На прошедшем в Москве ХХIII Российском онкологическом конгрессе в рамках симпозиума «Рак почки. Многообразие видов и естественный отбор» рассматривались новые подходы к терапии метастатического почечно-клеточного рака (мПКР), заметно расширяющие арсенал методов лечения данной нозологии.
В сателлитном симпозиуме приняли участие такие видные деятели российской онкоурологии, как Борис Яковлевич Алексеев, Всеволод Борисович Матвеев, Дмитрий Александрович Носов и Мария Игоревна Волкова. Приглашенным экспертом выступила профессор медицинского университета Вены Мануэла Шмидингер.
Современные стандарты терапии рака почки: обзор клинических рекомендаций
Борис Яковлевич Алексеев,
д.м.н., профессор, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский радиологический центр» Минздрава России, ученый секретарь Российского общества онкоурологов (г. Москва)
Докладчик осветил основные исследования, приведшие к пересмотру клинических рекомендаций. На настоящий момент для лечения метастатического светлоклеточного почечно-клеточного рака зарегистрировано достаточно большое число препаратов. Сюда относятся таргетные препараты, ингибирующие ангиогенез (сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб, сорафениб, бевацизумаб), ингибиторы mTOR-сигнального пути (эверолимус и темсиролимус), иммуноонкологические препараты (ниволумаб, ипилимумаб, пембролизумаб), а также цитокины и интерлейкины (ИФН-α и ИЛ-2).
Сделать выбор в условиях такого многообразия порой оказывается сложной задачей. В помощь клиницисту существуют отечественные (АОР и RUSSCO) и международные (NCCN, ESMO, EAU) рекомендации, которые четко регламентируют, какие терапевтические схемы относятся к предпочтительным режимам, какие к альтернативным, а какие могут быть использованы лишь у отдельных групп пациентов.
За последние годы клинические рекомендации несколько раз пересматривались. Если ранее при выборе первой линии терапии мПКР больше говорили о группе благоприятного и промежуточного прогноза, выделяя отдельно лишь пациентов с плохим прогнозом, то на настоящий момент с появлением новых вариантов лечения (комбинация ипилимумаба с ниволумабом, кабозантиниб) пациентов группы плохого прогноза объединяют с пациентами группы промежуточного прогноза. Изменениям в терапии первой линии предшествовало исследование CheckMate 214, в котором комбинация ниволумаба с ипилимумабом сравнивалась с сунитинибом в группе больных с мПКР, ранее не получавших системной терапии.
Комбинированное лечение показало преимущество перед терапией сунитинибом в отношении общей выживаемости (ОВ), выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов (ЧОО) у больных промежуточного и плохого прогноза. В группе пациентов, получавших комбинированную иммунотерапию, реже отмечались нежелательные явления (НЯ) 3–4-й степени, однако частота прерывания лечения из-за НЯ была выше по сравнению с сунитинибом, что может быть связано с невозможностью индивидуального подбора дозы в случае применения иммуноонкологических препаратов.
Другим исследованием, результаты которого привели к пересмотру клинических рекомендаций, стал протокол KEYNOTE-426. В нем сравнивалась эффективность и безопасность комбинации пембролизумаба и акситиниба с сунитинибом также в качестве первой линии терапии мПКР.В отличие от комбинации ниволумаба с ипилиммабом комбинация пембролизумаба и акситиниба показала преимущество перед сунитинибом в отношении ОВ, ВБП и ЧОО вне зависимости от группы прогноза. Частота НЯ 3–4-й степени была выше в группе комбинированного лечения по сравнению с сунитинибом.
Еще одним препаратом, вошедшим в клинические рекомендации, стал кабозантиниб. В исследовании II фазы CABOSUN кабозантиниб сравнивался с сунитинибом в качестве первой линии терапии пациентов с мПКР промежуточного и плохого прогноза. Кабозантиниб показал достоверное преимущество в отношении ВБП и ЧОО. В группе кабозантиниба у каждого пятого пациен- та отмечался частичный ответ на терапию, что в два раза выше показателя для терапии сунитинибом. Контроля над заболеванием удавалось достичь у трех из четырех пациентов, получавших кабозантиниб.
В отношении медианы ОВ было показано численное преимущество в группе кабозантиниба, которое сохранялось на этапе как промежуточного, так и финального анализа данных. Редукция дозы препарата чаще отмечалась при терапии кабозантинибом, однако прерывание лечения из-за НЯ было одинаковым для обоих препаратов, а медиана длительности терапии кабозантинибом была в два раза дольше по сравнению с сунитинибом.
Таким образом, новыми стандартами первой линии терапии больных мПКР промежуточного и плохого прогноза стали комбинации акситиниба с пембролизумабом и ниволумаба с ипилимумабом. Согласно рекомендациям NCCN, кабозантиниб также является стандартом первой линии терапии пациентов этой группы. А согласно клиническим рекомендациям ESMO, EAU, АОР и RUSSCO, кабозантиниб является альтернативной терапевтической опцией.
Докладчик отметил, что применение кабозантиниба в качестве первой линии терапии мПКР промежуточного и плохого прогноза может быть клинически целесообразным у больных, которым иммунотерапия не показана, а также в ситуациях, когда требуется быстрый ответ на лечение, например, при наличии метастазов в функционально значимых зонах.
При пересмотре клинических рекомендаций серьезные изменения произошли и во второй линии терапии мПКР. Помимо ранее зарегистрированных акситиниба и эверолимуса в клиническую практику вошли такие препараты, как ниволумаб, кабозантиниб и комбинация ленватиниба с эверолимусом.
Комбинация ленватиниба с эверолимусом изучалась в исследовании II фазы, где в качестве препаратов сравнения применялись монотерапия ленватинибом и монотерапия эверолимусом. В каждой группе было около 50 пациентов. Согласно критериям включения, пациенты со светлоклеточным мПКР должны были получить только первую линию предшествующей анти-VEGFR-терапии. В группе комбинированного лечения было отмечено преимущество в ВБП, ОВ и ЧОО.
Однако у 70% больных в группе комбинированного лечения были отмечены НЯ 3–4-й степени, и каждый четвертый больной был вынужден прекратить лечение из-за НЯ. Учитывая данную информацию, докладчик рекомендовал проявлять осторожность при применении комбинации ленватиниба с эверолимусом. Кабозантиниб для лечения мПКР после прогрессии на анти-VEGFR-терапии изучался в исследовании III фазы METEOR. В исследовании METEOR кабозантиниб сравнивался с эверолимусом и показал достоверное преимущество в отношении ОВ, ВБП и ЧОО. Профиль токсичности кабозантиниба был характерен для класса тирозинкиназных ингибиторов.
Ниволумаб во второй и последующих линиях терапии мПКР изучался в исследовании III фазы CheckMate 025. Как и в исследовании METEOR, в CheckMate 025 включались пациенты после прогрессии на анти-VEGFR-терапии, а эффективность ниволумаба сравнивалась с эффективностью эверолимуса. Ниволумаб показал достоверное преимущество в отношении ОВ и ЧОО, но не в отношении ВБП. ВБП была сопоставима в обеих группах сравнения.
Докладчик отметил, что, к сожалению, прямых сравнительных исследований между кабозантинибом, ниволумабом и акситинибом не проводилось. Однако доступны данные сетевых метаанализов. В частности, в исследовании B. Amzal и соавт.1 было показано, что кабозантиниб имеет достоверное преимущество в отношении ВБП перед терапией акситинибом, ниволумабом и сорафенибом. Таким образом, стандартами терапии второй линии мПКР после предшествующего лечения антиангиогенными препаратами, согласно всем клиническим рекомендациям, являются два препарата – кабозантиниб и ниволумаб.
■■■
Новые возможности тирозинкиназных ингибиторов во второй линии терапии распространенного ПкР
Дмитрий Александрович Носов,
профессор, ФГБУ «ЦКБ с поликлиникой» Управления делами Президента РФ (г. Москва)
Расширение возможностей терапии второй линии имеет принципиальное значение для пациентов с мПКР, сказал Д.Н. Носов. К сожалению, у подавляющего большинства пациентов с распространенным ПКР через год после начала лечения развивается резистентность к проводимой терапии, и перед клиницистом встает проблема выбора второй линии лечения. В последние годы арсенал второй линии терапии мПКР существенно расширился. К давно известным препаратам акситинибу и эверолимусу добавилась иммунотерапия в виде ниволумаба, а также таргетные препараты кабозантиниб и ленватиниб (в комбинации с эверолимусом).
Общим в механизме действия кабозантиниба и комбинации ленватиниба с эверолимусом является способность ингибировать ангиогенез за счет действия на рецептор VEGF, который играет ключевую роль в канцерогенезе светлоклеточного ПКР. При этом помимо VEGFR кабозантиниб блокирует также и ряд других тирозинкиназ, включая MET и AXL. Известно, что высокая экспрессия MET и AXL ассоциирована с плохим прогнозом при мПКР. Кроме того, MET и AXL являются факторами, задействованными в развитии резистентности к антиангиогенной терапии. Таким образом, способность кабозантиниба одновременно блокировать VEGFR, MET и AXL позволяет ему преодолевать резистентность к проводимому ранее антиангиогенному лечению.
Комбинация ленватиниба с эверолимусом позволяет перекрыть несколько сигнальных путей, задействованных в развитии опухоли, за счет использования двух таргетных препаратов, направленных на разные внутриклеточные мишени. В регистрационном исследовании III фазы METEOR проводилось сравнение кабозантиниба с эверолимусом в группе пациентов с распространенным светлоклеточным ПКР после прогрессии на анти-VEGFR-терапии. 71% пациентов, рандомизированных в исследование, получили терапию кабозантинибом в качестве второй линии лечения, остальные 29% – в более поздних линиях. Большая часть пациентов на момент включения в исследование имела благо- приятный или промежуточный прогноз (87%), у 62% были отмечены метастазы в легкие, 27% – в печень, 23% – в кости. Наиболее распространенными видами системной терапии в анамнезе были сунитиниб (64% пациентов) и пазопаниб (44% пациентов).
Кабозантиниб позволил достоверно увеличить медиану ВБП в два раза по сравнению с эверолимусом (7,4 против 3,9 месяца), ЧОО в пять раз (17% против 3%) и ОВ до 21,4 месяца (против 17,1 месяца в группе эверолимуса), при этом медиана времени до достижения объективного ответа была меньше двух месяцев. Результаты подгруппового анализа ОВ и ВБП позволили заключить, что преимущество кабозантиниба перед эверолимусом сохраняется во всех выделенных подгруппах. Среди наиболее частых НЯ 3–4-й степени в группе кабозантиниба были отмечены диарея, слабость, тошнота, ладонно-подошвенный синдром и гипертензия.
Все эти НЯ характерны для класса тирозинкиназных ингибиторов. Несмотря на большую частоту развития НЯ 3–4-й степени в группе кабозантиниба по сравнению с эверолимусом (71 против 60%), а также большую частоту редукции дозы (62 против 25%), частота отмены терапии из-за НЯ в обеих группах сравнения была одинаковой (12 против 11%). Это говорит о том, что своевременный подбор дозы с учетом особенностей каждого пациента позволяет провести лечение до прогрессирования с сохранением эффекта от терапии. Кроме того, при сравнении качества жизни на терапии кабозантинибом и эверолимусом не было выявлено различий. При этом медиана времени до ухудшения состояния больного была достоверно больше для кабозантиниба (5,5 против 3,7 месяца).
На основании данных исследования METEOR кабозантиниб был включен в мировые и отечественные клинические рекомендации как стандарт терапии второй линии мПКР наряду с ниволумабом.
Прямых рандомизированных сравнительных исследований кабозантиниба и ниволумаба не проводилось. Однако опубликованы данные непрямых сравнений, в которых кабозантиниб показал достоверное преимущество в отношении ВБП по сравнению с ниволумабом.
По данным реальной клинической практики применения кабозантиниба и ниволумаба во второй линии терапии мПКР после предшествующей VEGF-терапии, терапия достоверно не отличалась в отношении ОВ, при этом частота контроля над заболеванием была выше в группе пациентов, получавших кабозантиниб. Терапия кабозантинибом и ниволумабом отличается по времени реализации противоопухолевого эффекта. По данным регистрационного исследования METEOR, медиана времени до достижения объективного ответа при применении кабозантиниба составила 1,9 месяца, при этом в исследовании CheckMate 025 медиана времени до достижения объективного ответа на терапию ниволумабом была 3,5 месяца.
Также интересным отличием между препаратами может быть их эффективность в зависимости от группы прогноза. При подгрупповом анализе регистрационных исследований METEOR и CheckMate 025 видно, что клиническое преимущество кабозантиниба перед эверолимусом более выражено в группе пациентов с благоприятным и промежуточным прогнозом, в то время как в случае ниволумаба более выраженное клиническое преимущество перед эверолимусом наблюдается в группе промежуточного и плохого прогноза.
В отличие от кабозантиниба и ниволумаба комбинация ленватиниба с эверолимусом не является стандартом терапии второй линии мПКР после прогрессии на анти-VEGF-терапии. Комбинация вошла в клинические рекомендации как альтернативный режим, наряду с акситинибом.
Выбор второй линии лечения во многом основывается на виде предшествующей терапии, индивидуальных особенностях пациента, наличии сопутствующих патологий, возможности контроля НЯ.
■■■
Европейский опыт применения кабозантиниба для терапии ПкР по данным реальной клинической практики
Manuela Schmidinger,
профессор Medical University of Vienna
На настоящий момент в Австрии пациентам доступны все зарегистрированные в мире препараты для терапии рака почки. Все пациенты получают как минимум две линии лечения, при этом медиана количества курсов составляет 5. В текущей клинической практике в первой линии терапии предпочтение отдается сунитинибу, тивозанибу (препарат не зарегистрирован в РФ) и комбинации пембролизумаба с акситинибом для пациентов с благоприятным прогнозом, а также комбинациям ниволумаба с ипилимумабом и пембролизумаба с акситинибом для пациентов промежуточного и плохого прогноза.
Пациентам промежуточного и плохого прогноза с непереносимостью иммуноонкологических препаратов, а также с обширным опухолевым поражением или наличием метастазов в кости в качестве первой линии терапии тоже может быть назначен кабозантиниб.
Во второй линии терапии больные получают преимущественно ниволумаб и кабозантиниб, также применяется комбинация ленватиниба с эверолимусом. Профессор Schmidinger привела несколько клинических примеров, иллюстрирующих результаты применения кабозантиниба при терапии светлоклеточного мПКР в реальной практике.
Пациенту RB на момент постановки диагноза было 64 года. В первой линии терапии RB получал сунитиниб. Время до прогрессирования составило 12 месяцев. После прогрессирования ему был назначен ниволумаб, но после первой инфузии у пациента был отмечен пневмонит, который стал причиной отмены терапии. Пациент начал терапию кабозантинибом в дозе 60 мг ежедневно. На настоящий момент он продолжает терапию кабозантинибом уже более 30 месяцев. На фоне терапии отмечен продолжительный частичный ответ. Во время приема кабозантиниба пациент не только продолжал работать, но даже написал кандидатскую диссертацию.
У пациента WH спустя 17 лет после нефрэктомии по поводу светлоклеточного ПКР был отмечен рецидив заболевания в виде множественных метастазов в легких, а также поражения грудной стенки с раз- рушением девятого ребра. Через два месяца после диагностики рецидива у пациента развился ателектаз левой нижней доли легкого. Пациент был отнесен к группе промежуточного прогноза на основании критериев IMDC – наличия двух факторов риска (анемия, тромбоцитоз). Было принято решение начать лечение кабозантинибом. Через шесть недель от начала терапии у пациента перестали пальпироваться метастазы в грудной стенке, тромбоциты и гемоглобин вернулись к норме. На настоящий момент лечение продолжается 11 месяцев.
Профессор Schmidinger отметила, что описанные выше примеры не являются случайностью. В медицинском университете Вены были проанализированы истории болезни 48 пациентов, получивших терапию кабозантинибом по поводу мПКР. У 60% пациентов в анамнезе была нефрэктомия, 90% имели подтвержденный гистологически диагноз светлоклеточного ПКР, большинство пациентов (93%) имели промежуточный или благоприятный прогноз по IMDC. 17% пациентов получили кабозантиниб в качестве первой линии терапии.
В ходе данного исследования не было выявлено новых НЯ, не отмеченных в рамках регистрационного исследования. ЧОО составила 31%, было зафиксировано три полных ответа. Медиана ВБП составила 9,8 месяца, ОВ – 18,6 месяца. Профессор отметила, что эффективность и переносимость кабозантиниба в реальной клинической практике в неотобранной популяции пациентов сопоставимы с данными регистрационных клинических исследований.
■■■
Первый опыт применения кабозантиниба в России
Мария Игоревна Волкова,
д.м.н., отделение урологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва)
В НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина первый опыт терапии препаратом кабозантиниб был получен в рамках программы раннего доступа.
На настоящий момент проанализированы предварительные результаты небольшой серии наблюдений, включающей 12 пациентов со светлоклеточным ПКР. Пациенты получали кабозантиниб в качестве второй или последующей линии терапии. Начальная доза кабозантиниба составила 60 мг в сутки. В настоящее время медиана количества завершенных циклов равна 4. За время наблюдения у 50% больных доза была редуцирована до 40 мг в сутки, еще у одного пациента доза была редуцирована до 20 мг. В среднем до редукции дозы прошло 70 дней лечения. Перерыв в лечении потребовался четырем больным. Отмены терапии из-за НЯ отмечено не было. Ответ на лечение оценивался у 10 из 12 пациентов. При медиане наблюдения пять месяцев частичный ответ был отмечен у 20% пациентов, стабилизация заболевания – у 80% пациентов.
В качестве иллюстрации М.И. Волкова привела два клинических примера пациентов из программы раннего доступа.
Первая пациентка 78 лет, у которой был диагностирован светлоклеточный почечно-клеточный рак с множественными метастазами в печени. Пациентка была отнесена к группе промежуточного прогноза IMDC на основании наличия двух факторов риска. До назначения кабозантиниба пациентка в течение семи месяцев получала терапию пазопанибом с наилучшим ответом на терапию в виде стабилизации заболевания. На терапии кабозантинибом был отмечен частичный ответ. Спустя шесть месяцев терапии пациентка продолжает получать лечение кабозатинибом.
Вторая пациентка 56 лет, которой более 15 лет назад была выполнена радикальная нефрэктомия по поводу рака левой почки. Через 10 лет после операции была выполнена торакоскопическая резекция метастаза легкого. Однако через несколько месяцев после резекции у нее появились многочисленные метастазы в медиастинальные лимфоузлы. Пациентка последовательно получила терапию пазопанибом, эверолимусом и ниволумабом. В четвертой линии началась терапия кабозантинибом в рамках программы широкого доступа. Через два месяца после начала лечения был отмечен частичный ответ, сохраняющийся по настоящее время. После окончания второго цикла терапии доза кабозантиниба была редуцирована до 40 мг в сутки из-за развития ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени. В настоящее время пациентка завершила шесть циклов терапии. Больная продолжает лечение, при этом токсичность его не превышает 1-й степени тяжести.
Мария Игоревна отметила, что у группы неотобранных больных диссеминированным ПКР, резистентным к антиангиогенной терапии, кабозантиниб продемонстрировал приемлемый профиль безопасности и позволил добиться контроля над опухолью. Коррекция дозировки позволила контролировать НЯ.
