Поиск по сайту

Метастатическая меланома: новые подходы и современный взгляд на проблему

В рамках XXV Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум фармацевтической компании Roche, на котором обсуждались актуальные проблемы диагностики и лечения пациентов с метастатической меланомой. В мероприятии приняли участие ведущие российские онкологи.

Симпозиум проходил в жанре популярной телевизионной игры «Своя игра». Мероприятие в столь оригинальном формате увлекло специалистов, позволило им в полной мере проявить профессиональную компетенцию и провести оживленную дискуссию по диагностике и терапии пациентов с метастатической меланомой. Участники симпозиума ответили на наиболее важные вопросы, с которыми сталкиваются специалисты в реальной клинической практике, а также обсудили клинические случаи из своей практики и опыта коллег.


Игорь Вячеславович СамойленкоНаталья Владимировна Жукова
Игорь Вячеславович Самойленко, кандидат медицинских наук,ФГБУ  «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)Наталья Владимировна Жукова, кандидат медицинских наук, ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», СПб ГБУЗ  Городской клинический онкологический диспансер  (Санкт-Петербург)
Игорь Аглямович УтяшевКристина Вячеславовна Орлова
Игорь Аглямович Утяшев, кандидат медицинских наук, Институт онкологии Хадасса Москва (Москва)Кристина Вячеславовна Орлова, кандидат медицинских наук, ФГБУ  НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России (Москва)

С чего начинать таргетную терапию при метастатической меланоме?

На этот вопрос отвечал И.В. Самойленко. Эксперт считает, что начинать лечение можно по-разному. Специалистам зачастую хочется начинать лечение с иммунотерапии, потому что она неплохо переносится и такое лечение может вылечить некоторых пациентов. Но существует ряд вопросов – в частности, иммунотерапия помогает не всем. Пациенты на иммунотерапии могут быть разделены на три группы:

■■ пациенты, ответившие и продолжающие отвечать на терапию (т.е. пациенты, которых «вылечили»);
■■ пациенты, не достигшие первичного ответа (первичная резистентность);
■■ пациенты, ответившие на иммунотерапию, у которых впоследствии развилась резистентность (приобретенная резистентность).

И.В. Самойленко отметил, что пациенты с первичной и приобретенной резистентностью в сумме составляют 40–60% [1–6].

Метастатическая меланома: новые подходы и современный взгляд на проблему

Рассматривая прогноз у пациента с первичной резистентностью к иммунотерапии, он сообщил, что, по данным наблюдательного исследования ответов на иммунотерапию, проведенного в Германии [7, 8], у пациентов с первичной резистентностью к ингибиторам контрольных точек иммунитета однолетняя выживаемость составляла 41%, а через три года снизилась до 10%, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 8,7 месяца. То есть если пациент не ответил на иммунотерапию, то время прогрессирования у него короткое, стабилизации почти не бывает и общая выживаемость (ОВ) тоже будет значительно ниже. Данные нескольких исследований [7, 8] показали, что только около 50% пациентов с первичной резистентностью к иммунотерапии получают вторую линию терапии.

Можно ли добиться лучших результатов, если начать с таргетной терапии? Китайские специалисты сделали метаанализ [9] всех исследований, которые были проведены до этого момента времени с блокаторами PD-1, таргетной терапией и иммунотерапией. Результаты метаанализа показали, что старт с комбинированной таргетной терапии не уступает старту с анти-PD-1-терапии. Сравнение применения анти-PD-1-терапии с комбинированной таргетной терапией показало преимущество второй в отношении ВБП и частоты объективных ответов (ЧОО), однако по ОВ не было отмечено статистически значимых различий (рис. 1).

Рис. 1. Метаанализ старта с комбинированной таргетной и анти-PD-1-терапии

Если посмотреть на ВБП и ЧОО, то становится ясно – полезно начать с комбинированной таргетной терапии
Если смотреть на ОВ, то нет большой разницы, с чего начинать лечение – с таргетной или иммунотерапии. Это дает возможность специалистам спасти ситуацию: если таргетная терапия оказалась неудачной, то можно применить анти-PD-1 или комбинацию. И наоборот: если неудача постигла на терапии с анти-PD-1, то можно вовремя переключиться на таргетную. Но если посмотреть на ВБП и ЧОО, то становится ясно – полезно начать с комбинированной таргетной терапии [10].

И.В. Самойленко представил также данные, полученные в 14 итальянских медицинских центрах у 454 пациентов с метастатической меланомой без метастазов в головной мозг [11].

Сравнение первых линий таргетной терапии и моноиммунотерапии у BRAF+ пациентов в разных прогностических группах показало, что если у пациента минимум болезни, отличный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и нет никаких симптомов (это пациенты группы А – с хорошим прогнозом), то ВБП на таргетной терапии у них лучше, чем на иммунотерапии, а ОВ такая же. У пациентов группы В (с промежуточным прогнозом) этой разницы уже нет. А при плохом прогнозе (группа С) таргетная терапия всегда выиграет, потому что никто из специалистов не станет начинать лечение BRAF+ пациента, у которого большая опухоль и высокий показатель ЛДГ, с иммунотерапии анти-PD-1.

Данные исследования показали, что у пациентов с хорошим прогнозом старт с таргетной терапии имел статистически достоверное преимущество в ВБП без потери ОВ в долгосрочном периоде. Но специалист отметил один важный минус: неизвестно, кого именно из пациентов можно вылечить с ее помощью.

Таким образом, можно сделать следующие выводы:

■■ в настоящее время нет четких предикторов «ответчиков» на иммунную терапию;
■■ старт с таргетной терапии демонстрирует тенденцию к более длительной ВБП по сравнению с иммунной терапией;
■■ таргетная терапия гарантированно и быстро помогает большинству пациентов (контроль заболевания 90%, ЧОО 70%).

В чем преимущество комбинации таргетной и иммунной терапии?

И.В. Самойленко отметил, что изначально в данном вопросе был получен негативный опыт с комбинацией ипилимумаба и вемурафениба. Такая комбинация дала плохую переносимость, поэтому исследования были остановлены. Но со временем появились безопасные анти-PD-1-препараты, которые хорошо комбинируются с другими лекарствами. И в настоящее время тройная комбинация может иметь определенный смысл. Он заявил, что если ингибировать BRAF-путь опухоли, то это улучшит опухолевое микроокружение и иммуногенность опухоли. Еще одним преимуществом лечения опухоли BRAF-ингибитором является улучшение инфильтрации CD8 Т-клеток, причем достаточно быстро. Все это дает основание для использования тройной комбинации.

Было проведено несколько исследований, запущенных почти параллельно, в которых пациентам назначали одновременно таргетную терапию и иммунотерапию. Это были исследования с дабрафенибом, траметинибом, пембролизумабом, спартализумабом, и все они оказались формально негативными.

На тройной комбинации ВБП улучшается, а ответы на лечение, которые достигаются за счет таргетной терапии, не меняются
Результаты исследования IMspire 150 TRILOGY [12] оказались формально и неформально позитивными (рис. 2). Было показано, что добавление иммунного компонента позволяет сложить ВБП 10 месяцев от таргетной терапии и ВБП 5–6 месяцев, которую дает монотерапия анти-PD-1, в итоге получив 15,1 месяца на тройной комбинации вемурафениба, кобиметиниба и атезолизумаба. Пациенты, отвечающие на анти-PD-1-терапию, по всей видимости, получают прибавку к ВБП. То есть на тройной комбинации ВБП улучшается, а ответы на лечение, которые достигаются за счет таргетной терапии, не меняются. Но те пациенты, которым позднее добавляются иммунотерапевтические компоненты, живут без прогрессирования, при этом длительность ответа у них в два раза больше. Переносимость тройной комбинации оказалась тоже вполне приемлемой: она не токсичнее двойной.

Рис. 2. IMspire150 TRILOGY: данные эффективности и безопасности

Метаанализ тройной и двойной комбинированной терапии меланомы III–IV стадии [13] продемонстрировал преимущества тройной терапии в отношении ВБП и ОВ: значимое увеличение ВБП по сравнению с двойной терапией и статистически значимое увеличение двухлетней ОВ на тройной терапии (63,7%) по сравнению с двойной терапией (56,3%) (рис. 3).

Рис. 3. Метаанализ тройной и двойной комбинированной терапии меланомы III–IV стадий продемонстрировал преимущество тройной терапии в отношении ВБП и ОВ

Клинический случай (представлен И.А. Утяшевым из практики врача-онколога М.В. Скрябина)

Пациент 62 лет. Метастатическая меланома кожи левой теменной области рТ3аNxM0 и плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого рТ3рN1M0.

В августе 2019 г. пациенту было выполнено иссечение меланомы кожи теменной области, толщина опухоли – Т3а. По данным компьютерной томографии в верхней доле легкого выявлено новообразование. По результатам биопсии выявлен рак легкого.

В сентябре 2019 г. пациенту дополнительно выполнены торакотомия слева и расширенная верхняя лобэктомия слева. По результатам гистологического исследования выявлены инвазивный ороговевающий плоскоклеточный рак верхней доли левого легкого и метастаз в одном из шести перибронхиальных лимфоузлов.

С октября по декабрь 2019 г. пациент получил три цикла адъювантной полихимиотерапии, но в связи с гематологической токсичностью лечение было остановлено.

В декабре 2020 г. пациенту выполнена резекция околоушной слюнной железы – по гистологии это метастаз меланомы.

В феврале 2021 г. у пациента выявлен метастаз в культе бронха, который по результатам гистологического исследования бронхоскопии верифицирован как рецидив плоскоклеточной карциномы в культе левого главного бронха. Плоскоклеточный рак легкого PDL TIL 10%, PDL TPS 90. По результатам ПЭТ-КТ у пациента выявлен метастаз размером до 15 мм в лимфоузле угла нижней челюсти слева, а также метастаз размером до 2 см в проекции стенок главного бронха.

Участники симпозиума обсудили тактику лечения такого пациента. Н.В. Жукова отметила, что у пациента первично-множественный рак, не синхронный, а, вероятно, метахронный. У пациента запрогрессировали сразу два опухолевых заболевания. Если основываться на том, что у пациента в анамнезе рак легкого и меланома и оба прогрессируют одновременно, то нужно по возможности воздействовать одной схемой лечения сразу на два заболевания. Н.В. Жукова считает, что при раке легкого с PD-L-гиперэкспрессией и BRAF-положительной меланоме нужно предложить пациенту такую терапию, которая сможет охватить оба показания. Это может быть пембролизумаб или ипилимумаб + ниволумаб. При BRAF-положительной меланоме можно оставить и пембролизумаб, и ипилимумаб + ниволумаб, но есть и еще один вариант: можно дать гиперэкспрессору ателизомумаб, а BRAF-положительной меланоме можно дать таргеты. Но с учетом того, что в данном случае прогрессируют сразу два заболевания, идти по какому-то простому пути не стоит, иначе выбирать следующую линию терапии будет еще сложнее. Н.В. Жукова призналась, что в ее практике подобных случаев не было, но она все-таки назначила бы пациенту тройную комбинацию атезолизумаба с вемурафенибом и кобиметинибом.

Доктор, который вел этот случай, действительно выбрал для лечения пациента тройную комбинацию – вемурафениб, кобиметиниб и атезолизумаб. В конце первого цикла терапии возникли нежелательные явления (НЯ), но редукция дозы не потребовалась: пациента беспокоили сыпь, зуд и диарея 1-й степени. Через 6 месяцев у пациента был зафиксирован полный ответ на лечение.

К.В. Орлова согласилась с тем, что для лечения этого пациента можно выбрать тройную комбинацию. При сочетании таргетной и иммунотерапии возникает резонный вопрос, не суммируются ли побочные эффекты от этих препаратов и не возникнет ли непереносимость, которая в свое время была зафиксирована при соединении ипилимумаба с вемурафенибом.

Поэтому логично было разобрать следующим вопросом тему безопасности тройной терапии.

Каких нежелательных явлений ожидать при тройной терапии?

Результаты исследования [12] показали, что в большинстве случаев при тройной терапии количество НЯ в целом не увеличивается. В рамках исследования IMspire 150 дается run-in период, то есть допускается первый цикл терапии, когда пациент получает комбинацию вемурафениба с кобиметинибом в нормальных стандартных дозировках, а дальше, в зависимости от переносимости, может возникать необходимость редуцировать дозу. Если такой необходимости нет, то во втором цикле необходимо уменьшить дозу вемурафениба до 720 мг два раза в сутки, при этом кобиметиниб оставить без изменений и добавить иммуноонкологический компонент – в данном случае атезолизумаб.

Таким образом, run-in период исследования позволяет управлять токсичностью, которая развивается в большинстве случаев на таргетной терапии в первый месяц лечения.

В Российской Федерации таргетная терапия зарегистрирована давно, и все отечественные специалисты с ней уже работали, поэтому всем хорошо известно, что при назначении вемурафениба с кобиметинибом чаще всего возникают дерматологические НЯ. Если их вовремя распознать и назначить правильную коррекцию, то в течение месяца можно с ними справиться. И если пациент переносит это лечение, то уже начиная со второго месяца можно добавить иммунотерапию атезолизумабом.

К.В. Орлова отметила, что профиль безопасности тройной комбинации показал токсичность, сравнимую с двойной. При этом у тройной комбинации наблюдается даже меньше НЯ, которые бы привели к отмене терапии: 12,6% в группе «вемурафениб + кобиметиниб + атезолизумаб» по сравнению с 15,6% в группе комбинированной таргетной терапии (вемурафениб + кобиметиниб). Поэтому, с одной стороны, наблюдается управляемый профиль безопасности, а с другой стороны, это дает возможность пациентам получить максимально длительный ответ, который был достигнут на таргетной терапии. Таким образом, с точки зрения безопасности и ожидаемых результатов тройная комбинация подходит пациенту, которому она назначается как старт лечения метастатической меланомы кожи.

Что такое «аллергия» на таргетные препараты?

Н.В. Жукова напомнила, что онколог должен заранее информировать пациента о НЯ и предупредить его, что нужно обратиться помощью к доктору на ранних степенях токсичности препарата, например, при появлении кожной аллергии. Это позволит врачу вовремя выявить НЯ и купировать их, не прибегая к необоснованной отмене терапии.

В этом помогает run-in период, так как основная доля НЯ при таргетной терапии возникает в первые месяцы, что очень удобно для специалистов: им не нужно разбираться в проблеме и дифференцировать токсичность, как это требуется при некоторых других схемах, в том числе иммунотаргетных. Можно назначить таргетную терапию, не применяя сразу тройную комбинацию. НЯ можно купировать уже в первые месяцы, учитывая алгоритм корректировки дозы и удобную форму выпуска таблеток для таргетной терапии.

Если к таргетной терапии будет добавлен атезолизумаб, то задача упрощается: профиль его токсичности известен и он является одним из самых благоприятных иммунных препаратов. Н.В. Жукова отметила, что анти-PD-L1-терапия действительно обладает одним из самых благоприятных спектров токсичности. «Аллергии» на таргетные препараты не существует, а бывают всего лишь побочные эффекты, которые не являются поводом для отмены терапии. Это лишь повод ее приостановить, подождать, справиться с НЯ и возобновить терапию в меньшей дозе, заявила Н.В. Жукова.

Клинический случай (из практики профессора Reinhard Dummer, Skin Cancer Unit, University Hospital of Zurich)

Пациент 49 лет. Диагноз: меланома IV (pT2b N2c M1c). В сентябре 2014 г. иссечена узловая пигментная меланома толщиной 1,5 мм с изъязвлением. Также выполнена широкая подмышечная лимфодиссекция.

С декабря 2014 по март 2016 г. пациент в течение 8 месяцев получал адъювантную иммунотерапию интерфероном альфа. На фоне этой терапии в октябре 2015 г. случился рецидив, который был удален. В марте 2016 г. произошел еще один рецидив, после которого пациенту была проведена локальная лучевая терапия. Каждый раз после иссечения рецидива за пациентом выполнялся контроль с помощью ПЭТ-КТ.

В ноябре 2019 г. у пациента выявлены множественные отдаленные метастазы в подмышечные лимфоузлы и кости. Во время молекулярно-генетического исследования выявлена мутация BRAF V600Е. При этом у пациента нормальный уровень ЛДГ и нормальный статус ECOG.

С декабря 2019 по февраль 2020 г. пациенту было проведено четыре курса иммунотерапии ипилимумабом с ниволумабом, на фоне которых выявлено прогрессирование. Однако уровень ЛДГ оставался в норме, ECOG сохранялся 0.

Участиники симпозиума обсудили тактику дальнейшего лечения. Сначала И.В. Самойленко прокомментировал проведенное хирургическое вмешательство: пациенту выполнили иссечение и лимфодиссекцию после позитивной биопсии сигнальных лимфоузлов. Специалист заявил, что в настоящее время такие операции не проводятся рутинным образом, но в 2014 г. еще не было исследований, касающихся отсутствия пользы селективной лимфодиссекции даже при позитивном сторожевом узле.

И.В. Самойленко также обратил внимание на то, что в данном случае применен пегилированный интерферон-альфа, и это эквивалент высоких доз. В настоящее время в России не используют высокие дозы из-за большой токсичности. Специалист подчеркнул роль лучевой терапии: если возникает рецидив, лучевая терапия может обеспечить контроль процесса на какой-то период времени или даже навсегда.

Но как продолжить выбор тактики лечения при прогрессировании у BRAF-позитивного пациента с ограниченным количеством болезней (отсутствие симптомов, отличный уровень ЛДГ)? И.В. Самойленко считает, что начать нужно с комбинации ипилимумаб + ниволумаб. И такой выбор сделали бы большинство специалистов. Но, к сожалению, не все пациенты отвечают на такую терапию. В данном случае была сделана ставка на эту комбинацию, и это не было ошибкой, но появились новые метастазы. Что делать в этом случае? Так как пациент BRAF-позитивный, то, по мнению специалиста, следует добавить какую-то комбинированную таргетную терапию. При этом вполне вероятно, что можно сохранить и иммунный компонент, потому что прогрессирование не слишком бурное. И к таргетной терапии разумно предложил использовать BRAF-ингибиторы, МЕК-ингибиторы, возможно с анти-PD-1/PD-L1-компонентом. Из зарегистрированных схем сегодня, конечно, единственный вариант – это вемурафениб, кобиметиниб и атезолизумаб.

Таким образом, для данного клинического случая И.В. Самойленко предлагает назначить тройную комбинацию: BRAF-ингибиторы, МЕК-ингибиторы » анти-PD-1, анти-PD-L1.

И.А. Утяшев сообщил, какую тактику лечения выбрал профессор R. Dummer, который представил этот клинический случай. С марта 2020 г. пациент действительно начал получать таргетную и иммунотерапию. Через три недели от начала терапии на фоне лечения у пациента возникли гипертермия, сыпь, а также гипотензия, тахикардия и диарея. Кроме этого, у пациента было выявлено повышение креатинина, АЛТ, АСТ, а также цитокинов интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа, интерферона гамма (рутинно в Российской Федерации эти тесты не выполняются.) На фоне этих побочных эффектов терапия была приостановлена на 25 дней. Пациент получал глюкокортикостероиды в виде метилпреднизолона внутривенно. Постепенно врач вернулся к исходной дозировке вемурафениба + кобиметиниба в течение трех недель. На фоне терапии у пациента зафиксирован полный ответ по ПЭТ-КТ, сохранялся нормальный уровень ЛДГ.

И.В. Самойленко прокомментировал ход лечения и отметил, что оно стало серьезным стрессом для пациента: высокая температура, сыпь, поражение 100% кожных покровов. Такого рода сыпь бывает нередко, но странно, что в данном случае это произошло довольно быстро. От отметил, что в большинстве случаев врачи могут не допускать сыпи, если вовремя сделать перерыв.

И.А. Утяшев заявил, что залог успеха лечения как таргетной, так и комбинированной иммунотерапии действительно заключается в плотном контакте между врачом и пациентом, особенно в тех случаях, когда пациент получает потенциально токсичное лечение – в такой ситуации специалисты должны быть с ним на связи постоянно.

Что делать, если происходит прогрессия после тройной терапии?

К.В. Орлова отметила, что прогрессия после тройной терапии – проблема, с которой сталкиваются большинство врачей. Что делать, если после иммунотерапии и таргетной терапии пациент не ответил на проведенное лечение? Специалист заявила, что выход есть: всегда есть комбинированная иммунотерапия. И можно пойти по пути от обратного, назначив тройную комбинацию, а затем двойную комбинацию ипилимумаба и ниволумаба. Можно также рассматривать вариант химиотерапии (ХТ).

По словам К.В. Орловой, появились публикации данных о том, что пациентам, которые ранее получили иммунотерапию, таргетную терапию и уже не отвечают ни на одно современное эффективное лечение, но при этом имеют сохранный статус, желание лечиться и возможности по всем органам и системам, можно назначить ХТ. При этом можно рассчитывать на большую ЧОО и на чуть лучшие показатели, чем если бы та же самая ХТ была назначена пациенту, который ранее не лечился в рамках ХТ первой линии.

Специалист отметила, что в настоящее время ХТ не назначают пациенту с диссеминированной меланомой, не попробовав иммунотерапию или таргетную терапию. По этой причине нельзя утверждать, что если у пациента после тройной комбинации вдруг развилось прогрессирование болезни, то у него нет выбора. И с каждым годом выбор становится все шире. Сейчас у врачей есть возможность сразу достичь объективного ответа (ОО) и сделать так, чтобы пациент ответил в дальнейшем на иммунотерапию, а эффект иммунотерапии реализовался и этот ОО сохранялся длительное время. Это позволяет сделать тройная комбинация. Но если пациент является первично резистентным к современному лечению и не отвечает на иммунотерапию анти-PD-L в сочетании с анти-BRAF и анти-МЕК, то в этом случае следует использовать возможности комбинированной иммунотерапии.

Таким образом, считает К.В. Орлова, в случае прогрессии после тройной терапии пациенту следует назначать комбинированную терапию ипилимумаб + ниволумаб или ХТ.

И.А. Утяшев сообщил, что в онкологии сегодня доминирует концепция дать пациенту самое лучшее лечение в первую линию метастатической формы болезни. В России все больше специалистов придерживаются такого подхода, потому что у пациента просто может не быть шанса на вторую и последующую линии терапии. Специалист добавил, что сейчас появляются высокоэффективные способы лечения резистентных больных и, в частности, новые препараты, которые были представлены на прошедших конгрессах ЕСМО и ASCO. Они дают шанс пациентам, спрогрессировавшим даже на тройных комбинациях, получить ответ на последующем лечении.

Существует ли зависимость эффективности таргетной терапии от дозы?

И.В. Самойленко заявил, что такая зависимость, безусловно, есть. Известно, что эффективность лекарственных препаратов (таргетных препаратов, химиопрепаратов) зависит от дозы – от концентрации этих препаратов в крови. Чем она ниже, тем ниже эффект. А чем она выше, тем выше противоопухолевый эффект, но выше и токсичность. Это касается также ингибиторов BRAF и МЕК [13]. Сегодня в России зарегистрировано два ингибитора BRAF, а в мире – три. У них разная минимальная подавляющая концентрация и разные концентрации, которые нужны для достижения эффекта.

Проблема с этими лекарствами заключается в том, что нельзя надежно прогнозировать их концентрацию в крови в зависимости от дозы, которую человек принимает, из-за большой индивидуальной вариабельности. Но есть некоторые наблюдения (они даже попали в инструкцию), которые помогают повысить дозу или с пищей, желательно с жирной, то концентрация повышается. А если принимать его постоянно натощак, то концентрация существенно снижается. Это подтвердило исследование BRIM-1 [9]. Поэтому пациентов важно проинструктировать, что принимать препарат нужно не на пустой желудок, а во время приема пищи.

Риск развития тяжелой сыпи у женщин в два раза выше, чем у мужчин (22% против 11%, р < 0,001), у женщин на 14% выше средняя равновесная экспозиция [14]. Также есть вопрос, который касается снижения дозы в силу разных причин. Если пациент принимает таблетки и врач снижает ему дозу, например, из-за токсичности, то возникает вопрос, влияет ли это на эффективность лечения. Специалист заявил, что, к сожалению, однозначного ответа на этот вопрос нет. В идеале надо измерить концентрацию в крови, но это очень сложный тест. Даже в Москве его могут делать всего лишь несколько лабораторий, а надежно – лишь единицы из них. Но в рутинной практике концентрацию измерить невозможно, поэтому стоит рассчитывать так: если есть токсичность, то это с высокой долей вероятности означает, что концентрация препарата достаточно высока и ее нужно понизить, но при этом нельзя компрометировать эффективность. Если токсичность настолько высокая, что пациент не переносит прием двух таблеток за один раз и нужно принимать по одной, то у врача всегда есть план Б – другая таргетная комбинация, которая может лучше переноситься у этого конкретного пациента. Если нужно снижать дозу ниже минимума (меньше двух таблеток два раза в сутки), то лучше перейти на другую таргетную комбинацию – дабрафениб с траметинибом.

Концентрация препарата в крови влияет на эффективность лечения, считает И.В. Самойленко. Но если из-за токсичности есть потребность в снижении дозы, то она вынужденная. И для этого конкретного пациента, по всей вероятности, при снижении дозы концентрация остается на безопасном уровне.

В первый месяц оценивается переносимость таргетной терапии. Во втором цикле можно добавлять иммунотерапию, и лечение будет переноситься удовлетворительно
К.В. Орлова добавила, что в исследовании IMspire 150 TRILOGY [12] доза вемурафениба снижается вне зависимости от того, были у пациента НЯ в первый месяц лечения или их не было. Но при этом, несмотря на снижение дозы вемурафениба до 720 мг два раза в сутки, исследование достигло своей первичной конечной точки: оно показало увеличение ВБП и длительности ответа. Поэтому К.В. Орлова считает, что важно выдерживать определенную дозу препарата. Она отметила, что иногда доктора не хотят использовать тройную комбинацию, потому что надо снизить дозу вемурафениба, но в реальности результаты исследования показали, что это не влияет на эффективность. Очень важно понимать, что первый месяц дается для того, чтобы оценить переносимость таргетной терапии. И если пациенту уже снизили дозу до 720 мг, можно спокойно добавлять иммунотерапию и рассчитывать на то, что лечение будет переноситься удовлетворительно.

И.В. Самойленко отметил, что в исследовании TRILOGY все-таки было два рукава. Один из них был с тройной комбинацией, где было умышленно запланировано снижение дозы Зелборафа, а во втором пациенты получали полную дозу. Но в контрольном рукаве далеко не все 100% пациентов получили препарат в полной дозе. И если говорить о том, что исследование достигло первичной конечной точки, то возникает вопрос: на самом ли деле доза того лекарства, которое дает наибольшую токсичность, была выдержана на уровне 100% у всех пациентов в обоих рукавах?

К.В. Орлова отметила, что иногда встречается мнение, что вемурафениб с кобиметинибом переносится хуже. Поэтому можно дать дабрафениб с траметинибом, и пациент будет получать полную дозу. Но результаты исследований показали, что снижение дозы из-за НЯ не приводит к ухудшению результатов лечения. Специалист напомнила, что сейчас уже есть публикации по оценке развития у пациента экзантемы 1–2-й или 3–4-й степеней в ранние фазы или в отсроченный период. В них показано, что если врач своевременно контролирует НЯ и вовремя назначает пациенту сопутствующую терапию, то они могут и не произойти. Тогда не потребуется отменять лечение или редуцировать дозу до уровня, когда она просто перестает работать.

К.В. Орлова заявила, что везде хорош баланс и врач должен информировать пациента о том, что первые два месяца лечения являются достаточно показательными как с точки зрения НЯ, так и для дальнейшего добавления иммунотерапевтического компонента.

Как расставить значения медианы ВБП по клиническим исследованиям и по препаратам, в которых она была достигнута?

Н.В. Жукова с помощью коллег указала значения медианы ВБП, полученные в различных исследованиях, следующим образом:

■■ атезолизумаб + кобиметиниб + вемурафениб: 15,1 месяца;
■■ кобиметиниб + вемурафениб: 12,6 месяца;
■■ дабрафениб + траметиниб: 11,4 месяца;
■■ ипилимумаб + ниволумаб: 11,5 месяца;
■■ пембролизумаб: 8,4 месяца;
■■ ниволумаб: 5,1 месяца;
■■ пролголимаб: 6,6/3,7 месяца.

И.А. Утяшев уточнил, что тройная комбинация действительно дает медиану ВБП 15,1 месяца, но это данные непрямого сравнения. Пациенты с метастатической меланомой, которые включались в эти исследования, обладали разными характеристиками.

Клинический случай (из практики И.А. Утяшева)

Пациентка 48 лет. Диагноз: меланома T3bN0M0, IIВ стадия. В октябре 2015 г. были выполнены иссечение меланомы кожи и профилактическая селективная паховая лимфаденэктомия. По результатам гистологического исследования была выявлена меланома с изъязвлением толщиной 3 мм. С декабря 2015 г. по июнь 2017 г. пациентка получила профилактическую адъювантную терапию низкими дозами интерферона альфа. В январе 2021 г. было зафиксировано прогрессирование болезни. Обнаружено метастатическое поражение головного мозга (множественные метастазы) и метастазы в подвздошные лимфоузлы слева. По результатам исследования на BRAF-мутации была выявлена мутация BRAF 600Е. Пациентка консультирована лучевым терапевтом, и в тот момент не было рекомендовано проведение лучевой терапии из-за обширности поражения вследствие отека. При этом у пациентки был нормальный уровень ЛДГ.

Какую тактику лечения предложить пациентке? И.А. Утяшев сообщил, что в связи с симптомами болезни и большим проявлением болезни в головном мозге он выбрал тактику тройной комбинации. В течение первых четырех недель пациентка получала вемурафениб с кобиметинибом. На фоне лечения у нее возникли НЯ: макулярная сыпь 2-й степени и зуд. Доза была снижена однократно, и пациентка принимала антигистаминные препараты. Это помогало на какое-то время, но затем на четвертой неделе терапии у пациентки вновь возник эпизод макулярной сыпи уже 3-й степени, сильный зуд и отеки конечностей. Пациентке была прекращена таргетная терапия на 5 дней и даже однократно был введен дексаметазон 4 мг внутримышечно. Затем терапия была возобновлена после нормализации сыпи, и на 28-й день ей начали вводить атезолизумаб. На фоне этой терапии пациентка была обследована. На 60-й день терапии был зафиксирован частичный ответ – уменьшение очагов на 45%.

На сегодняшний день прошло уже 9 месяцев терапии. Последнее обследование было неделю назад. По результатам ПЭТ-КТ, у пациентки сохраняется небольшой метастаз в подвздошном лимфоузле и метастаз в головном мозге, оба без динамики. Суммарно уменьшение очагов достигло 65%, поэтому можно говорить о стойком частичном ответе на терапию.

В заключение симпозиума участники говорили о необходимости наиболее эффективного лечения как в первой, так и во второй линиях терапии. И залог победы над метастатической меланомой – каждый пациент должен получить самую лучшую для него опцию лечения.

 

Литература

1. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. P. 23–34.

2. Robert C., Schachter J., Long G.V. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 372. P. 2521–2532.

3. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. P. 1345–1356.

4. Callahan M.K., Kluger H., Postow M.A. et al. Nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced melanoma: updated survival, response, and safety data in a phase I dose-escalation study // J. Clin. Oncol. 2018. Vol. 36. P. 391–398.

5. Imbert C., Montfort A., Fraisse M. et al. Resistance of melanoma to immune checkpoint inhibitors is overcome by targeting the sphingosine kinase-1 // Nat. Commun. 2020. Vol. 11. P. 437.

6. Jenkins R.W., Barbie D.A., Flaherty K.T. et al. Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors // Br. J. Cancer. 2018. Vol. 118. № 1. P. 9–16.

7. Czarnecka A.M., Teterycz P., Mariuk-Jarema A. et al. Treatment sequencing and clinical outcomes in BRAF-positive and BRAF-negative unresectable and metastatic melanoma patients treated with new systemic therapies in routine practice // Target. Oncol. 2019. Vol. 14. P. 729–742.

8. Amaral T., Seeber O., Mersi E. et al. Primary resistance to PD-1-based immunotherapy–a study in 319 patients with stage IV melanoma // Cancers (Basel). 2020. Vol. 12. № 4. P. 1027.

9. Liu Y., Zhang X., Wang G. et al. Triple combination therapy with PD-1/PD-L1, BRAF, and MEK inhibitor for stage III-IV melanoma: a systematic review and meta-analysis // Front. Oncol. 2021. Vol. 11. P. 693655.

10. Wu M., Wang Y., Xu Y. et al. Indirect comparison between immune checkpoint inhibitors and targeted therapies for the treatment of melanoma // J. Cancer. 2019. Vol. 10. № 24. P. 6114–6123.

11. Marconcini R. Comparison between first line target therapy and immunotherapy in different prognostic categories of BRAF mutant metastatic melanoma patients. Poster 1045P, presented at ESMO Confress 2021.

12. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutation-positive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2020. Vol. 395. № 10240. P. 1835–1844.

13. Gutzmer R., Stroyakovskiy D., Gogas H. et al. Atezolizumab, vemurafenib, and cobimetinib as first-line treatment for unresectable advanced BRAFV600 mutationpositive melanoma (IMspire150): primary analysis of the randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. 2020. Vol. 395. P. 1835–1844.

14. Young K., Minchom A., Larkin J. et al. BRIM-1, -2 and -3 trials: improved survival with vemurafenib in metastatic melanoma patients with a BRAF(V600E) mutation // Future Oncol. 2012. Vol. 8. № 5. P. 499–507.

15. Hopkins A.M., Akash D., Rathod A.D. et al. Risk factors for severe rash with use of vemurafenib alone or in combination with cobimetinib for advanced melanoma: pooled analysis of clinical trials // BMC Cancer. 2020. Vol. 27. № 1. P. 157.

Источник: «Национальная онкологическая программа 2030», №5, 2021