Мутации и «генетические шрамы»: возможности молекулярно-таргетной терапии первой линии рака яичников

Рак яичников (РЯ) – одно из распространенных онкологических заболеваний, выявляемых у женщин во всем мире. Персонализированный подход к выбору лечения РЯ, основанный на результатах молекулярно-генетического тестирования, позволяет значительно повысить его эффективность. В рамках конференции Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) «Онкогинекология. Рак эндометрия» 26 марта 2021 г. состоялся сателлитный симпозиум компании «АстраЗенека», посвященный возможностям молекулярно-таргетной терапии РЯ первой линии. Ведущие российские специалисты в области онкологии обсудили актуальные вопросы диагностики и лечения РЯ, современные подходы к ведению пациентов с наличием мутаций в генах BRCA1/2 и без них, а также проанализировали данные исследований по использованию препарата олапариб в лечении больных РЯ.

Генетические исследования: только ли тест на мутации генов BRCA1/2?

Татьяна Владимировна Кекеева, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «Медико-генетический научный центр им. акад. Н.П. Бочкова».

При постановке диагноза «рак яичника» перед врачом встает серьезная задача – выбрать правильное лечение. Для этого необходимо направлять материал пациентки на генетическое тестирование для определения молекулярных маркеров, которые в дальнейшем помогут врачу в выборе режимов терапии.

Тестирование начинается с определения герминальных и соматических мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Как из вестно, различные виды повреждения ДНК активируют разные пути репарации. Двунитевые разрывы являются наиболее опасными повреждениями ДНК, так как могут привести к значительным изменениям в геноме. При РЯ особую роль играет определение нарушения гомологичной рекомбинации (HRR – homologous recombination repair). HRR-гены участвуют в механизме гомологичной рекомбинации. Репарация с помощью гомологичной рекомбинации является высокоточным механизмом устранения двунитевых разрывов и требует участия большого числа белков, в том числе BRCA1 и BRCA2 [1].

Мутации в генах BRCA1/2 подразделяются на наследственные и соматические. Наследственные мутации передаются из поколения в поколение и могут определяться в любой клетке организма. По частоте встречаемости выделяют фаундер-мутации, характерные для какой-либо популяции (10–80% в зависимости от популяции), частые (более 1%) и редкие (менее 1%).

Соматические мутации определяются только в опухолевых клетках, где они возникают. Они уникальны для каждой опухоли, поэтому частых соматических мутаций не бывает, только редкие мутации.

Рекомендованная классификация мутаций в генах, ассоциированных с онкологическими заболеваниями, по степени клинической значимости мутаций включает пять классов. При этом с клинической точки зрения особенно значимыми считаются мутации четвертого и пятого классов – вероятно патогенные и несомненно патогенные мутации. Согласно современным зарубежным и российским клиническим рекомендациям, выполнение BRCA-тестирования рекомендовано всем пациенткам с РЯ. Так, в практических рекомендациях по лекарственному лечению злокачественных опухолей Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) отмечено, что всем больным с серозными и эндометриоидными карциномами высокой степени злокачественности желательно проводить генетическое консультирование и определение мутаций в генах BRCA1/2 [2].

Что можно протестировать помимо мутаций в генах BRCA1/2? То, что нарушение гомологичной рекомбинации в клетках опухоли наблюдается примерно в половине случаев эпителиального РЯ высокой степени злокачественности, хорошо продемонстрировали результаты исследования PAOLA-1, в котором примерно 48% пациентов имели дефицит гомологичной рекомбинации (HRD – homologous recombination deficiency) – HRD-положительный статус. Из них 29% приходилось на мутации в генах BRCA1/2, а остальные 19% имели мутации других генов, которые в итоге приводили к HRD [3].

Нарушения в системе репарации и понятие HRD-тестирования можно объяснить на примере явления цунами.

Цунами – большая волна, она возникает в результате землетрясения на дне моря и приводит к большим разрушительным последствиям на берегу. В данном случае цунами – HRD. По объективным причинам высоту волны цунами сложно измерить, поэтому есть два подхода, которые могут детектировать цунами. Первый подход – детекция землетрясения и определение подземных толчков и их силы с последующим вычислением высоты приливной волны. По аналогии мутации в генах BRCA1/2 являются такими 9–10-балльными толчками, которые приводят к HRD. Но не всегда подземные толчки будут приводить к цунами, так же и не все мутации в генах репарации приводят к значительному дефициту системы гомологичной рекомбинации.

Второй подход к измерению силы цунами заключается в анализе последствий стихийного явления – объема разрушенных построек, сломанных деревьев, останков морских животных. Примерно то же самое происходит с геномом после того, как возник HRD, – появляются обломки хромосом или происходит потеря генетического материала. Это называется геномной нестабильностью.

Но важно помнить, что не всегда геномная нестабильность является следствием HRD. Она может быть вызвана дефицитом любой другой системы репарации или развиться на фоне лучевой терапии. Определение мутации генов репарации и выявление геномной нестабильности – косвенные методы диагностики, которые позволяют говорить о наличии дефицита системы репарации.

Таким образом, в настоящее время рассматривают два подхода к определению HRD: определение мутации в генах HRR и определение геномной нестабильности.

Первый подход был протестирован в исследовании на раке простаты, а второй показал свою эффективность в исследовании PAOLA при РЯ [4, 5].

Первый вариант диагностики включает в себя определение герминальных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 при помощи метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в крови. Это достаточно быстрый метод, результат можно ожидать через неделю. Если мутаций не обнаружено, необходимо продолжать поиск герминальных и соматических мутаций при помощи секвенирования генов BRCA1/2 нового поколения – NGS (next generation sequencing). Это более сложный, длительный (полтора-два месяца) и дорогостоящий метод исследования. Еще одной опцией является оценка геномной нестабильности (потеря гетерозиготности геномных локусов, аллельный теломерный дисбаланс, перестройки), которая возникает вследствие дефицита репарации.

Это также проводится методом секвенирования NGS.

 Для диагностики HRD разработаны решения компаний Myriad и Foundation. Они одобрены FDA для использования в клинической практике. Особенность этих тестов в том, что они делаются только внутри лабораторий Myriad или FMI. Кроме того, их отличает высокая стоимость.

Как альтернатива тестам Myriad и Foundation существует тест компании Amoy, который может выполняться на местах. Он продается в виде набора, его цена значительно ниже, чем у методов тестирования Myriad или Foundation. При этом по своей значимости, детектируемым мутациям и уровню клинического определения различных изменений эти тесты весьма схожи: мутации в генах BRCA1/2 и геномная нестабильность.

В заключение Т.В. Кекеева отметила, что использование современных методов генетических исследований в онкологии позволяет увеличить количество пациенток, которые будут получать наибольшую пользу при лечении. Так, частые мутации, выявляемые методом ПЦР, обнаруживаются у 15% пациенток с диагнозом РЯ. Если добавить тестирование методом NGS более редких и соматических мутаций, то мутацию можно обнаружить у 35% пациенток. А определение геномной нестабильности и полного HRD-статуса позволяет выявить около 50% пациенток с диагнозом «рак яичников» с положительным HRD-статусом [6–9].

Как лечить впервые выявленный распространенный рак яичников, если есть мутация в генах BRCA1/2?

Светлана Викторовна Хохлова, доктор медицинских наук, заведующая онкологическим отделением противоопухолевой лекарственной терапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Рак яичников продолжает оставаться одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний у женщин. По данным исследований, как минимум у 60% женщин впервые выявленный РЯ выявляется на распространенной стадии, а у 70% пациенток рецидивирует в течение трех лет после первичного лечения [10, 11]. Несмотря на достижения в области лечения первичного РЯ, пятилетняя выживаемость больных составляет 30–50% [12]. Таким образом, остается необходимость улучшения лечебных подходов к лечению пациенток с впервые выявленным РЯ.

В исследованиях последних лет изучена роль методов химиотерапии (ХТ) в лечении первичного РЯ. Комбинация карбоплатина и паклитаксела в трехнедельном режиме была признана золотым стандартом первой линии ХТ эпителиального РЯ. В настоящее время продолжает активно изучаться эффективность таргетных препаратов в лечении РЯ. Так, в ряде исследований бевацизумаб по сравнению с ХТ продемонстрировал достоверно лучшие результаты выживаемости без прогрессирования (ВБП), но не общей выживаемости (ОВ). По другим данным, бевацизумаб продемонстрировал лучшие результаты лечения при опухолях высокого риска (III–IV стадии). Исследователи отмечают преимущества от добавления бевацизумаба к ХТ при использовании в дальнейшем бевацизумаба в поддерживающем режиме [12, 13].

Последние российские данные свидетельствуют, что при РЯ у 35% пациенток отмечаются герминальные и соматические мутации BRCA1/2. При этом в большинстве случаев эти мутации встречаются при серозной или эндометриоидной аденокарциноме высокой степени злокачественности.

Сегодня продолжаются молекулярно-генетические исследования при РЯ, расширяются представления о патогенезе этого заболевания. Рассматривается роль не только BRCA1/2-мутаций, но и нарушений гомологичной рекомбинации (тест HRD).

Целью исследования GOG 218 была оценка эффективности добавления бевацизумаба к первой линии ХТ у больных эпителиальным РЯ III–IV стадии. У 63% пациенток, включенных в исследование, проведены тесты на наличие мутаций HRR или BRCA. Подгрупповой анализ показал, что бевацизумаб не увеличивает отдаленные результаты лечения и не дает преимущества в отношении показателей ОВ пациентам с наличием BRCA-мутации [14]. Однако следует учитывать, что знание о наличии BRCA-мутаций важно при рецидивах РЯ, в частности при платиночувствительных рецидивах. Сегодня известны результаты исследования применения первого ингибитора PARP (полиаденозиндифосфат-рибоза) олапариба у больных с платиночувствительным рецидивом РЯ. Показано, что олапариб позволяет достичь большего числа объективных эффектов по сравнению с ХТ. Тем не менее только 50% пациенток с наличием BRCA-мутации смогут получить терапию PARP-ингибиторами во второй линии терапии [15]. Благодаря новым знаниям о биологии РЯ стало известно, что почти в 50% случаев у пациенток встречается нарушение гомологичной рекомбинации. Таким образом, больным РЯ в каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход в соответствии с выявленными находками – наличием BRCA-мутации или HRD-статусом.

После получения позитивных результатов применения первого PARP-ингибитора олапариба при платиночувствительном рецидиве этот препарат стал изучаться в схеме поддерживающей терапии при впервые выявленном распространенном РЯ. Проведено исследование SOLO-1 у пациенток с впервые выявленным высокозлокачественным серозным или эндометриоидным РЯ.

В исследование включались больные РЯ III–IV стадии с наличием герминальной или соматической мутации генов BRCA1/2. Стратификация была проведена в зависимости от выраженности ответа на платиносодержащую ХТ. После получения шести курсов платиносодержащей ХТ при полном или частичном ответе пациенток рандомизировали на группы олапариба и плацебо. Больные получали олапариб в дозе 300 мг внутрь два раза в день или плацебо ежедневно в течение двух лет. Пациентки без признаков болезни прекращали лечение через два года. Пациенткам с частичным ответом разрешалось продлить прием олапариба более двух лет.

Основным критерием эффективности была медиана времени до прогрессирования [15]. На сегодняшний день опубликован вторичный анализ данных исследования, касающийся пятилетней ВБП и выживаемости до второго прогрессирования, а также отдаленные результаты по безопасности лечения, результаты подгрупповых анализов в зависимости от объема остаточной опухоли и времени проведения оперативного вмешательства.

Исходные характеристики пациентов в группе плацебо и олапариба были фактически одинаковы. В основном опухоль была представлена серозной аденокарциномой. У большинства пациенток (73,5% в группе олапариба, 69,5% – плацебо) встречались мутации BRCA1. BRCA2-мутация выявлена у 25,4% больных в группе олапариба и у 30,5% – плацебо.

Первичная циторедукция была проведена в группе олапариба и группе плацебо – 61,9 и 64,9% соответственно, интервальная циторедукция – 36,2 и 32,8% соответственно. Отметим, что группы были хорошо сбалансированы по типу и результату циторедуктивной операции.

Уже первые результаты исследования SOLO-1 убедительно показали высокую эффективность олапариба у больных РЯ. В группе олапариба отмечено снижение относительного риска прогрессирования и увеличение ВБП по сравнению с группой плацебо.

Более того, продемонстрирован длительный эффект терапии препаратом олапариб. После пяти лет наблюдения 48% пациенток, получивших в течение двух лет олапариб в поддерживающем режиме, не имели прогрессирования заболевания в сравнении с 21% в группе плацебо.

Медиана ВБП в группе олапариба составила 56 месяцев.

Авторами получены самые лучшие показатели ОВ среди исследований по оценке эффективности ХТ и таргетной терапии в первой линии РЯ. Особый интерес представляет подгрупповой анализ по определению группы больных с наибольшим терапевтическим эффектом от ХТ. Безрецидивная выживаемость оценивалась как время от рандомизации до рецидива заболевания или смерти у пациенток с полным ответом на платиносодержащую ХТ при включении в исследование. Преимущество терапии олапарибом у пациенток с полным ответом продолжалось и после прогрессирования – медиана ВБП не достигнута, но 52% больных до сих пор не имеют прогрессирования заболевания при пятилетнем наблюдении. Кроме того, по оценке исследователей, олапариб увеличивает ВБП независимо от исходов операции и ответа (полный или частичный) опухоли на платиносодержащую ХТ.

Установлено, что олапариб увеличивает ВБП независимо от времени операции. На фоне терапии олапарибом более 60% пациенток не имели прогрессирования заболевания при проведении первичной циторедуктивной операции.

У пациенток с интервальной циторедукцией также отмечены достоверно лучшие результаты лечения в группе олапариба в сравнении с пациентками, которые получали плацебо. Таким образом, олапариб демонстрирует даже в прогностически неблагоприятной группе пациенток достоверно положительные результаты лечения.

В рамках исследования проведена оценка ВБП у пациенток с высоким и низким риском. В группу высокого риска вошли пациентки с III стадией РЯ с первичной циторедукцией и резидуальной опухолью, получившие неоадъювантную ХТ, неоперабельные пациентки и с IV стадией заболевания. Показано, что в этой группе больных после 36 месяцев наблюдения на фоне лечения олапарибом 52% пациенток не имеют прогрессирования заболевания. Медиана ВБП в группе высокого риска составила 39 месяцев. В группе низкого риска, в которую вошли пациентки с III стадией с первичной циторедукцией без резидуальной опухоли, у 70% пациенток отсутствует прогрессирование заболевания в течение трех лет наблюдения, медиана ВБП еще не достигнута.

Следует особо подчеркнуть, что многие больные закончили прием олапариба и живут длительное время без прогрессирования заболевания.

Важным критерием при оценке эффективности лечения в поддерживающем режиме является переносимость.

Среди основных видов токсичности при приеме олапариба были отмечены тошнота, астения, рвота, анемия, диарея. В основном эти виды токсичности были 1–2-й степени. Наиболее частыми проявлениями токсичности 3–4-й степени были анемия (22%), нейтропения (9%).

При этом 71% пациенток с анемией, развившейся на фоне лечения, проведена симптоматическая терапия, у 44% пациенток потребовалось снизить дозы препаратов и у 57% – временно приостановить терапию. Прекратили терапию вследствие анемии всего лишь 6% пациенток. У большинства больных (83 пациентки) в группе олапариба ситуация с анемией благополучно разрешилась и пациентки дальше продолжали лечение. Частота встречаемости анемии снижалась с течением времени [16].

При более длительном наблюдении за пациентками новые нежелательные явления (НЯ) не отмечались.

Итоги исследования SOLO-1 позволяют сделать выводы о доказанном преимуществе поддерживающей терапии олапарибом, которое сохраняется даже после ее завершения. ВБП в группе олапариба составила 56 месяцев, тогда как медиана длительности терапии – 25 месяцев. Более 50% пациенток, достигших полного ответа на момент включения в исследование, живут без признаков прогрессирования в течение пяти лет.

Полученные данные предоставляют дополнительные доказательства эффективности применения поддерживающей терапии олапарибом для пациенток с впервые выявленным РЯ с мутацией в генах BRCA1/2 в качестве стандарта терапии, а также предполагают возможность долгосрочной ремиссии или даже излечения для некоторых пациенток.

 В двойном слепом исследовании PAOLA-1 сравнивали эффективность и безопасность препарата олапариб в комбинации с бевацизумабом и монотерапии бевацизумабом в качестве поддерживающей терапии первой линии у пациенток с впервые выявленным распространенным (серозным или эндометриоидным) РЯ III–IV стадии. Пациентки основной группы получали олапариб в дозе 300 мг внутрь два раза в день в течение двух лет и бевацизумаб в дозе 15 мг/кг один раз в три недели в течение 15 месяцев, включая время совместного назначения с ХТ. В группе сравнения – плацебо и бевацизумаб в дозе 15 мг/кг один раз в три недели в течение 15 месяцев.

Стратификацию проводили в соответствии со статусом мутации BRCA и исходами первой линии терапии. В исследовании участвовали 29% пациенток с мутациями в генах BRCA1/2, в остальных случаях выявлены другие мутации в генах HRR. При дальнейшем изучении в большинстве случаев обнаружен дефицит гомологичной рекомбинации – HRD [8].

В исследовании показано, что терапия олапарибом в комбинации с бевацизумабом приводит к увеличению ВБП по сравнению с монотерапией бевацизумабом. Наибольшее преимущество от терапии олапарибом в комбинации с бевацизумабом получают пациентки с HRD-по ложительным статусом как с наличием мутации в генах BRCA1/2, так и без BRCA-мутации. В соответствии с рекомендациями RUSSCO 2020 г., всем больным с серозной или эндометриоидной аденокарциномой высокой степени злокачественности показано определение патогенных мутаций генов BRCA1/2.

Пациенткам с серозным РЯ высокой степени злокачественности III–IV стадий рекомендовано назначение поддерживающей терапии олапарибом при соблюдении следующих условий:

• наличие герминальной или соматической мутации в генах BRCA1/2;
• ответ (полный или частичный) на платиносодержащую ХТ первой линии.

Поддерживающая терапия олапарибом (в таблетированной форме) проводится в дозе 300 мг два раза в сутки внутрь в течение двух лет или до прогрессирования либо непереносимой токсичности. При сохранении частичного ответа через два года после начала терапии лечение может быть продолжено на период свыше двух лет. Если в процессе ХТ первой линии в сочетании с бевацизумабом у пациентки выявлена мутация BRCA1/2, эксперты RUSSCO рекомендуют перевести больную на поддерживающую терапию олапарибом, отменив бевацизумаб [17].

Как лечить впервые выявленный распространенный рак яичников, если мутации в генах BRCA1/2 нет?

Александра Сергеевна Тюляндина, доктор медицинских наук, заведующая химиотерапевтическим отделением № 4 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Современный алгоритм лечения первичного РЯ III–IV стадий прежде всего предусматривает применение хирургических методов терапии.

Дальнейшую медикаментозную терапию пациентам с РЯ назначают с учетом статуса мутаций генов BRCA. Так, при BRCA-позитивных опухолях больным показано назначение ХТ в первой линии, а для поддерживающей терапии – препарата олапариб. Для BRCA-негативных больных с хорошим прогнозом (без остаточной опухоли с очагами до 1 см) рекомендована ХТ первой линии. Пациентам с очагами размером более 1 см к ХТ в первой линии может быть добавлен бевацизумаб, далее бевацизумаб может быть продолжен в поддерживающем режиме (до 22 введений).

Проведен ряд исследований по изучению бевацизумаба в первой линии лечения РЯ. В международном рандомизированном исследовании ICON-7 принимали участие пациенты с ранним РЯ (I–IIa стадии высокого риска) и с более агрессивным РЯ (IIb–IV стадии), первичным перитонеальным раком или раком маточных труб. Пациентки были разделены на группы. Первая группа получала карбоплатин в дозе AUC 5 или 6 и паклитаксел в дозе 175 мг/м2 каждые три недели на протяжении шести циклов, вторая группа – те же препараты с добавлением бевацизумаба в дозе 7,5 мг/кг на протяжении пяти-шести циклов каждые три недели с переходом на поддерживающую терапию в течение 12 месяцев [18].

В ходе наблюдения исследователи пришли к выводу, что бевацизумаб в комбинации с ХТ карбоплатином и паклитакселом не улучшает показатели ВБП и продолжительности жизни пациентов. Однако подгрупповой анализ у пациенток с высоким риском прогрессии заболевания (III–IV стадии) продемонстрировал преимущество этой комбинации в отношении увеличения продолжительности жизни на 9,4 месяца, а также медианы ВБП. На основании этих данных бевацизумаб включен в рекомендации больных с неблагоприятным прогнозом лечения. Кроме того, показана эффективность комбинации бевацизумаба с ХТ у пациентов с РЯ III–IV стадии с опухолевыми очагами более 1 см [19].

В исследовании GOG-218 также изучали эффективность бевацизумаба в первой линии лечения пациентов с III и IV стадиями РЯ после неполной циторедукции.

Больные были рандомизированы на три группы: только стандартной ХТ (карбоплатин+паклитаксел), ХТ вместе с бевацизумабом (2–6 циклов) и ХТ с бевацизумабом в продленном режиме (2–22 цикла). Пациенты первых двух групп получали плацебо вместо бевацизумаба на протяжении 22 циклов [20].

В ходе исследования была достигнута первичная конечная точка – ВБП. По данным авторов, при использовании бевацизумаба в продленном режиме – в течение года после окончания ХТ – медиана ВБП составляла 14,1 против 10,3 месяца в группе стандартной ХТ. Финальный анализ продолжительности жизни на фоне терапии показал, что для всех больных РЯ не было получено преимуществ от добавления бевацизумаба по сравнению с ХТ, в том числе при III стадии болезни. В то же время у больных с IV стадией использование бевацизумаба достоверно увеличивало продолжительность жизни [12].

По мнению экспертов, назначать бевацизумаб в первой линии терапии целесообразно пациенткам с большой распространенностью РЯ.

В исследовании GOG-218 оценивали ВБП в зависимости от наличия мутации BRCA1/2. Анализ данных продемонстрировал достоверное увеличение медианы ВБП на пять месяцев в группе больных РЯ без мутаций BRCA, получавших бевацизумаб с ХТ. Тогда как в группе больных с мутацией BRCA хоть и отмечено увеличение медианы ВБП, но статистически не значимое. В свою очередь в показателях продолжительности жизни в зависимости от наличия мутаций BRCA1/2 различий не было получено [14].

Итак, можно сделать выводы из исследований ICON-7 и GOG-218 по применению бевацизумаба в лечении рака яичников. Результаты исследования ICON-7 показали отсутствие преимуществ по ВБП и продолжительности жизни для всех больных РЯ при добавлении бевацизумаба. В то же время есть улучшение ВБП в группе бевацизумаба только для подгруппы пациенток высокого риска с III–IV стадиями с остаточной опухолью более 1 см. Однако данные исследования GOG-218 демонстрируют увеличение ВБП при использовании бевацизумаба в терапии больных РЯ. При этом достоверное увеличение ВБП отмечено у больных без мутации BRCA1/2 и нарушений в системе гомологичной рекомбинации. Не было отмечено выигрыша по продолжительности жизни больных, кроме группы пациенток с IV стадией РЯ.

Как отметила А.С. Тюляндина, единственная группа пациентов, у которых добавление бевацизумаба в схему терапии значимо улучшает результаты, – больные с IV стадией распространенного РЯ, без мутаций BRCA1/2. В связи с вышеизложенным в схему поддерживающей терапии первой линии больных РЯ III–IV стадии можно включать препарат из группы ингибиторов PARP олапариб.

В исследовании PAOLA-1 оценивали эффективность поддерживающей терапии препаратом олапариб в комбинации с бевацизумабом у пациентов с впервые выявленным распространенным РЯ. Пациентов рандомизировали на группы: одна группа получала олапариб в таблетированной форме в течение двух лет и бевацизумаб в течение 15 месяцев, другая – стандартное лечение бевацизумабом в течение 15 месяцев и плацебо. В исследовании достигнута первичная конечная точка – доказана эффективность по показателю ВБП в группе комбинированного поддерживающего лечения олапарибом с бевацизумабом по сравнению с монотерапией бевацизумабом. Медиана ВБП в группе комбинации олапариба и бевацизумаба составила 22,1 месяца, в группе одного бевацизумаба – 16,6 месяца [3].

В исследовании выясняли, какая группа пациентов может получить наибольшую пользу от комбинации бевацизумаба и олапариба. По данным исследования, приблизительно у половины женщин с распространенным РЯ опухоль имела HRD-положительный статус. Установлено, что у пациенток с распространенным HRD-положительным РЯ с BRCA-мутациями комбинация «олапариб+бевацизумаб» приводила к увеличению медианы ВБП до 37,2 месяца по сравнению с 17,7 месяца при монотерапии бевацизумабом. У пациентов с HRD-позитивным статусом, исключая мутацию BRCA, также было получено достоверное увеличение медианы ВБП на фоне бевацизумаба и олапариба – 28,1 месяца по сравнению с 16,6 месяца в группе бевацизумаба.

В группе HRD-негативных больных не было получено достоверных преимуществ от добавления олапариба к бевацизумабу. Преимущества в показателях ВБП отмечались практически во всех подгруппах.

Исследователи провели дополнительный анализ динамики ВБП на фоне терапии в подгруппах пациенток высокого и низкого риска [21]. У пациенток высокого риска преимущество по показателю ВБП в группе «олапариб+бевацизумаб» по сравнению с группой бевацизумаба составило более пяти месяцев в общей популяции. Медиана ВБП – 20,3 и 14,7 месяца соответственно. Для группы пациенток низкого риска также получена положительная динамика на фоне комбинированной терапии – медиана ВБП 39,3 месяца против 22,9 месяца в группе бевацизумаба.

Важно, что наибольшее преимущество по показателям ВБП наблюдали у пациенток высокого и низкого риска, которые имели HRD-положительный статус или мутацию BRCA, тогда как для HRD-негативных больных различий не было получено.

Недавно экспертами был представлен анализ вторичных конечных точек исследования PAOLA. Так, изучили время без прогрессирования до последующего прогрессирования или смерти (ВБП2). Увеличение ВБП2 наблюдалось у HRD-положительных пациенток независимо от статуса мутаций в генах BRCA. У HRD-позитивных больных с мутацией в генах BRCA1/2 медиана ВБП2 была достоверна выше в группе олапариба и бевацизумаба и преимущество составило 15 месяцев. В свою очередь в группе HRD-позитивных больных без мутаций в генах BRCA1/2 прирост ВБП2 от добавления комбинации составил 20,2 месяца.

Финальные результаты оценки безопасности терапии комбинацией «олапариб+бевацизумаб» показали, что большинство НЯ были легкой и умеренной степени тяжести, ими управляли с помощью приостановки лечения и модификации дозы, без необходимости полной отмены дозы. Профиль безопасности препарата олапариб в комбинации с бевацизумабом в исследовании PAOLA-1 совпал с профилем безопасности, полученным в предыдущих исследованиях.

Исследование PAOLA-1 – второе исследование по изучению применения PARP-ингибитора олапариба при впервые выявленном распространенном РЯ и единственное рандомизированное исследование III фазы по оценке применения ингибитора PARP в комбинации со стандартной терапией бевацизумабом. Терапия олапарибом в комбинации с бевацизумабом привела к статистически значимому увеличению ВБП по сравнению с терапией бевацизумабом и снижению риска рецидива на 41%.

Максимальные клинические преимущества от терапии олапарибом в комбинации с бевацизумабом получают пациентки с HRD-позитивным статусом с мутациями BRCA и без них. Комбинация олапариба с бевацизумабом – новая высокоэффективная опция терапии для больных низкого риска, позволяющая значимо увеличить ВБП.

На сегодняшний день в нашей стране препарат олапариб (Линпарза) в таблетированной форме назначают в качестве [22]:

• поддерживающей монотерапии впервые выявленного распространенного эпителиального РЯ, рака маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности смутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ первой линии; поддерживающей монотерапии платиночувствительного рецидива РЯ, рака маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ;
• поддерживающей терапии впервые выявленного распространенного эпителиального РЯ, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую ХТ первой линии в комбинации с бевацизумабом.

При выборе схемы лечения пациентов с РЯ не следует забывать, что наибольший эффект от приема олапариба получают пациенты с HRD-позитивным статусом, с мутациями BRCA. HRD-позитивные пациентки с отсутствием мутаций BRCA будут выигрывать от комбинированного лечения. Поэтому важным условием эффективной терапии является определение мутаций в генах BRCA1/2 на самом раннем этапе.

Литература

1. Konecny G.E., Kristeleit R.S. PARP inhibitors for BRCA1/2-mutated and sporadic ovarian cancer: current practice and future directions // Br. J. Cancer. 2016. Vol. 115. № 10. P. 1157–1173.
2. Тюляндин С.А., Коломиец Л.А., Морхов К.Ю. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб // Злокачественные опухоли. Практические рекомендации RUSSCO. 2018. Т. 8. С. 145–155.
3. Ray-Coquard I., Pautier P., Pignata S. et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. № 25. P. 2416–2428.
4. Watkins J.A., Irshad S., Grigoriadis A. et al. Genomic scars as biomarkers of homologous recombination deficiency and drug response in breast and ovarian cancers // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16. № 3. P. 211.
5. Timms K.M., Abkevich V., Hughes E. et al. Association of BRCA1/2 defects with genomic scores predictive of DNA damage repair deficiency among breast cancer subtypes // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16. № 6. P. 475.
6. Neff R.T., Senter L., Salani R. BRCA mutation in ovarian cancer: testing, implications and treatment considerations // Ther. Adv. Med. Oncol. 2017. Vol. 9. № 8. P. 519–531.
7. Pennington K.P., Walsh T., Harrell M.I. et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas // Clin. Cancer Res. 2014. Vol. 20. № 3. 764–775.
8. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I. et al. Homologous recombination deficiency: exploiting the fundamental vulnerability of ovarian cancer // Cancer Discov. 2015. Vol. 5. № 11. P. 1137–1154.
9. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma // Nature. 2011. Vol. 474. № 7353. 609–615.
10. Du Bois A., Reuss A., Pujade-Lauraine E. et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO) // Cancer. 2009. Vol. 115. № 6. P. 1234–1244.
11. Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up // Ann. Oncol. 2013. Vol. 24. № 6. P. vi24–vi32.
12. Tewari K.S., Burger R.A., Enserro D. et al. Final overall survival of a randomized trial of bevacizumab for primary treatment of ovarian cancer // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37. № 26. P. 2317–2328.
13. Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16. № 8. P. 928–936.
14. Norquist B.M., Brady M.F., Harrell M.I. et al. Mutations in homologous recombination genes and outcomes in ovarian carcinoma patients in GOG 218: an NRG oncology/gynecologic oncology group study // Clin. Cancer Res. 2018. Vol. 24. № 4. P. 777–783.
15. Moore K., Colombo N., Scambia G. et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer //Engl. J. Med. 2018. Vol. 379. № 26. P. 2495–2505.
16. Colombo N. Presented at 2019 ASCO annual meeting. May 31 – Jun 4 2019. Chicago. IL Poster 5539.
17. Практические рекомендации RUSSCO по лечению рака яичников, первичного рака брюшины и рака маточных труб // https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2020/2020-10.pdf
18. Oza A.M., Cook A.D., Pfisterer J. et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): overall survival results of a phase 3 randomised trial // Lancet Oncol. 2015. Vol. 16. № 8. P. 928–936.
19. Martín A.G., Oza A.M., Embleton A.C. et al. Exploratory outcome analyses according to stage and/or residual disease in the ICON7 trial of carboplatin and paclitaxel with or without bevacizumab for newly diagnosed ovarian cancer // Gynecol. Oncol. 2019. Vol. 152. № 1. P. 53–60.
20. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer //Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. № 26. P. 2473–2483.
21. Harter P. Presented at IGCS Annual Global Meeting 2020. 10-13 September. Plenary presentation 1207.
22. Инструкция по медицинскому применению препарата Линпарза, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 и 150 мг (ЛП-005941 от 26.11.2019) с учетом изм. 1 от 10.08.2020.