Последние 20 лет наблюдается все возрастающий поток новых исследований природы рака, предлагаются новые методы и технологии лечения. Многие из них рассматривались на прошедшей 21–22 октября в Ростове-на-Дону Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований», посвященной 90-летию Национального медицинского исследовательского центра онкологии. Среди ключевых тем конференции участники рассмотрели новые стратегии и хирургические подходы в лечении злокачественных новообразований с использованием персонализированного прогноза течения заболевания, перспективы использования современных клеточных технологий в онкологии, а также информационные технологии в онкологии. Некоторые из них мы представляем читателям нашего журнала.
Перспективы клеточных технологий
Ирина Балдуева, заведующая научным отделом онкоиммунологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России
Цель клеточной терапии в онкологии – лизировать опухолевые клетки путем замещения, восстановления или улучшения функций иммунной системы, объяснила выступающая. Лечение происходит путем введения живых клеток, которые были отобраны, размножены и обработаны вне организма.
Суммарная масса органов и клеток иммунной системы – более 5 кг, суммарная масса всех лимфоцитов – более 1 кг. В организме взрослого человека каждая десятая клетка – лимфоцит. Поэтому важно воздействие на эту систему, отметила автор доклада. Клеточная иммунотерапия включает несколько больших составляющих: клетки, которые запускают иммунный ответ, дендритные клетки, Т-лимфоциты, NK-клетки. Есть огромное семейство субпопуляций, которые можно получать в лабораторных условиях, например мезенхимальные стволовые клетки, генно-модифицированные опухолевые клетки.
Известно, что стандартные методы лечения – лучевая терапия, химиотерапия (ХТ) запускают разрушение опухолевых клеток: в самой клетке и в опухолевом микроокружении развивается выраженный противоопухолевый иммунный ответ. К сожалению, микроокружение опухоли часто уклоняется от иммунного ответа. Если же на него воздействовать клеточными методами терапии, можно получать противоопухолевый эффект. Но опухолевое микроокружение может быть также слабоиммуногенным, и тогда ответ отсутствует. «Мы видим, что на Т-лимфоцитах появляются те белки, те молекулы, ингибирующие сигналы, которые заставляют опухолевые клетки продуцировать супрессирующие факторы, а клетки иммунной системы остаются в опухолевом микроокружении неактивными», – сказала Ирина Балдуева.
Для реиндукции иммуногенности используют вакцины. Вакцинные дендритные клетки, которые получают из различных источников (костный мозг, периферическая кровь), вводят подкожно, внутрикожно или в лимфатические узлы, после чего происходит развитие иммунного ответа, который запускается в том числе в опухолевом микроокружении. В настоящее время в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова вакцинные дендритные клетки получают из различных источников, чаще из моноцитов периферической крови in vitro, они дифференцируются в зрелые дендритные клетки, используемые для лечения пациентов.
Больные с исчерпанными возможностями лечения могут получать дендритноклеточные вакцины. Речь идет об иммунотерапии больных с солидными опухолями (меланомой, колоректальным раком, раком яичников, почки, молочной железы, легкого, желудка, поджелудочной железы, уротелиальным раком, опухолями репродуктивной системы, глиобластомой, саркомой мягких тканей и пр.). Обычно такие решения принимаются врачебной комиссией, консилиумом.
Как рассказала Ирина Балдуева, в последнее время в центре сосредоточились на саркомах мягких тканей. «Лечение этого вида сарком в настоящее время очень ограничено, и мы видим, как возрастают заболеваемость и смертность в зависимости от возраста. Это связано с тем, что опухоль имеет различный состав клеток, которые находятся в разных фазах клеточного цикла, с различной экспрессией белков на поверхности, и для каждой клетки необходимо свое оружие».
В центре сосредоточились на раково-тестикулярных антигенах, являющихся идеальной мишенью для противоопухолевой терапии. Они высокоиммуногенны, не индуцируют толерантность, но индуцируют высокоспецифичный иммунный ответ и возможность селективно воздействовать на мишень. Было показано, что у пациентов, которые получили несколько линий химиотерапии, увеличивается экспрессия раково-тестикулярных антигенов: «Антигенная терапия нормализует опухолевые микроокружения уже в запущенных формах после нескольких линий стандартного лечения. В таких условиях увеличивается количество макрофагов, они способствуют развитию иммунного ответа».
Сравнительный анализ результатов у больных с метастатическими саркомами мягких тканей после более двух линий ХТ показывает, что у пациентов, которые получали вакцину CaTeVac с метрономным режимом ХТ, увеличивается выживаемость и улучшается качество жизни. Медиана времени до прогрессирования составила у них более 3,3 месяца. Но 77 больных пережили один год. «Это наша победа, это возможность увеличить продолжительность жизни», – говорит Ирина Балдуева.
К настоящему времени в центре разработали десять противоопухолевых вакцин. В клиническую практику внедрены две вакцины – вакцина на основе дендритных клеток, активированных опухолью in vivo в состоянии фотоиндуцированного апоптоза, и дендритноклеточная вакцина на основе раково-тестикулярных антигенов для лечения сарком мягких тканей (CaTeVac).
В планах центра – лечение пациентов с незапущенными стадиями, то есть в перспективе использовать эти технологии в качестве поддерживающей терапии после проведенного стандартного лечения. «В настоящее время наши коллеги показали эффективность дендритноклеточной вакцины во второй фазе, где общая выживаемость (ОВ) увеличена в зависимости от способов лечения дендритными клетками, трехлетняя ОВ составила 83% у пациентов с измеряемыми метастатическими очагами. Благоприятный профиль безопасности, то есть нежелательные явления 3–4-й степени (головная боль, сыпь, зуд) отмечены только у 7% пациентов», – сказала специалист.
Балдуева сослалась на сайт ClinicalTrials.gov (база данных частных и финансируемых государством клинических исследований, проводимых по всему миру), где опубликованы результаты 1119 исследований в этой области – зрелые дендритные клетки применяются после стандартной химиолучевой терапии для лечения глиобластомы, рецидивирующего рефрактерного лейкоза, немелкоклеточного рака легкого. Конечно же, нужны доклинические исследования, требуется понимание, насколько агрессивны опухолевые клетки. В настоящее время проходят клинические исследования с различными компонентами, в сочетании с иммуномодулирующими препаратами, в различных комбинациях с цитокинами. Получены очень интересные результаты, которые также представлены в публикациях.
Говоря о применении KAR-T-клеток (химерные антигенные рецепторы) в лечении метастатических на то, что в настоящее время на ClinicalTrials.gov опубликовано уже около 1892 клинических исследований по данной теме. Есть успехи в лечении солидных опухолей взрослых с экспрессией тирозинкиназподобного рецептора (ROR2), солидных педиатрических опухолей центральной нервной системы с экспрессией HER2, гепатоцеллюлярной карциномы с экспрессией глипикана-3 (GPC3), метастатических HER2-позитивных солидных опухолей (рак молочной железы, рак желудка), рецидивирующих и рефрактерных солидных опухолей у пациентов до 26 лет с экспрессией EGFR. При этом врач-онколог отметила: «Несмотря на успехи KAR-T, полные регрессы солидных опухолей, к сожалению, редки, чаще всего наблюдается частичный регресс, стабилизация заболевания, и это тоже уже победа».
В заключение Ирина Балдуева отметила, что многоступенчатость, изменчивость иммунной системы позволяет преодолеть гетерогенность злокачественной трансформации, восстановить иммунологический гомеостаз и приобрести контроль над опухолью с помощью современных клеточных технологий. Однако разработка и внедрение в клиническую практику методов клеточной терапии связаны с рядом барьеров. Так, биомедицинские клеточные продукты необходимо лицензировать, а для этого требуется подготовка нормативной документации, планирование и проведение клинических исследований, регистрация. С точки зрения рыночных перспектив требуют решения такие задачи, как преодоление дефицита грамотных технологов клеточных производств, создание системы подготовки специалистов. Уже сейчас проводятся начальные курсы, дающие понимание, в каком направлении следует двигаться. Но, к сожалению, отсутствует финансовая и методическая основа для массового применения биомедицинских клеточных продуктов, ощущается дефицит легальных компонентов для их производства. Эти проблемы необходимо решать.
Многообещающая фитотерапия
Николай Фадеев, старший научный сотрудник отдела растительных ресурсов Всероссийского научноисследовательского института лекарственных и ароматических растений (ФГБНУ ВИЛАР)
Растительное сырье давно стало источником разработки противоопухолевых препаратов. И сегодня активно ведутся поиск перспективных противоопухолевых соединений природного происхождения и разработка эффективных схем фитотерапии в онкологии. Как рассказал докладчик, со дня основания института в 1931 г. создано более 100 препаратов различных направлений, в том числе для терапии опухолевых заболеваний.
Во всем мире ведутся активные поиски видов растений с вторичными метаболитами – алкалоидами, лектинами, флавоноидами, сапонинами и другими веществами, которые могут использоваться в противоопухолевом лечении как в качестве прямых ингибиторов опухолевого роста, так и в качестве эффективных иммуномодуляторов, способствующих активизации системных и клеточных механизмов противоопухолевой резистентности.
ВИЛАР имеет большой опыт сотрудничества с онкологическими учреждениями. Одной из важных разработок в институте считают созданный совместно с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина препарат Винкристин, который получил мировое признание, в настоящее время входит в перечень ЖНВЛП и применяется в онкологической практике. Еще один совместно разработанный противоопухолевый препарат – это Ханерол из цветков иван-чая (кипрей узколистный). Изучен и применен химический состав танинов соцветий и побегов этого растения, а также использована противоопухолевая и иммуномодулирующая активность димерных и тримерных танинов.
Также сотрудниками ВИЛАР была показана перспективность для применения в онкологии алкалоида нуфлеин из корневищ кубышки желтой (Nuphar lutea L.). Это водное растение оказалось в 200 раз более эффективным, чем цисплатин, в отношении клеток рака шейки матки человека. Подобным же действием обладает эсцин – сапонин из семян каштана конского обыкновенного (Aesculus hippocastanum L.).
Следующее перспективное растение – трава маклея из семейства маковых, содержащая млечный сок. Из сока выделен комплекс алкалоидов. В настоящее время производится препарат Сангвиритрин, который применяется как антибактериальное средство. В экспериментах с использованием ксенографтов рака желудка и гепатоцеллюлярной карциномы человека, трансплантированной иммунодефицитным животным, сангвинарин (один из этих алкалоидов) ЗНО. При этом была показана безопасность применявшихся субстанций в терапевтических дозах и множественность механизмов противоопухолевого действия.
Сангвиритрин – препарат, который обладает широким спектром антимикробного действия, воздействует больше чем на 110 штаммов бактериальной и грибковой инфекции, активно применяется в медицине. Он может быть применен и в онкологии. Его противоопухолевое влияние усилено за счет системных эффектов, обусловленных иммуномодулирующими свойствами, рекомендовал Николай Фадеев.
Предмет гордости исследователей – это разработанный совместно с НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина комплексный препарат Фитомикс-40 на основе экстракта сбора 40 лекарственных растений (корня женьшеня, корневищ родиолы розовой, элеутерококка, заманихи, листьев лимонника, зверобоя и других – в основном растений адаптогенного действия). В эксперименте у больных с распространенным раком желудка, прошедших хирургическое лечение с последующей ХТ или без нее, применение Фитомикс-40 способствовало улучшению общего состояния, вызывало снижение уровня онкомаркеров РЭА и СА 19-9 и увеличение продолжительности жизни в три раза по сравнению с показателями пациентов, не принимавших фитокомплекс.
Результаты серии экспериментальных исследований, проведенных в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, свидетельствуют о выраженном профилактическом действии экстракта лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) в отношении химического и радиационного канцерогенеза. Полученные данные позволяют рассматривать субстанции цветков этого растения в качестве фактора профилактики, реабилитации и сопровождающего лечения пациентов, особенно в детском и старческом возрасте, а также у коморбидных онкобольных.
«Так как наш институт тоже работает в этом направлении, мы считаем, что это растение и экстракт из него очень перспективны. Опыт использования лабазника известен специалистам терапевтического сообщества в Москве и Санкт-Петербурге и позволяет рассматривать его как противоопухолевое и нейропротекторное сопроводительное средство, значимое для профилактической онкологии. Многолетняя практика и наблюдение ряда ученых говорят о его эффективности при сочетанном применении фитотерапии в разных видах с ХТ, радиологическим или хирургическим лечением онкологических больных. Статистика такова: пятилетняя выживаемость увеличивается на 45–50%, при этом значительно тормозится процесс метастазирования у пациентов и улучшается качество их жизни», – утверждает ученый.
Говоря о фитотерапии, Николай Фадеев затронул важность диетотерапии, так как многие пищевые растения являются лекарственными. Он сослался на книгу «Диабетологическая практика. Руководство для врачей» под общей редакцией профессора А.В. Древаля, в которой утверждается, что повышенный уровень инсулина может провоцировать рак. Это имеет следующее объяснение: «Происходит гиперэкспрессия рецепторов инсулина в раковых клетках, он вызывает рост раковых клеток через собственный рецептор, при этом преобладают альфа-изоформы, которые имеют более выраженный мутагенный эффект. Это обеспечивает селективные преимущества для роста именно злокачественных клеток под воздействием инсулина. Он также стимулирует циркуляцию свободного инсулиноподобного фактора роста (ИФР-1), который обладает еще более активным мутагенным и антиапоптотическим действием».
По словам Никлая Фадеева, разумное ограничение в диете продуктов с высоким гликемическим индексом (сахар, сладости, хлеб и т.д.) может снизить уровень инсулина и ИФР-1 в крови и затормозить рост опухолевых клеток. В этом могут помочь растения, позволяющие преодолевать инсулинорезистентность, например такие, как черника, галега лекарственная, стевия, топинамбур, одуванчик, цикорий.
Известны многочисленные исследования, показывающие, что включение в диету растений, богатых антиоксидантами, позволяет эффективнее проводить противоопухолевую терапию. Такие пищевые и одновременно лекарственные растения, как тыква, свекла, морковь, лук, чеснок, многие ягоды (черника, голубика), содержащие антоцианы, обладают мощным антиоксидантным действием.
Фадеев напомнил, что в качестве полезных компонентов питания в России издавна применялись грибы, например гриб чага, который сейчас находит большое применение в онкологии как профилактическое и паллиативное средство на III–IV стадиях заболевания. Николай Фадеев напомнил, что гриб входил в фармакопею еще с 50-х годов, когда были проведены исследования, показывающие его активность. Сейчас большое количество исследований проводится в Китае, где считают чагу перспективным противоопухолевым агентом. Другие грибы – белые, лисички, рыжики тоже обладают противоопухолевым действием. В восточной медицине применяются такие грибы, как рейши (ганодерма лакированная), линджи и шиитаке, они являются и лекарственными, и съедобными.
В результате применения комплексной фитотерапии в системе реабилитации удается добиться более высокой выживаемости у онкологических больных и лучшего качества жизни, сказал, подытоживая выступление, Николай Фадеев. По его словам, это перспективное направление, следует интенсивнее вести поиск растений мировой флоры для создания эффективных фитопрепаратов, которые могут использоваться в комплексном противоопухолевом лечении.
