Предикторы резистентности на таргетных и иммуноонкологических препаратах

К линицистам важно понимать, как предсказать развитие резистентности у пациента и правильно подойти к вопросу выбора терапии таргетными или иммуноонкологическими препаратами. Об этом шел разговор на вебинаре, проведенном в апреле 2020 г. Ассоциацией специалистов по проблемам меланомы при поддержке фармацевтической компании «Новартис».

Лечение метастатической меланомы характеризуется в последние годы значительным прогрессом. Если в конце 90-х – начале 2000-х гг. годичная выживаемость пациентов составляла 25%, а пятилетняя – около 3–5%, то по мере изобретения и внедрения в клиническую практику таргетных и иммуноонкологических препаратов год от года, с каждым новым препаратом мы получали увеличение общей выживаемости (ОВ) пациентов.

На сегодняшний день при применении таргетной терапии двухлетняя общая выживаемость составляет уже 52%, а пятилетняя, если взять все группы пациентов, – 34%. Тем не менее на графике выживаемости видно, что не все пациенты получают пользу от этого лечения и большая часть пациентов умирает в течение пяти лет от прогрессирования заболевания (рис. 1).

Онкоиммунологическая терапия также обеспечивает значительно более высокую выживаемость в сравнении с началом 2000-х, когда в арсенале онкологов было только химиотерапевтическое лечение. Пятилетняя выживаемость при применении блокаторов PD-1 в монорежиме достигает 44%, а при применении комбинаций с использованием PD-1- и CTLA-4-блокаторов – 52%.

Тем не менее примерно половина пациентов не получает пользы от лечения. Высокая стоимость современного лечения и необходимость сделать верный выбор – в клинической практике пациент часто является кандидатом и на таргетную, и на иммуноонкологическую терапию (при наличии у него мутации BRAF, например) – ставят перед специалистом серьезные вопросы. Как предсказать эффективность того или иного вида терапии? Какую именно терапию назначить пациенту?

Какие предикторы эффективности известны для таргетной терапии?

Известно, что изначально на эту терапию отвечает большая часть пациентов. При использовании комбинации BRAF- и MEK-ингибиторов удается добиться контроля над заболеванием примерно у 90% пациентов. Примерно в 19% случаев отмечаются полные ответы на терапию, в 50% – частичные ответы, в 17–20% случаев также может регистрироваться безрецидивная выживаемость в результате случаев стабилизации опухолевого процесса.

Однако дальше у значительной части этих пациентов развивается прогрессирование заболевания. У тех, кто ответил стабилизацией, оно обычно происходит в течение шести месяцев. При развитии частичного ответа у половины больных – в течение года. И лишь у тех, у кого отмечается полный ответ, медиана времени без прогрессирования смещена на четвертый год.

Если посмотреть на выживаемость без прогрессирования (ВБП) для всех групп пациентов, то при применении различных комбинаций BRAFи MEK-ингибиторов медиана составляет более года. Но эта медиана обусловлена различиями у пациентов. Одни из них прогрессируют в течение первых нескольких месяцев после ответа на терапию, а другие – через несколько лет после ответа. В частности, на втором графике видно расхождение кривых безрецидивной выживаемости пациентов, получавших дабрафениб и траметиниб, в зависимости от исходных уровней лактатдегидрогеназы (ЛДГ) (рис. 2).

Долгосрочная выживаемость без прогрессирования заболевания при применении комбинации дабрафениба и траметиниба и без учета различий в группах пациентов составляет 31% в течение двух лет, 24% в течение трех лет, 21% в течение четырех и 19% в течение пяти лет. График показывает, что сначала отмечается прогрессирование у большей части пациентов. Но в последующем, начиная с третьего года, наблюдается что-то вроде плато, когда те пациенты, которые не спрогрессировали до этого момента, не прогрессируют и дальше. Эти результаты продемонстрированы в общей популяции пациентов (рис. 3).

Уровень ЛДГ перед началом лечения является значимым предиктором эффективности терапии. На графике (рис. 4) отчетливо видно расхождение кривых между пациентами с нормальным уровнем ЛДГ и с показателем ЛДГ выше верхней границы нормы. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования у пациентов с исходно нормальным уровнем ЛДГ составляет 25%, а при исходно повышенном – всего 8%. Второй предиктор – это число пораженных метастазами органов. При нормальном уровне ЛДГ и вовлеченности в процесс менее трех органов двухлетняя безрецидивная выживаемость составляет 46%, а пятилетняя – 31%. И благоприятный прогноз по безрецидивной выживаемости соответствует таковому по общей выживаемости. При нормальном уровне ЛДГ и локализации метастазов менее чем в трех органах вероятность пережить пять лет у пациента та же, что при иммунотерапии, то есть около 55%. Таким образом, мы можем примерно рассчитать риск развития вторичной резистентности у пациента перед началом таргетной терапии. Если у пациента нормальный уровень ЛДГ и количество пораженных органов менее трех, то риск развития вторичной резистентности относительно низок и вероятность того, что пациент переживет трехлетний период, составляет 70%. Если у пациента нормальный уровень ЛДГ, но есть три или более пораженных органа, то риски уже достаточно высоки и трехлетняя выживаемость таких пациентов около 40%, то есть с учетом корреляции ВБП и ОВ высок риск вторичной резистентности. При повышенном уровне ЛДГ помимо количества пораженных органов играет роль также ECOG-статус и собственно уровень ЛДГ. При повышении ЛДГ в пределах двух норм и при удовлетворительном исходном статусе по ECOG двухлетняя выживаемость незначительно отличается от таковой у пациентов с нормальным уровнем ЛДГ. Но при более значительном повышении ЛДГ ECOG уже не играет роли и исход лечения заведомо неблагоприятный.

Что касается прогнозирования уже в процессе терапии, то выживаемость без прогрессирования коррелирует с ответом на лечение. При развитии полного ответа двухлетняя выживаемость без прогрессирования составляет 72%, при частичных ответах – 28% и при стабилизациях – всего 6%. При этом большая часть больных со стабилизацией прогрессирует в течение первого полугодия от начала лечения. Пятилетняя выживаемость без прогрессирования наблюдается у 49% пациентов, у которых развивается полный ответ, у 16% при частичных ответах и всего у 1% из тех, у кого изначально была стабилизация.

Безрецидивная выживаемость коррелирует с общей выживаемостью. При полном ответе на терапию 91% переживает двухлетний период и 71% – пятилетний. Соответственно общая выживаемость при частичных ответах и стабилизациях значительно ниже.

Какие предикторы существуют для иммуноонкологической терапии?

При оценке выживаемости без прогрессирования у нас нет группы пациентов, которая изначально отвечает на иммуноонкологическую терапию и потом прогрессирует. Сразу же после начала терапии у части пациентов продолжается прогрессирование заболевания в течение первых трех месяцев лечения. Затем часть пациентов отвечает на терапию, еще у части в последующем развивается вторичная резистентность с прогрессированием в течение 3–18 месяцев лечения. Те пациенты, у которых вторичная резистентность не развилась, выходят на плато и в массе своей не прогрессируют дальше. Но первой обращает на себя внимание именно первичная резистентность.

Какие есть сценарии иммунного ответа и резистентности к терапии у больных?

Сценарий А. Иммунный ответ на развитие опухоли не наблюдается вообще. Нет каких-то необходимых механизмов для его запуска – опухолевых антигенов, экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости. Либо нарушены какие-то этапы презентации антигенов. В этом случае блокада контрольных точек ничего не даст, не потому что опухоль уклоняется от иммунного ответа посредством экспрессии на ней лиганда PD-L1, а потому что она изначально не иммуногенна.

Сценарий В. Иммунный ответ развивается, но опухоль уклоняется от него, экспрессируя на своей поверхности лиганд PD-L1. Вследствие этого активированный лимфоцит, который способен распознать опухоль, блокируется и не может осуществить киллинг.

Сценарий С. Иммунный ответ развивается, на части опухолевых клеток экспрессируется лиганд PD-L1. Применение блокатора Т-клеточного рецептора PD-1 блокирует этот путь и дает ответ на иммунотерапию. Но не все опухолевые клетки экспрессируют PD-L1. Часть опухолевых клеток уклоняется от иммунной системы по другим механизмам, и мы селекционируем их. Выживая, эти опухолевые клетки обеспечивают прогрессию за счет формирования вторичной резистентности.

Сценарий D. На всех опухолевых клетках экспрессируется лиганд PD-L1, опухоль отвечает на терапию, но вследствие появления новых мутаций формируется клон, резистентный к иммунотерапии, например, вследствие утраты экспрессии HLA или нарушений презентации антигенов опухоли (рис. 5).

Что изначально нужно для противоопухолевого ответа?

Для реализации противоопухолевого иммунного ответа необходимо наличие мутационных антигенов на поверхности опухолевых клеток в комплексе с нормальными белками главного комплекса гистосовместимости. Именно такой комплекс распознается Т-клеточным рецептором, и после этого запускается механизм киллинга. Для того чтобы лимфоцит мог распознать такой комплекс, на первом этапе необходима презентация антигена лимфоциту антигенпрезентирующей клеткой. Если в опухолевой клетке есть мутационные антигены и лимфоцит может их распознать после процесса презентации, то такая клетка в принципе становится уязвимой для иммунного ответа.

Далее происходит распознавание опухолевых антигенов в комплексе с белками главного комплекса гистосовместимости активированным Т-лимфоцитом. После распознавания индуцируется сигнальная активность интерферонов-гамма, что вызывает дальнейшее развитие иммунного ответа. В ходе ответа привлекаются новые лимфоциты, которые осуществляют процесс киллинга. Именно на этом этапе возможно уклонение опухоли от иммунного ответа, если на опухолевой клетке презентируется лиганд PD-L1. В этом случае рецептор PD-1 распознает его на поверхности опухолевой клетки и связь рецептора с лигандом обусловливает блокирование иммунного ответа. Это естественный механизм защиты опухоли от иммунного ответа и путь защиты, который мы на сегодняшний день преодолеваем путем применения PD-1- или PD-L1-блокаторов.

Какие препятствия существуют?

Во-первых, это низкий уровень инфильтрации опухоли Т-лимфоцитами, а также отсутствие взаимодействия PD-L1 – PD-1 в опухоли. В этом случае не задействован механизм уклонения опухоли от иммунного ответа через контрольные точки. Опухоль уклоняется другими путями, и блокада PD-1 будет неэффективна

Во-вторых, низкая иммуногенность опухоли. Например, в связи с отсутствием или низким уровнем экспрессии опухолевых антигенов.

В-третьих, низкая сигнальная активность интерферонов-гамма, обусловленная мутациями в генах, которые кодируют синтез сигнальных молекул.

Вторичная, приобретенная резистентность также может быть связана с нарушениями сигнальной активности интеферонов-гамма вследствие появления мутаций в генах янус-киназ либо с нарушениями экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости, например, при мутациях в гене B2M. Условно механизмы развития резистентности можно разделить на внутренние и внешние.

К внутренним механизмам относятся:

• внутренние факторы, вызывающие первичную или адаптивную резистентность, включая утрату антигенных мутаций, утрату экспрессии опухолевых антигенов, утрату экспрессии HLA, нарушения антигенпрезентирующего аппарата, нарушения нескольких сигнальных механизмов (MAPK, PI3K, WNT, IFN) и конститутивную экспрессию PD-L1;
• внутренние факторы, коррелирующие с приобретенной резистентностью злокачественных опухолей, включая утрату антигенов-мишеней, HLA и нарушение сигнальной активности интерферона, наряду с утратой функциональной активности T-лимфоцитов.

Внешние механизмы резистентности включают в себя CTLA-4, PD-1 и прочие иммунные контрольные точки, утрату активности T-лимфоцитов и изменение фенотипов, популяции иммуносупрессивных клеток (T-регуляторных, MDSC, макрофагов II типа), высвобождение цитокинов и метаболитов в опухолевом микроокружении (CSF-1, метаболитов триптофана, TGF-β, аденозина).

В иммуноонкологии остро стоит проблема поиска предиктивных биомаркеров. Исследуется достаточно много факторов, которые в последующем могут стать предикторами эффективности иммуноонкологической терапии, но на сегодняшний день лишь отдельные из них вошли в клиническую практику. Несмотря на улучшение клинических ответов, все-таки большей части пациентов, получающих иммуноонкологическое лечение, оно не приносит пользы.

Поэтому вопрос о выявлении факторов, которые помогут нам в последующем предсказать эффективность иммуноонкологической терапии, стоит очень остро. Изучается широкий спектр потенциальных биомаркеров, большинство из них основаны на исследовании опухолевой ткани. Среди них мутационная нагрузка опухоли: чем больше в опухоли мутаций, тем больше вероятность ответа на иммуноонкологическую терапию. Интерес представляет исследование значимости экспрессии PD-L1: чем выше экспрессия, тем больше вероятность ответа на иммуноонкологическую терапию. Также есть целый класс исследований, касающихся изменения клональности репертуара Т-лимфоцитов, микроокружения опухоли, различных мутаций, связанных с сигнатурами интерферона, с возможностью экспрессии белков главного комплекса гистосовместимости. Все эти факторы сейчас исследуются, но пока предикторы не вошли в клиническую практику.

Какие из предикторов сегодня можно использовать?

Одним из возможных предикторов ответа на терапию и понимания наличия или отсутствия первичной резистентности, связанной с уклонением опухоли от иммунного ответа, является исследование PD-L1 в опухоли.

В исследование CheckMate 066 было включено 418 пациентов с метастатической меланомой без мутации BRAF. В числе прочего исследовалась эффективность терапии в зависимости от статуса экспрессии PD-L1 на опухоли. Пятилетняя выживаемость у больных с уровнем экспрессии более 5% составила 52% против 34% у пациентов с экспрессией PD-L1 менее 5%.

Исследование CheckMate 067 тоже включало пациентов с метастатической меланомой. В нем рассматривались три режима – ипилимумаб в монорежиме, ниволумаб в монорежиме и комбинация «ипилимумаб+ниволумаб». В исследование было включено 945 пациентов, примерно поровну в каждой группе. При оценке общей выживаемости результаты при различном уровне экспрессии PD-L1 также отличаются, хотя и менее значимо, чем в исследовании CheckMate 066. Более значимые отличия в группе ниволумаба – 51% пятилетней выживаемости против 43%, в группе «ипилимумаб+ниволумаб» эти отличия менее значительные.

Исследование CheckMate 238 рассматривало ниволумаб в адъювантном режиме у пациентов с третьей стадией ЗНО (n=906). В группе с высокой экспрессией PD-L1 (более 5%) годичная безрецидивная выживаемость составила 82%, а в группе с экспрессией менее 5% – всего 64%, на 18% меньше.

В исследовании KEYNOTE-054 тоже получена разница между пациентами, у которых была положительная экспрессия PD-L1 в опухоли, и теми, у кого экспрессия PD-L1 не определялась. У пациентов с положительной экспрессией PD-L1 выживаемость в течение 18 месяцев составила 74%, а у пациентов без экспрессии – 60%.

Таким образом, на сегодняшний день мы знаем, что значительная часть пациентов имеет первичную резистентность к анти-PD-1-терапии. И определение PD-L1 на поверхности опухолевых клеток – опция, которая не является достоверной на 100% и не позволяет наверняка предсказать, ответит ли пациент на лечение. Но она может дать некую дополнительную информацию, склоняющую чашу весов выбора терапии в ту или иную сторону. Например, иммунотерапия является самой оптимальной опцией для пациента с нормальным уровнем ЛДГ, небольшим распространением не очень быстро прогрессирующей болезни и высоким уровнем PD-L1. А если у пациента с метастатической меланомой с позитивным статусом BRAF при тех же параметрах ЛДГ и небольшом распространении опухоли не определена экспрессия PD-L1, в этом случае стоит подумать о назначении таргетной терапии.

Если опираться на существующие рекомендации NCCN (National Comprehensive Cancer Network – Национальной комплексной сети по борьбе с раком), то уровень PD-L1 на сегодняшний день может быть использован в качестве биомаркера для отбора пациентов на иммуноонкологическую терапию. Однако данное положение требует уточнений и проведения дополнительных клинических исследований, потому что эта корреляция отнюдь не стопроцентная.