продемонстрировали значимое увеличение общей выживаемости (ОВ) у предлеченных сохранных пациентов с мКРР в группе регорафениба по сравнению с плацебо. Медиана ОВ составила 6,4 и 8,8 месяца соответственно. По результатам окончательного анализа, регорафениб снижал риск смерти по сравнению с плацебо в исследовании CORRECT на 23%, в исследовании CONCUR – на 45%.

Данные исследования III фазы IMBlaze370 подтверждают результаты регистрационных исследований регорафениба. В исследовании оценивали эффективность атезолизумаба и кобиметиниба в лечении метастатического рака толстой кишки по сравнению с регорафенибом. Медиана ОВ составила 8,9 месяца на комбинации «атезолизумаб + кобиметиниб», 7,1 месяца – на атезолизумабе в монотерапии и 8,5 месяца – в группе регорафениба.

В рамках трех международных рандомизированных исследований (CORRECT, CONCUR и IMBlaze370) регорафениб показал более высокую эффективность у менее предлеченных пациентов.

Проведено масштабное проспективное международное исследование IIIb фазы CONSIGN, в котором участвовали 186 центров в 25 странах. В исследование включили 2872 пациента с мКРР – прогрессия в течение трех месяцев после получения стандартной терапии и функциональный статус по шкале ECOG 0–1. Регорафениб назначали перорально в дозе 160 мг один раз в сутки в течение первых трех недель каждого четырехнедельного терапевтического цикла. Лечение проводили до прогрессии заболевания. Дизайн исследования включал тщательный мониторинг нежелательных явлений (НЯ) в течение 30 дней после получения последней дозы препарата. Первичной конечной точкой была безопасность терапии. Конечная точка по эффективности – выживаемость без прогрессирования (ВБП). По данным исследования, медиана ВБП при назначении регорафениба составила 2,7 месяца.

Результаты по ОВ при назначении регорафениба, полученные в исследованиях реальной клинической практики, подтверждают данные рандомизированных клинических исследований: медиана ОВ на фоне терапии регорафенибом составила 5,8–9,2 месяца.

Как известно, длительная химиотерапия (ХТ) может повреждать иммунную систему пациента. К моменту начала третьей линии терапии у пациентов может наблюдаться истощение костного мозга, что проявляется признаками нейтропении и тромбоцитопении. Поэтому немиелотоксический вариант лечения регорафенибом в третьей линии терапии может дать время для восстановления костного мозга. Регорафениб является кли нически значимой терапевтической опцией для предлеченных пациентов с мКРР, резистентных к другим видам противоопухолевых препаратов на предыдущих линиях терапии. В условиях реальной клинической практики препарат способствует увеличению ОВ, характеризуется умеренными проявлениями токсичности у пациентов с мКРР.

Таким образом, после назначения регорафениба в дальнейшем можно вернуться к четвертой и последующим линиям терапии и вновь использовать цитостатики в лечении. В настоящий момент выделяют четыре типа подходов к режиму терапии пациентов с мКРР:

• re-introduction: повторное применение уже применявшихся в предыдущих линиях схем терапии, которую пациент прекратил принимать из-за явлений непереносимости (например, химиотерапевтические каникулы), но не по причине прогрессии заболевания;
• re-challenge: повторное использование уже применявшейся в предыдущих линиях схемы терапии, на которую пациент вначале отвечал, а затем была зафиксирована прогрессия заболевания;
• re-treatment: использование схемы терапии в рамках уже применявшегося класса препаратов, на которых была зафиксирована прогрессия заболевания. Например, использование антиангиогенных препаратов после прогрессирования на бевацизумабе, панитумумаба после цетуксимаба или смена режима ХТ;
• first exposure: первое назначение не применявшейся в предыдущих линиях схемы терапии. В настоящее время регорафениб входит в актуальные клинические рекомендации Национальной онкологической сети (National Comprehensive Cancer Network – NCCN), а также в рекомендации Европейского общества онкологов (ESMO) и Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) в качестве опции для третьей/четвертой линий терапии мКРР.

Препарат вошел в клинические руководства Ассоциации онкологов России в качестве опции терапии предлеченных пациентов с мКРР. Подводя итог, профессор Д.Д. Сакаева подчеркнула, что регорафениб рекомендован наиболее авторитетными международными и отечественными рекомендациями в качестве третьей и четвертой линий терапии мКРР, независимо от статуса мутации и локализации опухоли.

Оптимальная лечебная последовательность терапии при метастатическом колоректальном раке

По словам выступающей, значительная доля пациентов с мКРР может и должна получать терапию третьей линии. Анализ базы данных пациентов с мКРР продемонстрировал, что около 30% пациентов получают третью линию терапии. При этом особенно важное значение имеет адекватный алгоритм лечения пациента с мКРР, предполагающий правильную последовательность схем терапии.

По-прежнему основу лечения метастатической фазы КРР составляют цитотоксические препараты (оксалиплатин и иринотекан). Для лечения в последующих линиях терапии применяют различные вариации таргетных препаратов, среди которых регорафениб занимает особое место и входит во все рекомендации NCCN. Принимая решение о последующих линиях терапии, необходимо учитывать многие факторы, в частности молекулярно-генетические особенности КРР. Внедрение в практическую онкологию молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с КРР, методов секвенирования позволяет персонализировать подходы к терапии.

Среди редких молекулярных подтипов КРР сегодня можно отметить опухоли с HER2-амплификацией, которые встречаются у 5% пациентов с диким типом KRAS. Проведены исследования, которые изучали анти-HER2-терапию при КРР. Показано, что даже на поздних линиях терапии был достигнут объективный ответ в 10–35% случаев, ВБП составляла 5–6 месяцев, а ОВ – 10–12 месяцев.

 Кроме того, в клиническую практику скоро войдут препараты, направленные на лечение опухолей с мутацией гена NTRK (ларотректиниб, энтректиниб). Эта молекулярная особенность опухоли встречается при КРР довольно редко, но ответ на эти препараты составляет 75–79%. Хорошо известно, что наличие мутации в гене BRAF говорит о неблагоприятном прогнозе для пациента.

 У пациентов с КРР мутация выявляется в 6–9% случаев.

В ходе исследований отмечено, что на фоне применения комбинаций препаратов, направленных на данную мутацию (энкорафениб+биниметиниб+цетуксимаб), частота объективного ответа (ЧОО) составляет 21%.

На основании полученных в ходе клинических исследований научных данных эксперты NCCN включили в свои рекомендации перечень препаратов для использования при наличии определенных генетических изменений.

М.И. Секачева отметила, что добавление любого таргетного препарата увеличивает медиану ОВ с мКРР.

Доказано, что каждый новый препарат прибавляет от двух до четырех месяцев к медиане ОВ. На фоне приема регорафениба в качестве третьей линии терапии также отмечено улучшение медианы ОВ. Если говорить об оптимальной последовательности препаратов, следует помнить, что назначать препараты необходимо в соответствии с линейкой, предусмотренной клиническими рекомендациями. По данным исследований, исходы терапии регорафенибом в зависимости от количества линий предшествующей терапии показали лучшую выживаемость при более раннем применении.

Так, при назначении регорафениба после второй линии терапии ОВ была максимальной.

Важная задача при лечении злокачественных новообразований – выявление группы пациентов, длительно отвечающих на терапию. Исследователи провели ретроспективный подгрупповой анализ пациентов, получавших регорафениб в рандомизированных клинических исследованиях III фазы CORRECT и CONSIGN, у которых ВБП составила более четырех месяцев. Обобщенные данные анализа продемонстрировали, что в группе «длительных ответчиков» на терапию:

• более высокая доля пациентов со статусом ECOG 0;
• более высокая доля пациентов без метастазов в печень;
• более длительное время с момента постановки диагноза метастатического заболевания до начала терапии.

Кроме того, средняя суточная доза регорафениба была ниже в подгруппе с более длительной ВБП, что отражает высокую частоту снижения дозы. В группе с ВБП более четырех месяцев было больше пациентов, получавших среднюю дозу менее 160 мг. В то же время в этой группе было меньше пациентов, прекращавших лечение из-за связанных с лечением НЯ, по сравнению с пациентами с ВБП менее четырех месяцев.

 М.И. Секачева представила клинический случай мКРР, характеризующийся длительным ответом на терапию. Пациентка, 74 года. Диагноз «рак ободочной кишки» поставлен в 2015 г.: Т3N0M1 (сигмовидный отдел). Обнаружена мутация в гене КRAS, дикий тип BRAF.

В момент постановки диагноза выявлено метастатическое поражение печени и селезенки. При проведении компьютерной томографии выявлены множественные билобарные метастазы в печени. После консилиума было запланировано двухэтапное хирургическое вме шательство. Принято решение начать лечение FOLFOX-6 и бевацизумабом. В качестве первого этапа хирургического лечения проведена чрескожная химиоэмболизация правой воротной вены.

На фоне лечения FOLFOX-6 и бевацизумабом был получен хороший объективный ответ, метастазы значительно уменьшились в размерах, в некоторых случаях уменьшение достигло 50%. Несмотря на эффективную эмболизацию, было принято решение не проводить второй этап хирургического лечения из-за низкого остаточного объема левой доли, множественных билобарных поражений печени, возраста и избыточной массы тела пациентки. Было решено продолжить терапию FOLFOX-6 и бевацизумабом.

 Прогрессирование на данной схеме ХТ было зафиксировано в июле 2018 г. Далее пациентка получила 12 курсов схемы «FOLFIRI+бевацизумаб» до декабря 2018 г. В январе 2019 г. отмечена прогрессия метастатического процесса, и пациентка с марта 2019 г. по январь 2020 г. в рамках третьей линии терапии получала регорафениб. Суммарное время получения препарата регорафениб составляло 11 месяцев. В первый месяц приема препарата на фоне лечения отмечено развитие артериальной гипертензии 2-й степени. Побочный эффект без снижения дозы регорафениба был купирован дополнительным назначением гипотензивной терапии. Также был отмечен ладонно-подошвенный синдром, который потребовал снижения дозы препарата на первом цикле, но с последующим повышением до стандартной дозировки 160 мг в сутки. На седьмом месяце приема регорафениба была также отмечена утомляемость 2–3-й степени, в связи с чем дозу регорафениба снизили до 120 мг в сутки.

Спустя 11 месяцев терапии регорафенибом отмечено прогрессирование заболевания. Была предпринята попытка использовать схему re-challenge в режиме «FOLFOX + бевацизумаб», на котором произошла быстрая клиническая и радиологическая прогрессия в течение двух месяцев. В июне 2020 г. пациентка умерла.

Таким образом, суммарная продолжительность лекарственной терапии у пациентки с метастатическим поражением печени при КРР составила 57 месяцев.

Безусловно, каждый клинический случай индивидуален. Тем не менее результаты исследования REBECCA свидетельствуют, что терапия после регорафениба может привести к существенному увеличению общей выживаемости.

Подводя итог, профессор отметила, что выбор пациента – один из ключевых факторов успеха лечения регорафенибом. Как правило, терапия регорафенибом показана пациентам, сохранным по общему статусу, с достаточно мягким течением заболевания, долго и интенсивно пролеченным. Регорафениб назначают пациентам с любым генетическим профилем для КРР, желательно без массивного поражения печени, обширной диссеминации процесса.

Следует учитывать, что на фоне терапии регорафенибом не отмечается уменьшения очагов по данным КТ, но возможна стабилизация процесса. Практически все побочные эффекты от применения препарата выявляются в первый месяц лечения. Своевременная диагностика побочных эффектов позволяет их купировать с сохранением дозы регорафениба.

Подходы к профилактике и коррекции нежелательных явлений на препарате регорафениб

Как отметил А.А. Трякин, в клинической практике нет эффективных препаратов, полностью лишенных побочных эффектов, и регорафениб не является исключением. Наиболее частыми побочными эффектами регорафениба, типичными для мультикиназных ингибиторов, являются ладонно-подошвенный синдром, астения и диарея. Анализ безопасности терапии, проведенный в рамках исследования CОRRECT, показал, что связанные с препаратом регорафениб нежелательные реакции, потребовавшие прекращения лечения, были зарегистрированы у 8,2% пациентов по сравнению с 1,2% пациентов, получавших плацебо. Однако в большинстве случаев НЯ имели 1-ю или 2-ю степень тяжести и отмечались в первый месяц лечения.

При этом на фоне терапии регорафенибом частота и выраженность НЯ любой степени тяжести снижаются с течением времени. Ладонно-подошвенная реакция у пациентов, получающих регорафениб, отличается от тех синдромов, которые развиваются при терапии препаратами других классов, в частности капецитабином.

Так, при лечении регорафенибом ладонно-подошвенный синдром, как правило, развивается в течение первых двух-трех недель терапии, тогда как на фоне приема капецитабина нежелательные эффекты нарастают медленно, но от месяца к месяцу. Таким образом, в процессе лечения регорафенибом токсичность не накапливается и не возрастает.

На сегодняшний день разработаны практические рекомендации по профилактике и лечению ладонно-подошвенного синдрома. Рекомендовано до начала химиотерапии принять меры профилактики:

•  удалить загрубевшие участки кожи, мозоли (желательно аппаратным методом);
• за 3–5 дней до начала противоопухолевой терапии начать профилактическую медикаментозную терапию;
• носить хлопчатобумажное белье (толстые носки, перчатки) и комфортную обувь, исключающую чрезмерное сжатие стопы;
• ограничить или по возможности исключить занятия спортом, длительные пешие прогулки;
• по возможности ограничить активные виды деятельности с использованием пальцев рук (клавиатура компьютера, клавишные инструменты, оборудование и пр.).

В качестве профилактической медикаментозной терапии ладонно-подошвенного синдрома до и во время приема препарата регорафениб применяют увлажняющие кремы как минимум два раза в день.

Можно использовать 5%-ный и 9%-ный пантенол, антиоксидантную гель-пленку, кератолитические кремы с 10– 15%-ной мочевиной или салициловый крем.

Эти же методы используют в лечении ладонно-подошвенной кожной реакции 1-й степени. При этом редукции дозы регорафениба не требуется. При 2-й степени токсичности нужна не только редукция дозы противоопухолевого препарата, но и назначение топических глюкокортикостероидов (ГКС): при поражениях в начальной стадии – гидрокортизон, при более выраженных – клобетазона бутират, флуметазона пивалат.

При 3-й степени ладонно-подошвенного синдрома необходимо сделать перерыв в лечении регорафенибом и назначить пациенту комбинированную терапию: ГКС+антибактериальные/антимикотические препараты и местные анестетики. На этом этапе пациенту рекомендуется консультация дерматолога.

Опубликованы интересные данные о том, что у пациентов с ладонно-подошвенным синдромом была отмечена более высокая эффективность терапии регорафенибом по сравнению с пациентами без него.

Не подлежит сомнению значимость коммуникации с пациентом и активного мониторинга НЯ в течение первых двух циклов терапии регорафенибом. Эксперты рекомендуют оценивать состояние пациента в течение первой недели лечения и затем как минимум каждые две недели первых двух месяцев терапии, чтобы контролировать НЯ для своевременной редукции дозы или для перерыва в терапии. Желательно проводить каждые две недели первые два месяца терапии регорафенибом мониторинг уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина. При выраженной токсичности регорафениб отменяют: уровни АЛТ/АСТ более 20 верхних границ нормы или при сочетании более трех верхних границ нормы АЛТ/АСТ и повышения билирубина больше чем в два раза.

В исследованиях последних лет рассмотрены возможности профилактики осложнений на фоне терапии регорафенибом. Японские ученые провели ретроспективный анализ больных (ECOG 0–1), которые принимали регорафениб в полной дозе (160 мг/сут). Часть пациентов дополнительно получали 2 мг дексаметазона в день.

Показано, что у пациентов, получающих дексаметазон, отмечалось значимое уменьшение проявлений астении, ладонно-подошвенного синдрома, выраженности анорексии.

Кроме того, для уменьшения проявлений астении на фоне терапии можно назначать пациентам регорафениб на ночь. Достижение максимальной пиковой концентрации препарата в крови будет происходить в ночное время, и симптомы астении будут легче переноситься в период ночного сна, чем в дневное время. Накопленные данные рандомизированных исследований показывают, что применение регорафениба улучшает качество жизни пациентов при опухолях разных локализаций, несмотря на существующие побочные эффекты. В целом регорафениб характеризуется предсказуемым профилем безопасности.

В ряде исследований изучали эффективность коррекции доз препарата регорафениб в ходе терапии. В рандомизированном клиническом исследовании ReDOS пациенты одной группы получали терапию регорафенибом в дозе 160 мг в сутки сразу в течение трех недель, а во второй группе лечение начинали с редуцированной дозы, проводя еженедельную ее эскалацию при хорошей переносимости – 80, 120, 160 мг в сутки. Оказалось, что исходная редукция дозы регорафениба не приводит к ухудшению отдаленных результатов терапии. Кроме того, начало терапии в редуцированной дозе приводило к лучшей переносимости и повысило длительность терапии. Отметим, что медиана ОВ была достоверно выше в группе возрастающей дозы препарата регорафениб (9,0 против 5,9 месяца соответственно).

Отечественные авторы также представили данные метаанализа рандомизированных исследований влияния стартовой дозы регорафениба на ОВ пациентов с метастатическим раком толстой кишки.

 Результаты его позволили сделать вывод, что снижение стартовой дозы регорафениба на первом курсе терапии не ухудшает показатели ОВ и может быть рекомендовано к применению в рутинной клинической практике.

По данным докладчика, другой возможной терапевтической опцией может быть режим «2+1» (две недели терапии и одна неделя перерыва). Проведено исследование с участием 23 пациентов в возрасте старше 75 лет с прогрессированием на фоне терапии оксалиплатином и иринотеканом. Данный подход оказался достаточно эффективным во всех группах пациентов, независимо от стартовой дозы регорафениба. Эффективность терапии составила 51%. Редукция дозы потребовалась всего лишь у пяти больных, а отмена терапии – у двух пациентов. Показано, что терапевтический режим «2+1» при лечении регорафенибом даже в группе больных в возрасте старше 75 лет позволяет снизить риск развития побочных эффектов.

В заключение А.А. Трякин подчеркнул необходимость эскалации дозы регорафениба на первом курсе лечения. Алгоритм ведения пациента предусматривает тщательный мониторинг нежелательных явлений на первых двух курсах терапии и гибкую редукцию дозы при возникновении нежелательных явлений.