Поиск по сайту
Современные возможности телемедицины: междисциплинарный консилиум – пациентка с метастатической меланомой

Современные возможности телемедицины: междисциплинарный консилиум – пациентка с метастатической меланомой

В рамках ежегодной конференции «Меланома и опухоли кожи – 2022» состоялся симпозиум при поддержке компании «РОШ». Он был посвящен практическим аспектам использования телемедицинских технологий при ведении пациентов со злокачественными образованиями кожи. Ведущие российские эксперты в формате медицинского консилиума представили обзор современных подходов к лекарственной терапии метастатической меланомы кожи, сформулировали рекомендации лечащему врачу пациентки, а также обсудили преимущества применения методов телемедицины в реальной клинической практике.


Мария Геннадьевна БайчороваИгорь Вячеславович СамойленкоКристина Вячеславовна ОрловаДенис Сергеевич Романов
Мария Геннадьевна Байчорова, врач-онколог, заведующая консультативным отделением № 1 ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер» (Самара)Игорь Вячеславович Самойленко, кандидат медицинских наук, хирург-онколог, старший научный сотрудник отделения онкодерматологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)Кристина Вячеславовна Орлова, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения онкодерматологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)Денис Сергеевич Романов, кандидат медицинских наук, врач-радиотерапевт, заместитель генерального директора по научной деятельности клиники «Евроонко» (Москва)

Врач-онколог М.Г. Байчорова представила экспертам клинический случай пациентки с метастатической меланомой кожи (ММК), наблюдающейся в ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», которая получает таргетную терапию вемурафенибом и кобиметинибом.

Пациентка К., 1972 г. рождения, диагноз: меланома кожи (МК) левой голени рТ3в N0M0 IIВ стадии. Сопутствующая патология – хронический гастрит, ремиссия. Впервые пациентка обратилась в онкологический диспансер в июле 2018 г. Проведены рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости, периферических лимфатических узлов. Данных за метастатические процессы не выявлено. Больной выполнено хирургическое иссечение опухоли. При гистологическом исследовании диагноз подтвердился – пигментная меланома с очагами изъязвления, умеренная митотическая активность, IV стадия инвазивного роста. Клинический диагноз: МК левой голени Т3вN0M0 IIВ стадии. Адъювантная иммунотерапия интерфероном (ИФН) не была назначена из-за несостоятельности швов и отторжения кожного лоскута после операции. Молекулярно-биологическое исследование выявило активирующую мутацию гена BRAF.

При контрольном обследовании в октябре 2020 г. выявлены изменения в пахово-бедренных лимфатических узлах, выполнена пункция бедренного лимфатического узла. По данным цитологического исследования, определен метастаз меланомы в бедренный лимфатический узел слева. Пациентке выполнена операция Дюкена. При гистологическом исследовании в одном бедренном и одном паховом лимфатических узлах выявлены метастазы недифференцированной веретеноклеточной мезенхимальной опухоли. Пациентке назначена терапия ИФН-альфа 3 млн МЕ три раза в неделю в течение восьми месяцев.

Рис. 1. Таргетная терапия показывает наивысшую ЧОО среди иммунотерапевтических схем при минимальном уровне прогрессирования, обеспечивая быстрый ответ у большинства пациентов [1–5]

В августе 2021 г. контрольная позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией (ПЭТ/КТ), выявила единичный метастаз в 4-й поясничный позвонок. Назначена иммунотерапия пролголимабом и терапия бисфосфонатом. После пяти введений при контрольном обследовании выявлен единичный метастаз в надключичный лимфатический узел слева. Тем не менее терапия пролголимабом была продолжена – еще два введения.

В ноябре 2021 г. выявлены метастазы в надключичные, медиастинальные лимфатические узлы, лимфатические узлы брюшной полости, забрюшинного пространства. Рекомендована смена линии терапии на комбинированную таргетную терапию вемурафениб + кобиметиниб. На период ожидания таргетной терапии назначена монохимиотерапия темозоломидом (два цикла).

В январе 2022 г. – выраженное ухудшение состояния: по шкале ECOG 2–3 балла, жалобы на выраженную головную боль, головокружения, боли в шее, общую слабость. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила единичные метастазы в головной мозг.

В январе 2022 г. начата комбинированная таргетная терапия вемурафенибом и кобиметинибом. Пациентка получает ее по настоящий момент. В марте–апреле 2022 г. состояние по шкале ECOG 2 балла, исчезли головная боль, тошнота, рвота. Появился аппетит, пациентка ведет более активный образ жизни. Нежелательные явления на фоне проводимой терапии не выявлены. Требуется экспертное мнение по определению дальнейшей тактики лечения – стоит ли для усиления и продления терапевтического эффекта подключать третий иммунный компонент в схему терапии?

По словам И.В. Самойленко, в решении вопросов, касающихся дальнейшей тактики лечения пациентки с ММК, должна участвовать междисциплинарная команда врачей, в частности специалисты в области лекарственной и лучевой терапии. Раннее выявление МК значительно улучшает прогноз пациента. В данном клиническом случае МК диагностирована на IIВ стадии. К сожалению, частота выявления МК только на II стадии в России непропорционально высока. При этом у пациентов на IIВ стадии при толщине опухоли более 2 мм в 30% случаев обнаруживаются метастазы в регионарные лимфатические узлы. Поэтому на этой стадии пациенту в обязательном порядке необходимо проводить биопсию сторожевых лимфатических узлов для своевременного выявления метастатического процесса и назначения адекватной схемы терапии. По данным анамнеза, пациентке выполнена пахово-бедренная лимфаденэктомия. Гистологическое исследование показало наличие метастаза недифференцированной веретеноклеточной опухоли. Нужно ли проводить послеоперационную лучевую терапию по этому поводу?

Отвечая на данный вопрос, специалист по лучевой терапии Д.С. Романов подчеркнул, что существующие клинические рекомендации по ведению пациентов с МК включают определенные критерии оценки риска прогрессирования заболевания и факторы, влияющие на выбор лучевой терапии. Околоушная и шейная области более опасны с точки зрения развития рецидива, чем пахово-бедренная область. Но размер лимфатического узла пахово-бедренной зоны 4 см и более считается показанием для рассмотрения вопроса о применении методов лучевой терапии. В рассматриваемом клиническом случае данных о большом размере пораженного лимфатического узла и выявлении экстракапсулярной инвазии получено не было. Поэтому пациентке назначение послеоперационной лучевой терапии после паховой лимфодиссекции не предусмотрено.

Рис. 2. IMspire150 TRILOGY: увеличение ВБП и длительности ответа при сохранении высокой ЧОО на таргетных препаратах

И.В. Самойленко остановился на проблеме выбора адъювантной терапии у пациентов с меланомой IIВ стадии. До настоящего времени в качестве адъювантной терапии таким пациентам рекомендовано назначение ИФН-альфа в низких дозах. Для III стадии заболевания ИФН остается как режим запаса при отсутствии оптимальных вариантов терапии. Поэтому выбор в качестве адъювантной терапии ИФН-альфа был необоснованным, тем более с учетом наличия у пациентки BRAF-мутации. По данным исследований, у пациентов с BRAF-мутацией доказана эффективность таких вариантов адъювантной терапии, как применение aнти-PD-1-препаратов, по сравнению с динамическим наблюдением, а также с использованием ИФН. Кроме того, результаты исследований демонстрируют, что таргетная терапия вдвое снижает риск рецидива и смерти от меланомы, если назначается в адъювантном режиме. Цель адъювантной терапии – в первую очередь предотвратить риск рецидива. У пациентки, несмотря на адъювантную терапию ИФН-альфа, спустя восемь месяцев произошел рецидив заболевания, выявлен единичный метастаз в 4-й поясничный позвонок.

К.В. Орлова сказала о необходимости тщательного сбора информации о пациенте и его заболевании. Особое значение имеет определение распространенности злокачественного процесса. Наиболее прогностически значимыми исследованиями являются КТ трех зон (грудь, живот и таз) или ПЭТ/КТ в режиме «все тело» с внутривенным контрастированием, а также МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием, причем даже у бессимптомных пациентов. Важный прогностический биохимический маркер – уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Также определяются наличие BRAF-мутации и ее вариант. К использованию биомаркера (экспрессия PD-L1) прибегают при выборе между монотерапией и комбинированной иммунотерапией. Однако его роль на сегодняшний день однозначно не определена.

Перед разработкой тактики лечения следует узнать, получает ли пациент в настоящее время какую-либо лекарственную терапию по поводу сопутствующих заболеваний, как он оценивает свое общее состояние, сможет ли посещать клинику для проведения лечения. У пациентов с ММК без сопутствующих заболеваний и с BRAF-мутацией для первой линии терапии стоит выбор между иммунотерапией, комбинированной или монотерапией, комбинированной таргетной терапией или комбинированной таргетной и иммунотерапией (тройной комбинацией). Пациенты, получающие иммунотерапию, делятся на три группы: с длительным ответом на терапию, с шансами на полное излечение; не достигшие первичного ответа на иммунотерапию (первично резистентные); с первичным ответом на иммунотерапию, но с дальнейшим прогрессированием заболевания (приобретенная резистентность). При этом если пациент первично не ответил на иммунотерапию, шансы на эффективность последующей линии терапии и контроль над заболеванием значительно снижаются. К.В. Орлова отметила, что в качестве первой линии терапии пациентке К. выбрана моноиммунотерапия, продемонстрировавшая свою неэффективность. В рамках второй линии лечения проведена химиотерапия (ХТ). На фоне назначенной схемы терапии было отмечено выраженное ухудшение состояния. По данным МРТ, выявлены единичные метастазы в головном мозге. Период ожидания назначения таргетной терапии характеризовался прогрессированием злокачественного процесса. Безусловно, при ведении пациентов необходимо использовать современные методы ХТ с доказанным терапевтическим действием.

На сегодняшний день поиск оптимальных методов лечения МК остается крайне актуальным. Результаты исследований свидетельствуют о высокой эффективности таргетной терапии у пациентов с BRAF-положительной ММК. Так, оценка частоты ответа на лечение показала, что 90% пациентов имеют положительный результат от таргетной терапии [6, 7].

Метаанализ 18 клинических исследований (в группе пациентов с меланомой сравнивали эффект от применения терапии анти-PD-1-моноклональными антителами с комбинированной таргетной терапией) показал, что старт с комбинированной таргетной терапии достоверно превосходит старт с анти-PD-1 в отношении показателей частоты объективного ответа (ЧОО), медианы времени без прогрессирования, не уступая при этом в показателях общей выживаемости [8].

По другим данным, при сравнении первой линии таргетной терапии и моноиммунотерапии у BRAF-положительных пациентов с ММК в разных прогностических группах установлено четкое преимущество таргетной терапии для пациентов хорошего прогноза, имеющих нормальный уровень ЛДГ, малое количество метастазов (менее трех) небольшого размера (менее 3 см).

Д.С. Романов подчеркнул, что подходы к лечению метастазов меланомы в головной мозг должны разрабатываться путем взаимодействия междисциплинарной команды врачей. При этом важное значение имеет индивидуальный подход с учетом степени тяжести состояния пациента, его физикального статуса, наличия симптомов и сопутствующей патологии. В настоящее время лучевая терапия считается компонентом комбинированного лечения пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Однако много вопросов возникает в отношении сочетания лучевой терапии с системной терапией. При подключении методов лучевой терапии в лечении пациента с МК и метастазами в головной мозг следует учитывать, что ее придется сочетать в том или ином виде с таргетной терапией или иммунотерапией. При использовании одной фракции необходимо на один день до и после нее отказаться от приема анти-BRAF- и анти-MEK-терапии. При использовании фракционированной лучевой терапии этот период должен составить по три дня до и после процедуры. Что касается иммунотерапии, нет однозначных данных о выраженных побочных явлениях при ее применении одновременно с лучевой терапией. В ряде работ высказываются предположения, что лучевая терапия в определенных режимах в сочетании с любыми вариациями иммунотерапии может способствовать большей эффективности иммунотерапии, более высокой частоте ответа и лучшим показателям безрецидивной ОВ. По мнению Д.С. Романова, назначение лучевой терапии для лечения метастазов в головной мозг пациентке К. не показано, поскольку может потребовать определенных реабилитационных мероприятий с высокими дозами глюкокортикостероидов и иметь определенные риски для пациента. Начало лечения с таргетной терапии – лучшее решение в данном конкретном случае.

По словам К.В. Орловой, для сохранения длительного ответа на терапию таргетные препараты комбинируют с иммунотерапией у больных с меланомой и наличием метастазов в головном мозге. Исследование IMspire150 TRILOGY показало, что добавление атезолизумаба к таргетной терапии вемурафенибом и кобиметинибом значительно увеличивало выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с BRAF-положительной прогрессирующей меланомой. Медиана ВБП значительно увеличена при применении атезолизумаба по сравнению с контролем (15,1 против 10,6 месяца соответственно) [1].

В ближайшее время ожидаются результаты многоцентрового когортного исследования TRICOTEL, оценивающего эффективность и безопасность добавления атезолизумаба к комбинации «кобиметиниб + вемурафениб» у пациентов с BRAF-положительной меланомой и метастатическим поражением головного мозга. Данные позволят оценить, как добавление иммунотерапии к МАРК-ингибиторам удлинит эффект таргетной терапии.

Подводя итог телемедицинской консультации, эксперты рекомендовали пациентке К. добавить иммунный компонент к текущей таргетной терапии.

Рекомендуемая схема лечения:

■■ атезолизумаб 1200 мг один раз в 21-й день/840 мг в первый и 15-й дни;

■■ кобиметиниб 60 мг один раз в сутки с первого по 21-й день;

■■ вемурафениб 720 мг два раза в сутки.

По единодушному мнению специалистов, в ряде случаев назначение комбинированной терапии таргетными и иммунными препаратами у пациентов с ММК продлевает ответ на терапию и повышает качество жизни пациентов.

Литература

1. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable

advanced BRAF V600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, doubleblind, placebo-controlled,

phase 3 trial. Lancet. 2020; 395 (10240): 1835–1844.

2. Larkin J., Hodi F.S., Wolchok J.D. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N. Engl. J. Med.

2015; 373 (13): 1270–1271.

3. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma.

N. Engl. J. Med. 2019; 381 (16): 1535–1546.

4. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. 5-year survival outcomes of the CheckMate 067 phase 3 trial of nivolumab plus

ipilimumab (NIVO+IPI) combination therapy in advanced melanoma. ESMO 2019.

5. Robert C., Ribas A., Schachter J. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma (KEYNOTE-006): post-hoc 5-year

results from an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2019; 20 (9): 1239–1251.

6. Long G.V., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAFmutant

melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2015; 386 (9992): 444–451.

7. Larkin J., Ascierto P.A., Dr.no B. et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N. Engl. J. Med. 2014;

371 (20): 1867–1876.

8. Wu M., Wang Y., Xu Y. et al. Indirect comparison between immune checkpoint inhibitors and targeted therapies for the treatment

of melanoma. J. Cancer. 2019; 10 (24): 6114–6123.

Источник: Национальная онкологическая программа {2030} N° 2 2022