Cателлитный симпозиум, проходивший в рамках XI Съезда онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, был посвящен хирургическому и лекарственному лечению первичного рака яичников. На примере конкретного клинического случая участники заседания разобрали, какой подход сегодня возможен и какой принесет больший эффект.
С чего начать лечение пациентов с впервые выявленным распространенным раком яичников?
C чего же начинать лечение, когда к врачу приходит пациентка с впервые выявленным раком яичников (РЯ), – с химиотерапии (ХТ) или хирургического вмешательства? Онкологу предстоит принять судьбоносное решение, которое в последующем определит, каким будет прогноз у пациентки.
Два европейских рандомизированных исследования CHORUS и EORTС-NCIC сравнивали результаты первичных и интервальных циторедуктивных операций. Отдаленные результаты в обеих группах исследований были одинаковы, то есть они показали, что можно оперировать как на первом этапе, так и после ХТ. Японское рандомизированное исследование также не выявило различий в обеих группах. Но результаты лечения у японских пациентов были значительно лучше. Возможно, это связано с тем, что азиатская популяция имеет другую чувствительность к ХТ, соответственно результаты терапии лучше. Поэтому К.Ю. Морхов предупредил, что не будет ориентироваться на результаты, представленные в японском исследовании, а рассматривает только европейские.
Частота оптимальных циторедукций при первичных операциях была порядка 40% во всех исследованиях, а при интервальных – 80%, то есть в два раза больше. Но при этом результаты лечения в группе интервальных циторедукций не были лучше, то есть увеличение частоты оптимальных циторедукций у больных с интервальными операциями не улучшает эффективность лечения.
Крупный центр Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) провел ретроспективный анализ своих результатов по тем же критериям, по которым больные рандомизировались в исследовании EORTС-NCIC. Кроме того, в 2018 г. российский онколог А.С. Тюляндина провела ретроспективный анализ 238 пациенток, находившихся на лечении в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, за 11 лет.
Если говорить о медиане времени до прогрессирования, то в MSKCC результаты первичных циторедукций в 1,5 раза лучше, чем в двух первых исследованиях. Если сравнивать медиану продолжительности жизни, то она фактически в два раза выше. А вот результаты в группе интервальных циторедукций незначительно отличаются друг от друга. Такая же тенденция прослеживается в исследовании А.С. Тюляндиной.
Поэтому, основываясь на этих данных, можно утверждать, что первичная циторедукция при РЯ III–IV стадии имеет решающее значение. А рандомизированные исследования, которые доказали одинаковую эффективность первичных и интервальных циторедукций, продемонстрировали низкую медиану продолжительности жизни, более низкую медиану времени до прогрессирования, низкую частоту оптимальных циторедукций, что ставит под сомнение их результаты.
Кроме того, в исследовании А.С. Тюляндиной показано, что проведение неоадъювантной ХТ статистически достоверно и значимо увеличивает частоту платинорезистентных рецидивов практически в два раза. И самое печальное – неблагоприятное прогностическое влияние неоадъювантной химиотерапии невозможно компенсировать ни современными режимами ХТ при лечении рецидивов этого заболевания, ни правильным тактическим лечением. Что нужно делать, чтобы первичная циторедукция принесла пользу? Какого размера должна быть остаточная опухоль после первичной циторедукции? Данные MSKCC говорят о том, что если частота оптимальных циторедукций в группе составляет 20–25%, то медиана продолжительности жизни составляет 34 месяца; если же частота оптимальных циторедукций увеличивается до 80%, то на 20 месяцев увеличивается медиана продолжительности жизни. В начале 2000-х гг. сотрудникам MSKCC удалось добиться таких результатов посредством внедрения расширенных операций на верхнем этаже брюшной полости и прогрессивной химиотерапией.
Графики анализов D. Chi и А.С. Тюляндиной по размерам остаточной опухоли приблизительно одинаковые. Наилучшие результаты медианы продолжительности жизни у пациентов без остаточной опухоли при первичных циторедукциях – около 78 месяцев.
Аналогичные данные были получены А. du Bois в метаанализе трех рандомизированных исследований. Наилучшие результаты общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (ВБП) получили пациенты без остаточной опухоли, к чему и нужно стремиться. Более того, даже на IV стадии заболевания можно улучшить результаты лечения пациентов посредством выполнения полных первичных циторедукций. Об этом говорит статистически достоверная разница между полными первичными и неполными первичными циторедукциями, влияющая на ВБП. Кроме того, А. du Bois показал, что если у пациенток нет остаточной опухоли после циторедукции, то почти 50% больных в течение пяти лет не рецидивируют. Но если же рецидив возникает, то он появляется на более позднем сроке: у 33% – позже 12 месяцев. И это платиночувствительные рецидивы, которые лучше поддаются лечению. А чем больше размер остаточной опухоли, тем хуже прогноз: при остаточной опухоли больше сантиметра остаются без рецидива всего лишь 10% пациенток в течение пяти лет и частота платинорезистентных рецидивов возрастает до 34%.
Каким же образом добиться максимальной циторедукции, в идеале – полной? Вот данные пациенток, которых В.М. Нечушкина и К.Ю. Морхов оперировали в течение нескольких лет. Этим пациенткам на III–IV стадии заболевания выполнялась тазовая перитонэктомия в полном объеме. 97% из них приходилось выполнять какие-либо дополнительные вмешательства (кроме удаления большого сальника): 80% – лимфодиссекцию, 60–70% – удаление диссеминатов со стенок и брыжейки тонкой и толстой кишки, 50% – аппендэктомию. Если взять все вмешательства за пределами брюшной полости, коих было 97%, то чаще всего выполнялись удаление брюшины куполов диафрагмы, резекция малого сальника, спленэктомия, удаление диссеминатов с капсулы печени.
Частота резекции кишки в этой группе невысока: 13% – толстой кишки, 3% – тонкой. Временные и постоянные стомы выполнялись крайне редко – 3%.
Конечно, первичная циторедуктивная операция – процесс трудоемкий и длительный. 90% из них длились более шести часов. При некоторых кровопотеря была выше, чем во время интервальных циторедукций. Но величина кровопотери зависит не от оптимальности первичной операции, а скорее от опыта врача по выполнению подобных вмешательств. За последние два года более 50% пациенток были оперированы с кровопотерей не более 1,5 л.
Если соотнести наши данные с данными MSKCC, который является одним из лидеров в лечении распространенного РЯ, то видно, что группы пациенток сравнимы, говорит К.Ю. Морхов. Порядка 75% из них – это IIIС стадия, 25% – IV стадия. 86 и 80% – оптимальные циторедукции, у нас несколько больше частота полных циторедукций, очень невысокая частота осложнений при отсутствии 30-дневной летальности.
При хорошей хирургии, наличии опыта и понимания, что и как надо делать, у подавляющего большинства пациенток (у нас почти 80%, в MSKCC почти 90%) удается добиться первичных оптимальных циторедуктивных операций, что в два раза увеличивает медиану ВБП. А при полных циторедукциях это 26,5 месяца (MSKCC). У российских пациенток медиана при полных циторедукциях пока не достигнута, хотя прослеживается уже очень длительное время.
Заключение. Выбор метода, с которого начинается лечение пациента при РЯ, – это не проблема тактики, а судьбоносное решение, которое определяет стратегию терапии и дальнейшую жизнь больного. Неоадъювантную терапию не следует рассматривать как равноценную замену первичной циторедукции, а следует к ней прибегать только как к терапии отчаяния, когда первичная циторедукция невозможна по тем или иным причинам. Задача хирурга не в том, чтобы выполнить оптимальную циторедукцию, а в том, чтобы сделать ее именно на первом этапе до начала ХТ. Только этот подход улучшает результаты лечения больных. Конечно, длительность первичной циторедукции в какой-то мере коррелирует с ее полнотой: чем полнее циторедукция, тем больше времени она требует. Конечно, эти пациентки должны оперироваться бережно, с приемлемой кровопотерей, с минимизацией этапов резекции различных органов, что позволяет пациенткам быстро поправиться и вовремя начать проведение ХТ.
Как персонализировать первую линию химиотерапии рака яичников?
Вопрос первичного лечения – самый главный в лечении РЯ. Задача клинициста, который занимается терапией данной патологии, – как можно лучше провести именно первичное лечение, чтобы не наступил очередной рецидив заболевания. Каждый последующий рецидив короче предыдущего. В идеале нужно вообще сделать так, чтобы не наступал рецидив заболевания, так начала выступление С.В. Хохлова.
Стандартный подход к лечению остается неизменным уже многие годы. Если пациентка подходит для оперативного лечения (мы сейчас не говорим о том, первичное оно или интервальное), то при полной или оптимальной циторедукции рекомендована ХТ. Таксаны с препаратами платины остаются стандартом лечения уже очень многие годы. В случае неоптимальной циторедукции на IV стадии заболевания возможно добавление к стандартной ХТ препарата бевацизумаб. Если же это ситуация с получением неоадъювантной ХТ и интервальной циторедукцией, далее проводятся также три курса ХТ с последующим наблюдением.
Что нового произошло в первичном лечении? Изучались всевозможные модификации ХТ с препаратами платины, в том числе и еженедельные режимы. Но трехнедельный режим продемонстрировал высокую эффективность, равную еженедельным режимам.
В отношении бевацизумаба в первой линии лечения есть два исследования – GOG 218 и ICON 7, которые отличались между собой по дизайну: по дозе и продолжительности приема бевацизумаба. Основной вывод GOG 218 такой: прекращать прием бевацизумаба после ХТ не следует. В исследовании ICON 7 были показаны немного лучше результаты ВБП при бевацизумабе, но достоверных различий во всей группе не было достигнуто. В этих исследованиях группы больных немного отличались: в GOG 218 все пациенты были c раком яичников III–IV стадии, а в ICON 7 включались больные начиная с II стадии. Но, к сожалению, во всех группах пациентов выживаемость не отличалась и не улучшалась от добавления бевацизумаба. Единственное, что позже было доказано в проведенных подгрупповых анализах: добавление бевацизумаба имеет большое преимущество в группах высокого риска.
В ICON 7 выведена группа с III–IV стадией и неоптимально оперированные пациенты, а в GOG 218 – группа с IV стадией заболевания. В этих подгруппах при добавлении бевацизумаба отмечалось достоверное преимущество в отношении продолжительности жизни больных. Все проводимые исследования показали, что ВБП при стандартной платиносодержащей ХТ, включая бевацизумаб, составляет 10–18 месяцев. К сожалению, около 70% больных прогрессируют в течение первого года и пятилетняя выживаемость не превышает 38%. Требуются новые подходы к лечению данной патологии.
Мало что меняется в отношении отдаленных результатов лечения. Единственными факторами прогноза на сегодня остаются стадия FIGO (Международной ассоциации гинекологии и акушерства), объем остаточной опухоли и BRCA-статус, который мы должны обязательно изучать у пациенток с РЯ. Почему? Мировая статистика говорит, что пациентки с мутациями BRCA составляют 22–25% всех больных. По отечественным данным, мутацию BRCA (c учетом редких мутаций, которые встречаются в российской популяции) имеют около 35% пациентов. По данным различных авторов, BRCA-мутированные больные отличаются лучшим прогнозом, у них выше цифры выживаемости. Возникает вопрос: возможно, для данной группы больных нужен другой подход в лечении?
Прежде всего, чем отличаются BRCA-мутированные больные? Исследование GOG 218 показало, что у больных с мутацией BRCA заболевание протекает лучше. И медиана ВБП у пациентов с мутацией BRCA на бевацизумабе была немного лучше, но достоверных различий не было, то есть бевацизумаб не улучшает выживаемость BRCA-мутированных больных.
Сегодня для больных РЯ с мутациями BRCA (а это фактически треть пациентов) разрабатываются так называемые таргетные препараты – PARP-ингибиторы. Первые PARP-ингибиторы были изучены в двух исследованиях при платиночувствительных рецидивах. И в исследованиях 19 и SOLO-2 была показана достоверная колоссальная дельта ВБП на фоне терапии олапарибом в сравнении с плацебо.
Конечно, вслед за этим было проведено исследование в первой линии лечения у BRCA-мутированных больных (это приблизительно 22% пациенток с высокозлокачественным эпителиальным раком яичников). Пациенты должны были обязательно получать платиносодержащую ХТ, в этом исследовании стратификация была и по объему остаточной опухоли, и по срокам оперативного вмешательства. Далее в случае ответа на лечение – полного или частичного – два года пациенты могли получать олапариб в таблетированной форме. IV стадия заболевания была у 17%, первичная циторедукция проведена у 63%, без видимой остаточной опухоли был 21% больных. Все пациенты были с III–IV стадией заболевания, у 82% отмечен полный ответ на лечение.
Если посмотреть на группу плацебо, то в принципе медиана ВБП составила всего 13,8 месяца. То есть 20% больных имели рецидивы в течение первого года после постановки диагноза, и 50% пациенток рецидивировали в течение 20 месяцев после постановки диагноза. При медиане наблюдения 41 месяц данные о группе больных, которые получали олапариб, таковы: медиана выживаемости до сих пор не достигнута. Явно, что она будет больше 54 месяцев. И если посмотрим на обычные срезы, которые делаются при трехлетней выживаемости, то 60% больных находятся без прогрессии в течение первых трех лет по сравнению с 30% в группе плацебо. Также проведен анализ зависимости от объема остаточной опухоли и от первичной или интервальной циторедуктивной операции. В группе плацебо цифры соответствуют всем показателям, которые известны по всем исследованиям о роли оптимальной циторедуктивной операции, то есть максимальная ВБП при первичной циторедукции или отсутствии остаточной опухоли – 15 месяцев. А в группе с олапарибом в отсутствие остаточной опухоли и при первичной циторедукции ВБП не достигнута, при наличии опухоли ВБП составила 29 месяцев. То есть это уже в два с лишним раза больше, чем в группе с плацебо. В группе с интервальной циторедукцией также есть значительное преимущество в группе олапариба по сравнению с плацебо. При первичной циторедукции самые лучшие цифры с использованием олапариба. Но в группе олапариба также лучше результаты и при интервальной циторедукции. Конечно, это не говорит о том, что олапариб может как-то нивелировать плохую хирургию. Но важно понимать, что если больной не удалось провести первичную циторедукцию и у нее есть мутация в генах BRCA1/2, то с помощью олапариба можно значительно улучшить отдаленные результаты лечения. В отношении остаточной опухоли самый лучший результат далек до медианы ВБП, это при полной редукции и использовании олапариба. И та же самая ситуация: олапариб также улучшает результаты и в отношении неполной циторедукции.
В этом исследовании, как и во многих, проводится анализ выживаемости до второго прогрессирования или выживаемости без второго прогрессирования. И в данном исследовании в группе с олапарибом результат далек до медианы, в группе плацебо медиана выживаемости до второго прогрессирования составила 22 месяца. Медиана времени до первой последующей терапии более чем в четыре раза больше в группе олапариба, чем в группе плацебо. Медиана выживаемости до второго прогрессирования, до второй последующей терапии не достигнута. Результаты ОВ пока неизвестны, потому что это всего 21% зрелости результатов. С.В. Хохлова предполагает, что в ближайшем будущем мы узнаем результаты этого лечения.
Очень интересные цифры получены в группе больных, которые чаще всего встречаются в клинической практике, – у пациенток с III стадией заболевания, которые составляют 44% больных. Фактически у половины пациенток при первичном обращении диагностируется III стадия заболевания. И вот если выполнить первичную циторедукцию в полном объеме, то, как утверждают авторы статьи, у пациентов с мутацией BRCA2 и BRCA1 происходит излечение, что случается в первый раз за всю историю развития лекарственного лечения РЯ.
Очень важный момент – токсичность лечения. В группе олапариба все виды токсичности, которые встречались чаще всего (тошнота, астения, рвота, анемия, диарея), были в основном 1–2-й степени. 3-я и более высокие степени встречались крайне редко, самый большой процент составила анемия. Но сегодня разработаны эффективные меры, которые позволяют вовремя распознать все виды токсичности и скорректировать лечение. За два года приема препарата снижать дозу пришлось всего лишь 30% больных, на две дозы – всего нескольким процентам пациентов. Несмотря на больший процент токсичности в группе олапариба, качество жизни, которое оценивалось в этом исследовании, не страдало. По оценке самих пациентов, достоверных различий в качестве жизни при использовании олапариба и плацебо не наблюдалось. Когда же лучше использовать олапариб, который сегодня зарегистрирован в России и в первой линии, и при платиночувствительном рецидиве у BRCA-мутированных больных? Если посмотреть на ВБП в исследованиях SOLO 2 и SOLO 1 (рис. 1), то при платиночувствительном рецидиве дельта составляет около 14 месяцев между группой олапариба и группой плацебо. А вот в первой линии лечения при отсутствии пока достижения медианы ВБП дельта между группами олапариба и плацебо составляет уже более 30 месяцев. Надо понимать, что при такой дельте в первичном лечении есть шанс вообще не дождаться первого рецидива заболевания, поскольку будет меньший процент больных с последующим рецидивом заболевания.
Поэтому в интересах пациентки назначение препарата должно происходить именно в первой линии лечения. Как могут сегодня измениться стандарты лечения данной патологии? При первичной циторедукции BRCA-тестирование должно обязательно проводиться на первом этапе, а не при получении рецидива заболевания. А при подтвержденной BRCA-мутации должна назначаться платиносодержащая ХТ, в дальнейшем с поддерживающей терапией олапарибом. Если мутации нет и пациентка неоптимально оперирована на IV стадии заболевания, то в этой ситуации можно назначать бевацизумаб и в дальнейшем использовать его в поддерживающем режиме.
Если лечение начато с неоадъювантной ХТ, то в данной ситуации также лучше проводить тестирование на BRCA на первом этапе, потом – три курса ХТ, дальше операция, а затем – лечение в зависимости от статуса мутации. При мутации BRCA необходимо назначать олапариб в поддерживающем режиме (рис. 2).
Заключение. Прежде в качестве поддерживающей терапии для определенной группы больных применялся бевацизумаб, который улучшает отдаленные результаты лечения, но ненамного. Сегодня на первичном этапе лечения больным с подтвержденной мутацией BRCA необходимо назначать поддерживающую терапию олапарибом. Это лучшая опция для данной группы пациентов.
Собственный клинический опыт лечения BRCA-ассоциированного рака яичников
Клинический случай лечения пациентки с РЯ представила С.В. Хохлова. Пациентка 55 лет обратилась за лечением в 2010 г. Рост 161 см, вес 88 кг. УЗИ показало метастазы в печени, утолщение большого сальника, поражение правого и левого яичников, достаточно большую диссеминацию купола брюшины, большое количество свободной жидкости. Цитология подтвердила аденокарциному. Выставлен диагноз: РЯ IIIС стадии, ECOG 1, маркер СА-125 более 2000. Есть ряд сопутствующих заболеваний, которые чаще всего встречаются у подобных пациенток: диабет, гипертоническая болезнь.
Пациентке была назначена ХТ циклофосфаном с цисплатином. После четырех курсов был зарегистрирован частичный эффект, УЗИ показало уменьшение объема сальника и образований в брюшине, маркер сократился. На том этапе была выполнена циторедукция, но не в оптимальном объеме, с остаточной опухолью. Была эвакуирована жидкость. По гистологии – серозная папиллярная аденокарцинома, 1-я степень лечебного патоморфоза. После операции режим ХТ изменен на карбоплатин 500 мг в сутки + паклитаксел 175 мг/м2 раз в три недели, бевацизумаб 15 мг/кг раз в три недели. После третьего курса наблюдалась динамика, маркер падал, УЗИ показало мелкую диссеминацию по капсуле печени, развилась нейропатия, отмечались эпизоды носового кровотечения. Бевацизумаб был отменен. Через пять месяцев после химиотерапии УЗИ показывало сохранение прежней картины, рост маркера отмечался с каждым месяцем. Но жалоб пациентка не предъявляла. При очередном росте маркера в два раза назначена ХТ карбоплатином с паклитакселом. После шести курсов наблюдался полный эффект по данным УЗИ, но явления остаточной нейротоксичности присутствовали. Если посмотреть схематично на данную клиническую ситуацию, ВБП в первой линии с момента постановки диагноза составила 16 месяцев. Дальше пациентка продолжала ХТ, запрогрессировала через два месяца, ряд линий ХТ (гемцитабин) она получила, затем отмечалось прогрессирование. Фактически тестирование на BRCA проведено уже после нескольких линий ХТ. Была выявлена мутация BRCA1. Далее проводился опять ряд ХТ, состояние пациентки ухудшалось, уже наступили явления кишечной непроходимости. И на симптоматическом лечении пациентка вскоре погибла. Если представить схему лечения пациентки, то после первичного лечения она получила много линий ХТ и ОВ составила 32 месяца.
Теперь попробуем разобрать данный клинический пример с учетом последних исследований, а также с хирургической позиции. Как бы мы сегодня лечили данную пациентку?
Первый вопрос, который может возникнуть: правильно ли мы начали лечение с ХТ? Правильно ли была выбрана схема ХТ? Было ведь назначено четыре курса неоадъювантной ХТ. К сожалению, после интервальной циторедукции, то есть уже после ХТ опухоли, степень дифференцировки определить практически нереально, и мы ее уже не узнаем. И надо ли ориентироваться на степень дифференцировки?
Разбор клинического случая продолжил К.Ю. Морхов. Если говорить об идеальном варианте, который можно было бы рассматривать для данной пациентки, то, конечно, это попытка первичной циторедукции, потому как уже в 1975 г. было отмечено, что размер остаточной опухоли влияет на прогноз заболевания. Чем меньше размер остаточной опухоли после первичной циторедукции, тем лучше результаты лечения подобных пациенток. И единственный фактор, на который может повлиять хирург, – это размер остаточной опухоли. Потому что на другие вещи, такие как стадия заболевания, биологическое поведение опухоли, мы, к сожалению, воздействовать не можем.
Один из первых метаанализов 2002 г., посвященных РЯ, показал, что чем выше процент пациенток в группе, которым проведена оптимальная циторедукция, тем лучше медиана продолжительности жизни. Если этот процент 25% и меньше, то медиана ОВ составляет 23 месяца. Если процент больше 75%, то мы уже приближаемся к 34 месяцам, и эти различия были достоверны. Более того, процент пациенток с оптимальной циторедукцией является независимым фактором прогноза, который принципиально влияет на медиану ОВ. Это было также подтверждено в исследовании А. du Bois: чем лучше выполнена первичная циторедукция, чем меньше остаточной опухоли (в идеале ее совсем быть не должно), тем лучше результаты ВБП и ОВ пациентов.
Подтверждает это и достаточно старое рандомизированное голландское исследование 1987 г. В первой группе – пациенты с остаточной опухолью до 1 см, которые были прооперированы на первом этапе. Медиана ОВ не достигнута на момент 42 месяцев наблюдения. Вторая группа – пациенты с остаточной опухолью до 1 см, которые были прооперированы после неоадъювантной ХТ. Медиана ОВ пациенток после ХТ составляет около 22 месяцев. Вывод: проведение неоадъювантной ХТ значительно снижает результаты лечения.
Результаты лечения из MSKCC, два рандомизированных исследования EORTС-NCIC и CHORUS, а также данные анализа А.С. Тюляндиной и С.В. Хохловой показали медианы продолжительности жизни пациенток в зависимости от того, были они прооперированы на первом этапе или сделана интервальная циторедукция, и с учетом размера остаточной опухоли. Оказалось, что те больные, которые были прооперированы после неоадъювантной ХТ без остаточной опухоли, живут точно так же, как те пациентки, которые были оперированы сразу, но не в оптимальном объеме. То есть если врач попытается выполнить максимальную первичную циторедукцию и ее не удастся выполнить в оптимальном объеме, то пациент фактически ничего не потеряет. В принципе во всех исследованиях при анализе одинаковых стадий получается, что прекрасно оперированные больные в интервале живут так же, как те пациенты, которым на первом этапе не удалось выполнить оптимальную операцию.
Данные 2019 г. от MSKCC по хирургическому лечению говорят, что при полной циторедукции можно достичь медианы ВБП 26,5 месяца и безрецидивной выживаемости 25%, то есть каждый четвертый пациент излечивается в течение пяти лет при III–IV стадии заболевания. Конечно, это данные одного из ведущих центров по лечению РЯ в мире, к которым надо стремиться. Но, с другой стороны, скоро будет достигнут предел хирургических возможностей в лечении РЯ. Нужны какие-то новые препараты, которые позволяют за счет лекарственного компонента улучшить эти результаты. Прорывом в последний год явилось появление олапариба, который дает возможность говорить о пятилетнем излечении, если он применяется в поддерживающем режиме на первом этапе. С.В. Хохлова напомнила, что сегодня, по рекомендациям RUSSCO и АОР, всех пациентов с серозным низкодифференцированным РЯ обязательно нужно тестировать на BRCA. Носители этих мутаций – около 22% пациентов в мире, в России 35% (у нас достаточно большой процент редких мутаций). Как бы мы сегодня лечили эту пациентку, если бы на первом этапе выявили мутации? BRCA-мутированные больные – это пациенты, чувствительные к препаратам платины, эффективность бевацизумаба у них низкая. И BRCA – предиктор эффективности внутрибрюшинной ХТ. Возможна и персонализированная терапия с PARP-ингибиторами. Бевацизумаб не добавил бы лучших результатов лечения, поэтому его не стоит назначать данной пациентке. В исследовании GOG 172 был получен лучший результат внутрибрюшинного введения при оптимальной циторедукции в группе с низкой экспрессией BRCA вследствие либо мутации, либо других нарушений. Таким образом, сегодня эту пациентку прооперировали бы на первом этапе, сделали циторедукцию в полном объеме, далее провели внутрибрюшинную ХТ. И такой вариант лечения был бы для больной самым лучшим.
Что касается циклофосфана с цисплатином, которые тогда назначили пациентке, то сегодня нам известно, что эта комбинация проигрывает таксанам с платиной и в наши дни исключена из стандартов терапии как неэффективная. Сегодня первая линия лечения – это платиновые таксаносодержащие режимы и при оптимальной, и при неоптимальной циторедукции. Возможна поддерживающая терапия с бевацизумабом при неоптимальной циторедукции. И олапариб сегодня рекомендован в поддерживающем режиме при эффекте от платиновой терапии у BRCA-мутированных больных.
Есть еще ряд вопросов, касающихся лечения нашей пациентки. Достаточно ли четырех курсов неоадъювантной ХТ, которые тогда провели больной? Сегодня есть небольшие работы, которые говорят, что если нет эффекта, то можно увеличивать количество курсов до шести. Единственный метаанализ, который имеет высокий уровень достоверности, показал, что чем больше курсов ХТ (три и более) получает пациент, тем выше риск ухудшения выживаемости.
Необходимо также пересчитать дозу карбоплатина. Явно пациентке было нужно не 500 мг/м2.
Правильно ли была выбрана схема? Сколько курсов ХТ надо применять в первой линии? Сегодня известно несколько исследований, где изучали шесть и 12 циклов ХТ. К сожалению, они показали равные результаты лечения. Поэтому сегодня пациентам в первичном лечении рекомендовано все-таки шесть курсов ХТ, максимум – восемь. Дальнейшее увеличение количества курсов ведет только к увеличению токсичности, но никак не к эффективности.
В отношении поддерживающей терапии есть исследования с олапарибом, где доказано достоверное преимущество по ВБП именно с использованием препарата у мутированных пациенток. Вероятно, если бы мы провели первичную циторедукцию в полном объеме, далее при эффекте назначили олапариб, то, конечно, у больной мог бы вообще не наступить рецидив заболевания.
Вот примерная схема, как бы мы лечили эту пациентку сегодня. Правильная операция, правильный выбор ХТ платиновыми таксанами в правильных дозах, еще и внутрибрюшинная ХТ, дальше назначение олапариба в поддерживающей терапии. Медиана 54 месяцев была бы не достигнута. Возможно, пациентка вообще не имела бы прогрессирования, предположила С.В. Хохлова.
Литература
- Chi D.S., Musa F., Dao F. et al. An analysis of patients with bulky advanced stage ovarian, tubal, and peritoneal carcinoma treated with primary debulking surgery (PDS) during an identical time period as the randomized EORTC-NCIC trial of PDS vs neoadjuvant chemotherapy (NACT) // Gynecol. Oncol. 2012. Vol. 124. P. 10–14.
- Тюляндина А.С. Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников: дис. … д-ра мед. наук. М., 2018. https://www.ronc.ru/upload/iblock/58f/1.-Dissertatsiya-Tyulyandina-A.S.pdf (дата обращения: 29.11.2019).
- Du Bois A., Reuss A., Pujade-Lauraine E. et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO) // Cancer. 2009. Vol. 115. № 6. P. 1234–1244.
- Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer //
- Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. P. 2495–2505.
