Кастрационно-резистентный рак предстательной железы (кРРПЖ): актуальные научные и клинические аспекты

На Третьем международном форуме онкологии и радиологии в рамках IV Конгресса РАТРО состоялся сателлитный симпозиум, организованный компанией «Байер». Эксперты обсудили результаты исследований новых препаратов для лечения КРРПЖ, современные возможности диагностики и другие актуальные проблемы, связанные с терапией заболевания.

Новые возможности лечения пациентов с нмкРРПЖ. Результаты исследования ARAMIS

На Третьем международном форуме онкологии и радиологии в рамках IV Конгресса РАТРО состоялся сателлитный симпозиум, организованный компанией «Байер». Эксперты обсудили результаты исследований новых препаратов для лечения КРРПЖ, современные возможности диагностики и другие актуальные проблемы, связанные с терапией заболевания.

Доклад М.И. Волкова начала с того, что аденокарцинома простаты – это опухоль, уникально чувствительная к стимуляции андрогенами, которые приводят к росту, размножению и метастазированию опухолевых клеток, поэтому андрогендепривационная терапия в течение долгих лет является основой системного лечения гормоночувствительного РПЖ.

Однако длительная андрогенная депривация приводит к развитию кастрационной резистентности рака предстательной железы.

Помимо привычных механизмов развития рефрактерности к проводимому противоопухолевому лечению андрогенная депривация стимулирует приобретение опухолевой клеткой способности к эндокринному синтезу андрогенов. Кроме того, в данном случае происходит амплификация андрогенных рецепторов и их мутации, позволяющая рецепторам возбуждаться при соединении со следовыми количествами андрогенов, а также других веществ, которые даже по строению не имеют ничего общего со стероидами. Это так называемый кос-сигналинг. Также следует учитывать возможность появления так называемых сплайс-вариантов андрогенных рецепторов, которые, теряя акцептирующую верхушку, постоянно находятся в возбужденном состоянии. Все эти события, связанные с андрогенной осью передачи сигнала, приводят к развитию рефрактерности к андрогендепривационной терапии.

У мужчин с КРРПЖ синтез андрогенов происходит не только в яичках и надпочечниках, но и в клетках опухоли. При этом андрогенная депривация блокирует синтез андрогенов только в яичках. Антиандрогены второго поколения подавляют связывание избытка андрогенов с рецепторами, и эффективность андрогенной депривации в сочетании с антиандрогенами второго поколения доказана в рандомизированных исследованиях. К классу нестероидных антиандрогенов второго поколения относятся три агента – энзалутамид, апалутамид и даролутамид*.

*Препарат не зарегистрирован в РФ.

Даролутамид – это новый нестероидный антиандроген второго поколения, показавший в рамках клинических исследований крайне высокую аффинность к андрогенным рецепторам не только дикого типа, но и к мутантным рецепторам, в том числе при мутациях, ассоциированных с резистентностью к энзалутамиду и апалутамиду. В доклинических исследованиях также была установлена низкая способность даролутамида проникать через гематоэнцефалический барьер.

 В течение последних лет проводились исследования, направленные на выявление причин судорог у больных, получающих антиандрогены второго поколения – энзалутамид и апалутамид. Развитие таких осложнений связывают в том числе и с тем, что их молекулы способны проникать через гематоэнцефалический барьер в достаточно большой концентрации. Несмотря на сходство даролутамида с другими антиандрогенами второго поколения, у него есть существенное отличие: это подвижная молекула, гибкая структура позволяет не проникать через гематоэнцефалический барьер. Для пациентов с высоким риском развития судорожных припадков это свойство может быть важно в клинической практике. В настоящее время даролутамид активно изучается как при метастатическом гормоночувствительном, так и – в рамках рандомизированного исследования III фазы ARAMIS – при неметастатическом КРРПЖ.

Исследование ARAMIS направлено на сравнение максимальной андрогенной блокады с включением даролутамида и только андрогенной депривации в сочетании с плацебо при неметастатическом КРРПЖ.

Неметастатическая форма РПЖ встречается редко, но интерес специалистов к ней растет. Повышение хирургической активности и агрессивность лучевых методов в отношении лечения местнораспространенных форм РПЖ привели к тому, что участилось количество мест ных рецидивов, служащих показанием к назначению длительной андрогенной депривации, и, как следствие, увеличилось количество больных с неметастатическим КРРПЖ. Пациентам с кастрационным уровнем тестостерона, биохимическим прогрессированием и отсутствием метастазов можно установить этот диагноз по данным сцинтиграфии скелета с технецием и компьютерной томографии (КТ) трех уровней – грудная клетка, брюшная полость с забрюшинным пространством и таз. М.И. Волкова отметила, что неметастатический КРРПЖ – это весьма неоднородная группа опухолей.

 До последнего времени единственной лечебной опцией, зарегистрированной для этой категории пациентов, являлось продолжение кастрации до появления метастазов. Но больные неметастатическим КРРПЖ с быстрым временем удвоения простатического специфического антигена (ПСА) нуждаются в ранней интенсификации противоопухолевой терапии, направленной на подавление кастрационной резистентности.

Выступающая рассказала об исследовании ARAMIS. Оно включило более 1500 больных неметастатическим КРРПЖ с временем удвоения ПСА 10 месяцев и менее и удовлетворительным соматическим статусом. При этом допускалось включение в протокол пациентов с увеличенными тазовыми лимфоузлами, размеры которых не превышают 2 см. Стратификация пациентов производилась по времени удвоения ПСА – пограничном значении 6 месяцев, а также по применению остеомодифицирующих агентов. Больных рандомизировали в соотношении 2:1 в группы максимальной андрогенной блокады с включением даролутамида в дозе 1200 мг в сутки или только андрогендепривационной терапии в сочетании с плацебо.

 Первичной конечной точкой исследования ARAMIS являлась выживаемость без метастазов, при этом событиями считались как появление отдаленных метастазов, так и смерть от любой причины. К вторичным конечным точкам относились общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования боли, первого скелетного осложнения и химиотерапии (ХТ). В исследовании ARAMIS были также заложены многочисленные исследовательские точки, к которым относилось время без прогрессирования (ВБП), время до инвазивного лечения рака простаты, время до последующей терапии, до ПСА-прогрессирования, ПСА-ответа, снижения соматического статуса и, конечно, качество жизни.

В группу даролутамида было включено 955 пациентов, в группу плацебо – 554. Группы были сопоставимы по медиане возраста и времени от исходного диагноза до старта лечения в рамках исследования. Увеличенные лимфоузлы имелись у 20 и 30% пациентов, вошедших в группу даролутамида и плацебо соответственно. Медиана ПСА на момент старта терапии составляла около 9 нг/мл.

У большинства больных было очень низкое время удвоения ПСА, то есть это были пациенты с высоким риском метастазирования и смерти от РПЖ. Медиана данного показателя составила около 4,5 месяца в группах включения, при этом почти у 70% пациентов в каждой группе время удвоения ПСА было 6 месяцев и менее. Большинство больных, включенных в исследование ARAMIS, имели хороший соматический статус (от 3 до 6%) и получали остеомодифицирующую терапию.

При добавлении в схему лечения препарат даролутамид достоверно увеличивал выживаемость без метастазов, снижая риск метастазирования и смерти от любой причины на 59% по сравнению с группой контроля. Эта закономерность сохранялась в большинстве подгрупп пациентов независимо от времени удвоения ПСА и абсолютных значений ПСА до старта лечения.

Особое значение имеет тот фактор, что максимальная андрогенная блокада с включением даролутамида была равно эффективна у пациентов с увеличенными и неувеличенными тазовыми лимфоузлами. Недавно были опубликованы данные, что даролутамид достоверно снижал риск смерти на 31%. 36-месячная ОВ в группе даролутамида составила 83%, что было достоверно больше, чем в группе плацебо – 77%. Несмотря на то что сроки наблюдения в исследовании пока еще невелики, кривые ОВ показали убедительное расхождение начиная с 12-го месяца наблюдения за пациентами.

Кроме этого, даролутамид продемонстрировал тенденцию к увеличению времени до прогрессии болевого синдрома: медиана показателя составила 40 месяцев в группе даролутамида, при том что в группе плацебо она была 25,5 месяца. Даролутамид позволил увеличить время до начала первой цитотоксической ХТ и, что особенно значимо для больных РПЖ, увеличивал время до первого симптомного скелетного события у больных неметастатическим КРРПЖ.

В исследовательских конечных точках даролутамид также показал преимущество по сравнению с плацебо. Прежде всего препарат увеличивал ВБП с 14,8 до 36,8 месяца, а также увеличивал время до прогрессии ПСА с 7 до 33 месяцев. Даролутамид также увеличивал время до первой инвазивной процедуры для лечения осложненного течения РПЖ и время до начала последующей противоопухолевой терапии.

Ранняя интенсификация лечения у больных с неметастатической формой заболевания потенциально может ухудшить качество жизни у больных с бессимптомным течением опухолевого процесса. Тем не менее даролутамид, согласно опросникам, снижал боль и не ухудшал качество жизни, особенно в отношении мочевых симптомов и симптомов со стороны толстой кишки.

 Профиль безопасности даролутамида оказался сопоставим с плацебо. Частота любых нежелательных явлений (НЯ), а также серьезных НЯ, достигших 3–4-й степени тяжести, была сопоставима в группах даролутамида и плацебо и составила 83 и 24% и 78 и 20% соответственно. Большинство НЯ в группе даролутамида имели 1–2-ю степень тяжести.

Наиболее распространенными НЯ являлись утомляемость, боль в спине, артралгия, диарея и артериальная гипертензия. При этом частота данных НЯ была сопоставима в группах: наблюдался некий дисбаланс в пользу плацебо в отношении частоты утомляемости, однако все перечисленные НЯ крайне редко достигали 3–4-й степени тяжести в группе даролутамида.

Даролутамид продолжает изучаться, в том числе и при метастатическом гормоночувствительном РПЖ, в исследовании III фазы ARASENS, которое сравнивает доцетаксел в сочетании с даролутамидом и андрогенной депривацией и без него. Результаты данного исследования ожидаются в 2023 г.

В заключение М.И. Волкова заявила, что даролутамид – это новый высокоаффинный нестероидный антиандроген второго поколения, способный ингибировать дикий и ряд мутантных вариантов андрогенных рецепторов.

В исследовании III фазы ARAMIS у больных неметастатическим КРРПЖ высокого риска прогрессирования даролутамид в сочетании с андрогенной депривацией в сравнении с только кастрационной терапией увеличивал выживаемость без метастазов, обеспечивал преимущество по вторичным исследовательским конечным точкам, показал благоприятный профиль безопасности и не ухудшал качество жизни пациентов.

Методы диагностики костных метастазов и скелетных осложнений у пациентов с мкРРПЖ

В своем докладе И.А. Зельский рассказал о том, какие пути метастазирования встречаются при РПЖ и какие возможности дают специалистам современные методы диагностики костных метастазов и скелетных осложнений у пациентов с мКРРПЖ: рентгенография и КТ, магнитно-резонансная томография (МРТ), остеосцинтиграфия и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ). Рассказывая о путях метастазирования РПЖ, И.А. Зельский пояснил, что есть лимфогенные и гематогенные пути диссеминации.

Среди лимфогенных путей на первом месте стоят забрюшинные, внутритазовые и внутригрудные лимфоузлы. Среди гематогенных путей диссеминирования 90% метастазов попадают в кости, а оставшиеся 10% – в легкие, печень, плевру и надпочечники. Таким образом, чтобы выявить висцеральные метастазы, специалистам необходимо оценить эти органы.

При распространенном метастатическом поражении рентгеновский снимок позволяет выйти на правильный диагноз, но не оценивает размер лимфатических узлов. Поэтому все равно будет необходимо выполнить КТ.

 Метастазы в печени можно выявить по данным ультразвукового исследования. У худого пациента удастся оценить и размеры забрюшинных лимфоузлов. Однако в большинстве случаев более достоверно оценить забрюшинные лимфоузлы позволяет только КТ, она же при использовании внутривенного контрастного усиления выявит наличие метастазов в печени. КТ также позволяет обнаружить метастазы в плевре и надпочечнике.

И.А. Зельский сообщил, что костные метастазы РПЖ отличаются от большинства других опухолевых поражений тем, что в большей степени стимулируется дифференцировка остеобластов. При попадании метастатических клеток в костную ткань они стимулируют либо дифференцировку остеокластов, либо дифференцировку остеобластов, и при РПЖ в большей степени происходит размножение остеобластов. Специалист рассказал о возможностях дополнительного лечения таких пациентов с использованием остеотропного радионуклида радия-223, механизм которого связан именно с активацией остеобластов. Клон опухолевых клеток с помощью ряда сигнальных молекул взаимодействует с окружающей костной тканью, в результате чего происходит увеличение количества остеобластов в окружающей костной ткани. Те продуцируют остеоид – вещество, которое после соединения с кальцием и фосфором станет костной тканью. Если в этот момент в организм будет введен радий, конкурентно взаимодействующий с фосфором вместо кальция, то остеоид накопит его. Если радий попадает в остеоид, он там сосредотачивается и начинает с помощью альфа-излучения убивать окружающие клетки.

Для использования этого метода необходимо выяснить, есть ли точка для приложения радия – остеоиды. Это бластические склеротические очаги, плотная костная ткань. Подходит ли в данном случае для диагностики рентгеновский снимок? При диссеминированном процессе проблем обычно не возникает. Но при диагностике анатомически сложной зоны часть очагов можно пропустить. К тому же на рентгеновском снимке неотчетливо видно метастатическое поражение.

Мультипланарная реконструкция, полученная при КТ, позволяет рассмотреть множество очагов, не видных на рентгенограмме. При диссеминированном процессе проблем с диагностикой не возникает, но при одиночных очагах эностоз и бластический метастаз на снимках настолько похожи, что очень сложно по морфологическим признакам понять, метастаз это или нет.

Эностоз – это доброкачественная костная опухоль. Он локализуется в любом месте и клиники не дает. Эностоз крупного размера бывает вытянут по оси продольной кости, а мелкого размера имеет округлый или овальный вид. Характерной особенностью эностозов является их лучистый контур. Лучики вплетаются в окружающие трабекулы и ориентированы так же, как трабекулы материнской окружающей костной ткани, что является одним из отличий эностоза от бластического метастаза. Но оценить это удается не всегда, потому что недоступно изображение высокого качества, к тому же бывают очень крупные эностозы и очень мелкие метастазы.

 В этом случае помогают архивные снимки: эностоз в динамике не меняет свой размер, а метастаз со временем увеличивается. Ориентироваться можно и на наличие или отсутствие метаболической активности в бластических метастазах. Следует обратить внимание и на распространенность поражения в скелете: при метастатическом страдает осевой аксиальный скелет (позвонки, кости таза, проксимальные отделы плечевых и бедренных костей, ребра, грудина, лопатки, ключицы), а на дистальные, коленные и локтевые суставы поражение, как правило, не распространяется. В отличие от метастазов эностозы встречаются и в костях стоп, и в костях кистей. При большом количестве эностозов состояние называется остеопойкилией, но оно не является признаком метастатического поражения.

 Еще один фактор, помогающий в диагностике, – плотность склеротического очага. При высокой плотности (среднее значение выше примерно 900 и максимальное значение выше 1060) с большой долей вероятности можно считать, что это эностоз. И.А. Зельский отметил, что он в своей практике регулярно измеряет плотность метастатических очагов и считает, что эти цифры следует увеличить примерно на 100 единиц. Его опыт показывает, что метастазы практически никогда не бывают плотнее: если брать среднюю величину, то она составляет около 1000 единиц; если брать максимальное значение, то около 1150 единиц Хаунсфилда.

Рассматривая возможности МРТ, специалист заявил, что метод выигрывает у рентгенографии и КТ, но не позволяет определить по стандартным последовательностям, имеем ли мы дело с литическими метастазами, со смешанными или бластическими. А если решается вопрос о том, можно ли применять у пациента радионуклидную остеотропную терапию, важно увидеть именно бластические метастазы. В принципе, используя дополнительную последовательность, например, оценку магнитной восприимчивости, можно определить характер структуры метастаза у пациента. Но на практике, чтобы выяснить, литический это метастаз или бластический, специалистам бывает гораздо проще сделать рентген или КТ. Таким образом, у МРТ есть ограничение: данный метод диагностики не помогает при выборе пациентов на остеотропную радионуклидную терапию. Не поможет МРТ определить, метастаз это или эностоз.

 В данном случае на помощь приходит сцинтиграфия.

 Одним из ее типов является остеосцинтиграфия – метод оценки костной ткани. Фосфор участвует в построении новой костной ткани и вместе с кальцием или радием накапливается в новообразованном остеоиде, поэтому при введении меченого фосфора в организм видны места формирования новообразованных остеоидов, где в дальнейшем и будет накапливаться радий. Ни в каких других местах организма радий накапливаться не будет.

 Остеосцинтиграфия бывает в двух вариантах: первый – это получение двухмерного планарного изображения, второй – это сцинтиграфия, совмещенная с КТ (данный метод называется ОФЭКТ/КТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография). ОФЭКТ/КТ позволяет получить помимо двухмерного снимка еще и полноценное КТ-изображение. Таким образом можно увидеть не только места нахождения бластических метастазов, формирующих новообразованный остеоид, но и другие процессы, не связанные с опухолью, при которых тоже идет формирование остеоида. Это прежде всего периостальная пластика при мозолях: костная мозоль – это новообразованный остеоид. Переломы могут быть не только травматические, но и стрессовые, а также может быть фиброзная дисплазия, обызвествление капсул суставов, обызвествление связок и сухожилий при хронических воспалительных процессах, что часто встречается у пожилых пациентов. ОФЭКТ/КТ дает изображение значительно лучшего качества, чем планарная остеосцинтиграфия, и четко указывает места расположения очагов с накоплением фосфора. Дополнительная КТ позволяет увидеть линию, по которой происходит сращение костных отломков. В этом месте формируется остеоид, и он активно накапливает фосфор, то есть это не метастатическое поражение, а обычный перелом. Отдифференцировать бластические метастазы, где идет накопление фосфора, от множественных стрессовых переломов без КТ-изображения невозможно.

При проведении остеосцинтиграфии могут быть и другие проблемы. «Суперскан» – состояние, когда вся костная ткань активно накапливает радиофармпрепарат.

Это бывает не только при диссеминированном метастатическом поражении, но и при миелопролиферативном или лимфопролиферативном заболевании, когда происходит склерозирование костной ткани. В таком случае плотность костной ткани позвонков и плотность подвздошных костей будет повышена, а там, где костная ткань должна быть более разрежена, может наблюдаться диффузное уплотнение, которое вызывает повышенное накопление фосфатов.

 И.А. Зельский рассказал также об особенностях диагностики пациентов, принимающих стероидные гормоны. Они приводят к формированию аваскулярных некрозов. Эти участки будут накапливать фосфаты, и на остеосцинтиграмме подобные уплотнения сложно отдифференцировать.

Еще одной проблемой, затрудняющей диагностику, является хроническое воспаление. У пожилых пациентов часто наблюдаются серонегативные спондилоартропатии – поражения межпозвонковых суставов. В этом случае очаги деструкции отграничиваются склерозом, который будет накапливать фосфаты, и КТ позволяет это понять. А на сцинтиграфическом изображении отличить эти очаги от метастатического поражения сложно.

При лечении пациента радионуклидными остеотропными препаратами важно оценить его динамику по данным остеосцинтиграфии. Но облучение костей с помощью радиотропного препарата может вызвать реактивное костеобразование, которое приведет к повышенному накоплению фосфатов в этом участке, то есть будет псевдопрогрессирование. Примерно у четверти пациентов на фоне остеотропной радионуклидной терапии возникает симптом вспышки, то есть возникают новые очаги, которые проходят при последующем исследовании. Поэтому при оценке эффективности остеотропной радионуклидной терапии используется принцип «2+2»: нужно, чтобы на последующем исследовании, после того как были выявлены новые очаги накопления фосфатов, появилось не менее двух новых очагов. Тогда можно считать, что происходит действительно прогрессирование процесса. Но примерно у четверти пациентов встречается псевдопрогрессирование, и примерно у 1/5 из них действительно выявляются новые опухолевые очаги, что может создать сложности в оценке динамики.

У специалистов может возникать вопрос: делать ли ПЭТ/КТ? На сегодняшний день ПЭТ/КТ делается с тремя радиофармпрепаратами, в основном это глюкоза, холин и простатспецифический мембранный антиген (ПСМА). И.А. Зельский отметил, что для диагностики пациентов с КРРПЖ идеально подходит ПЭТ/КТ с ПСМА, поэтому ПСМА считается биомаркером РПЖ.

ПСМА – это мембранный протеин, который экспрессируется в клетках предстательной железы, и в очень большом количестве именно в клетках КРРПЖ. ПЭТ/КТ с ПСМА позволяет увидеть метастазы в висцеральных органах, лимфоузлах, опухолевые очаги в костях (в том числе и рентген-негативные) и даже те морфологические изменения, которые только начали появляться.

Специалист рассказал также и о терапии доцетакселом. Он отметил, что по морфологическим очагам оценить динамику лечения сложно, но изображение ПЭТ показывает, что количество очагов уменьшается даже несмотря на то, что анатомически изменения могут оставаться практически в изначальном объеме. И.А. Зельский также отметил, что с ПСМА есть и проблемы: бывают ложноположительные результаты, хотя большинство альтернативных диагнозов можно отсечь по данным КТ, которая проводится параллельно с ПЭТ.

Подводя итог, И.А. Зельский заявил, что для отбора пациентов с костными метастазами, подходящих на радионуклидную терапию, нужно использовать остеосцинтиграфию, а для исключения висцеральных метастазов и вторичного поражения лимфоузлов – КТ с внутривенным контрастированием. Прекрасным альтернативным вариантом является ПЭТ/КТ с ПСМА. Но при оценке динамики по остеосцинтиграфии нужно соблюдать определенную осторожность и помнить о том, что может быть псевдопрогрессирование за счет репаративного костеобразования. По ПЭТ/КТ с ПСМА оценить динамику можно более достоверно, потому что на реактивное костеобразование ПСМА не реагирует.

МкРРПЖ и Ra-223: что нового в научных исследованиях и исследованиях реальной клинической практики?

Выступающий К.М. Нюшко напомнил, что РПЖ чаще всего метастазирует в костную ткань и проявляется болевым синдромом, а прогрессия болезни с увеличением объема метастатического поражения ухудшает качество жизни больных и требует применения методик паллиативной терапии и коррекции негативных проявлений метастатического РПЖ. Пациенты с РПЖ чаще всего умирают от прогрессии болезни и от наличия костных очагов поражения, но те, у которых не выявлено костных и висцеральных очагов, имеют благоприятный прогноз и ожидаемо высокую продолжительность жизни.

Специалист отметил, что механизм применения препаратов, направленных на костную ткань, основан на том, что кальций, входящий в состав костной ткани, и радий стоят в таблице Менделеева в одном столбце, обладают общим свойством накапливаться в очагах ремоделирования костной ткани. Плюсы применения изотопа радия-223 заключаются не только в том, что он избирательно накапливается в зоне костного очага поражения. Обладая высокой мощностью ионизирующего излучения, альфа-частицы неглубоко проникают в окружающие ткани, не вызывают повреждения костного мозга и порождают гораздо меньше побочных эффектов, чем бета-излучатели.

Альфа-частицы – это потоки ядер атома гелия. Кроме большой массы, малого пробега и малой глубины ионизирующего излучения они обладают большой повреждающей способностью, и их действие направлено на повреждение ДНК – на образование двухцепочечных разрывов ДНК и провоцирование клеточного апоптоза.

Бета-частицы – это электроны, которые намного легче альфа-частиц и обладают большей глубиной пробега, поэтому применение таких изотопов, как стронций и самарий, которые являются бета-излучателями, сопровождается большей вероятностью развития побочных эффектов, в том числе со стороны костного мозга.

К.М. Нюшко рассказал, что клиническая эффективность радия-223 рассматривалась в крупном рандомизированном исследовании третьей фазы ALSYMPCA, в котором сравнивалась терапия радием в стандартной дозе у больных с наличием костных очагов поражения, рефрактерным к кастрации РПЖ и отсутствием висцеральных метастазов с плацебо. Результаты исследования продемонстрировали значимое преимущество терапии препаратом Ксофиго – увеличение показателей ОВ пациентов по сравнению с режимом наилучшей поддерживающей терапии. При этом преимущество терапии радием-223 было более значимым во всех подгруппах пациентов, которые получали лечение, и не зависело от дифференцировки опухоли, количества очагов поражения и предшествующего лекарственного лечения.

Кроме того, анализ исследования ALSYMPCA показал, что эффективность терапии радием-223 не зависит от того, получал пациент ранее ХТ или нет: преимущество в ОВ было значимым в обеих подгруппах пациентов – как до ХТ, так и после получения доцетаксела.

Исследование ALSYMPCA также продемонстрировало, что показатель ОВ был лучше у пациентов, получивших пять-шесть инъекций. Конечные точки исследования также были достигнуты, при этом преимущество терапии Ксофиго отмечалось во всех когортах больных. Также были достигнуты преимущества ВБП, радиологической, ПСА-прогрессии и по динамике маркеров костной резорбции.

 Кроме того, было показано, что терапия радием-223 никак не увеличивает побочные эффекты проводимого лечения: в группе пациентов, которые не получали данный препарат, они были даже несколько выше. Это могло быть связано с прогрессией болезни и ухудшением состояния пациента за счет прогрессирования РПЖ.

Токсичность терапии на фоне лечения радием-223 тоже была минимальной. Условия проведения рандомизированных клинических исследований все-таки отличаются от реальной клинической практики, поэтому последние вызывают особый интерес. Одним из протоколов, которые оценивали эффективность радия-223 в реальной клинической практике, был протокол iEAP, который включил 696 больных с метастатическим КРРПЖ. Большинство пациентов имели в анамнезе системную противоопухолевую терапию, большая часть пациентов получили доцетаксел, а часть больных в качестве первой линии лекарственного лечения получили либо абиратерон, либо энзалутамид. Были больные с достаточно агрессивным заболеванием, с высокими маркерами костной резорбции и уровнем ПСА. Эффективность терапии была отмечена снижением уровня ПСА: динамика более 50% отмечена у 24% больных.

Специалист подчеркнул, что в процессе терапии радием-223 динамика ПСА не является ключевым параметром и сам факт повышения уровня ПСА не говорит об отсутствии эффективности лечения. При лечении радием-223 нужно оценивать общее состояние пациента и его клиническое самочувствие, а также учитывать все признаки радиологического прогрессирования. Исследование iEAP продемонстрировало преимущество по ОВ, которое было сопоставимо с теми же данными исследования ALSYMPCA, проведенного ранее. ОВ во многом зависела от соматического статуса пациента: наибольшее преимущество имели больные с удовлетворительным соматическим статусом.

Количество инъекций в исследовании также играло роль: максимальная польза в виде ОВ отмечалась у тех пациентов, которые получали не менее пяти инъекций. Результаты, которые получило это ретроспективное исследование в реальных клинических условиях, были сопоставимы с рандомизированным регистрационным исследованием.

К.М. Нюшко рассказал также о протоколе REASSURE, который включил более 1000 больных КРРПЖ. Частота НЯ, на которых был сделан акцент в этом исследовании, была сопоставима с результатами, полученными в регистрационном исследовании. Специалист отметил, что токсичность лечения радием-223 была минимальна и, как правило, не требовала лечения, отсрочки терапии, снижения дозировки либо пропуска инъекции. При этом ОВ также была сопоставима с протоколом ALSYMPCA: медиана составила 15,6 месяца и демонстрировала достаточно высокую эффективность терапии радием-223.

Было также проведено рандомизированное исследование, которое сравнивало различные режимы дозирования радия-223. Оно помогло ответить на важный вопрос: если пациент ощущает пользу от не менее чем пяти инъекций препарата, стоит ли ожидать эффективности от повышения дозы введения либо от увеличения продолжительности данного режима? Исследование II фазы включило 391 пациента, которые были разделены на три группы: терапия в стандартной дозе 55 кБк/кг, в увеличенной дозировке 80 кБк/кг в виде шести инъекций и длительная терапия радием-223 в стандартной дозировке 55 кБк/кг с периодичностью раз в месяц на протяжении 12 инъекций.

Специалист сообщил, что исследование не продемонстрировало значимых преимуществ как в группе увеличения дозировки, так и в группе большего количества инъекций.

Тем не менее было показано, что время до наступления первого симптоматического события, первого костного события было сопоставимо в этих группах пациентов. ОВ больных также не показала значимых различий в группе с увеличенной дозировкой и в группе с большим количеством инъекций. Тем не менее токсичность терапии, которая также анализировалась в данном исследовании, была значимо выше как в группе пациентов, которые получали более высокую дозу радия-223, так и в группе пациентов с большим количеством инъекций.

К.М. Нюшко сделал вывод, что на основании результатов регистрационного исследования и данных из исследований в реальной клинической практике остается стандартная рекомендация: применение не менее пяти-шести введений радия-223 с периодичностью раз в месяц в стандартной дозировке. Но специалист отметил, что исследования продолжаются и в будущем ожидаются новые результаты по комбинациям радия-223 с препаратом энзалутамид по сравнению с монотерапией энзалутамидом (протокол PEACE-3), по комбинации радия-223 с химиотерапией доцетакселом (протокол DORA). Но пока нет новых данных, в настоящее время радий-223 является препаратом второй линии лечения больных с метастатическим КРРПЖ с отсутствием висцеральных метастазов. Более раннее назначение радия-223 позволит пациентам получить максимальную выгоду от лечения и использовать данную опцию до развития висцерального поражения. При этом максимальную пользу от терапии радием получат пациенты с удовлетворительным соматическим статусом, отсутствием висцеральных метастазов, с шестью и более костными метастазами, а также те пациенты, которые смогут получить не менее пяти инъекций препарата.