Поиск по сайту

Изменение подходов к лечению неоперабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦР): что важно учитывать при выборе терапии?

В июне 2020 г. состоялся сателлитный симпозиум компании Eisai на тему «Изменение подходов к лечению неоперабельного гепатоцеллюлярного рака (ГЦР): что важно учитывать при выборе терапии?», проходивший в онлайн-формате на саммите ESMO-RUSSCO. В рамках симпозиума эксперты обсудили важнейшие проблемы, связанные с лечением неоперабельного ГЦР.

В Российской Федерации с каждым годом растет количество новых пациентов с первичным раком печени и внутрипеченочных желчных протоков, при этом случаев выявления раннего рака до сих пор, к сожалению, очень мало, 65% умирают в течение первого года после выявления первичного рака печени. Онкологи готовы лечить подавляющее число пациентов самыми современными методами, включая трансплантацию печени, интервенционные вмешательства и системную терапию на разных этапах лечения, поэтому актуальной проблемой является правильный подход к лечению сложного заболевания. О том, что важно учитывать при выборе терапии, рассказали ведущие специалисты по данной патологии В.В. Бредер (Россия) и Арндт Фогель (Германия).

Новый взгляд на лечение пациентов с промежуточной стадией (BCLC B) неоперабельного гепатоцеллюлярного рака: ленватиниб vs трансартериальная химиоэмболизация

Докладчик рассказал о возможном изменении парадигмы в терапии пациентов с промежуточной стадией ГЦР, так называемых пациентов стадии BCLC B, которым по каким-то причинам невозможно провести трансартериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ). Эксперт отметил, что для таких пациентов уже сейчас появились новые эффективные лечебные опции.

Пациенты с промежуточной стадией BCLC В – это пациенты с многоузловым опухолевым процессом, ограниченным в печени. Согласно Барселонской классификации, в стадии BCLC B назначается ТАХЭ. При наличии противопоказаний к проведению ТАХЭ проводят системную терапию. Самым важным моментом, который определяет доступность и рациональность использования каждого конкретного метода, является степень нарушения функции печени, которая оценивается по шкале Чайлда – Пью: при количестве 5–7 баллов по этой шкале допускается возможность применения одной или нескольких опций. Раньше было выделено, что классифицируемая как промежуточная стадия гепатоцеллюлярная карцинома может очень сильно отличаться от потенциальной возможности использования тех или иных опций. Исследования, проведенные в 1987–2012 гг., показали, что для нелеченых пациентов с ГЦР в зависимости от подстадии BCLC B медиана общей выживаемости (ОВ) с учетом различной выраженности опухолевой патологии и степени декомпенсации цирроза варьируется от 4 до 25 месяцев. Эксперт предложил обсуждать методы лечения в первую очередь для пациентов с сохранной функцией печени и ограниченно распространенным опухолевым процессом.

В.В. Бредер отметил, что гепатоцеллюлярный рак в промежуточной стадии BCLC В – это клинически очень гетерогенная группа вариантов ГЦР, которая определяется биологическим разнообразием и различной фоновой патологией печени (вирусные, токсические и метаболические гепатиты, цирроз). Причем одним из важнейших факторов независимого прогноза выживаемости является цирроз, степень его декомпенсации и выраженность на момент необходимости проведения того или иного вмешательства. В этой ситуации нужно каждый раз обсуждать оптимальную стратегию и искать возможность потенциального излечения или продления жизни. И без мультидисциплинарного консилиума решить эти вопросы бывает достаточно сложно.

Эксперт привел данные своих исследований, которые были получены при наблюдении за 120 пациентами в период с 1998 по 2016 г. Результаты показали, что влияние применения трансартериальной химиоэмболизации при ГЦР BCLC B обеспечивает достоверное увеличение общей выживаемости и тем самым доказывает важность применения ТАХЭ для этой категории больных.

Однофакторный анализ влияния проявлений ГЦР на ОВ для химиоэмболизации подтвердил принципиальное значение уровня альфа-фетопротеина (АФП) как прогностического фактора. Проведя многофакторный анализ для всех параметров, эксперты отметили принципиальное значение функциональной категории ALBI (расчетный индекс-номограмма глубины нарушений, основанный на определении уровня альбумина и общего билирубина плазмы крови), которая фактически является в некоторой степени заменой класса цирроза по Чайлду – Пью. Конечно, на выживаемость оказала влияние и ТАХЭ: чем более эффективна она была, тем дольше жили пациенты. Эксперт продемонстрировал развитие прогностической модели для ТАХЭ HAP-score, которую предложили южнокорейские специалисты. Оценка HAP-score может быть использована для точного прогнозирования и выбора оптимальных кандидатов для проведения ТАХЭ. В.В. Бредер заявил, что для российской популяции больных более подходящей будет более простая модель, которая учитывает альбумин, билирубин или комплекс в перерасчете для этой категории ALBI, а также распространенность опухолевого процесса и его агрессивность, выраженную через альфа-фетопротеин и максимальный размер опухоли более 7 см.

Специалист напомнил про данные Лловета 2019 г. по ТАХЭ, в которых были указаны оптимальные показания, противопоказания и ожидания по такому лечению. Они показали, что принципиально важным моментом для выбора варианта лечения являются распространенность опухолевого процесса, функциональное состояние печени, количество сеансов ТАХЭ и использование более селективных технологий. При выполнении этих принципов можно рассчитывать на эффективность порядка 50–60% с минимальной смертностью на лечении и ожидаемой продолжительностью жизни 25–30 месяцев, а при более строгом отборе, возможно, и больше. При этом важным моментом является выделение неэффективности, то есть отсутствия эффекта после двух сеансов ТАХЭ или прогрессирования в зоне воздействия.

В.В. Бредер сообщил, что принципы системной терапии были сформированы в прошлом году, когда сорафениб перестал быть единственной опцией лекарственного лечения первой линии. Теперь у специалистов есть уже две опции системной терапии: появился новый мультикиназный ингибитор ленватиниб, который вошел в рутинную клиническую практику, в том числе и в Российской Федерации. Исследование REFLECT показало, что ленватиниб увеличивает продолжительность жизни не хуже, чем сорафениб, который считается стандартом лечения.

В.В. Бредер отметил, что ленватиниб – очень интересная молекула, которая уже широко используется в лечении различных солидных опухолей, и у препарата есть преимущества. Докладчик представил данные клинического исследования II фазы, которое показало, что уменьшение целевых очагов на терапии ленватинибом было выявлено у 80% больных, то есть препарат оказался очень эффективен с точки зрения внутрипеченочных проявлений опухолевого процесса.

В исследовании REFLECT были оценены результаты эффективности – частота объективных ответов (ЧОО) по оценке исследователей и данным независимого анализа диагностической визуализации. По оценке первых, согласно критериям mRECIST, ленватиниб практически в три раза превосходил эффективность сорафениба по ЧОО. При этом независимый анализ рентгенологических данных показал еще большую эффективность ленватиниба по критериям mRECIST – 40% в сравнении с 12% для сорафениба. Отношение шансов – 5,01. Различия статистически высоко достоверны. Причем последний анализ исследования показал, что у пациентов, у которых был эффект, независимо от того, был ли он на ленватинибе или на сорафенибе, медиана выживаемости была практически два года, что тоже является принципиально важным. То есть при использовании ленватиниба, который даст максимальный эффект с точки зрения объективного ответа, можно рассчитывать на потенциально более высокую выживаемость. При этом вторичная конечная точка – выживаемость без прогрессирования (ВБП) – по критериям mRECIST, как по оценке исследователей, так и по результатам независимой экспертизы, тоже оказалась значительно лучше для ленватиниба. Таким образом, ленватиниб достоверно превзошел по эффективности сорафениб, который на тот момент являлся стандартом терапии.

Для проверки гипотезы о принципиальной возможности достижения максимального эффекта у пациентов именно в промежуточной стадии гепатоцеллюлярной карциномы японские специалисты провели исследование больных с BCLC B, получавших либо химиоэмболизацию, либо ленватиниб, убрав из критериев включения явную инвазию в желчном протоке и в воротную вену, а также случаи химиоэмболизации, которая уже была проведена ранее. Целью данного исследования была оценка эффективности ленватиниба по сравнению с ТАХЭ в качестве стартовой терапии у пациентов с BCLC B с крупными или многоузловыми опухолями, выходящими за пределы 7 критериев ОТП (ортотопическая трансплантация печени). В исследовании описаны клинические характеристики почти 180 больных субкатегории B2 с компенсированной функцией печени. Специалистам удалось добиться сбалансированного подбора группы пациентов для ленватиниба и химиоэмболизации, что позволило сделать достоверный вывод о преимуществах или недостатках того или иного метода. Причем в этом исследовании специалисты использовали уже не критерии Чайлда – Пью для оценки функций печени, а именно категорию ALBI.

На момент начала лечения, которое анализировалось в этом исследовании, степень нарушения функции печени была сравнима между группами ленватиниба и химиоэмболизации. Но в дальнейшем у пациентов, получавших лекарственную терапию, функция печени не ухудшилась, тогда как у пациентов, которые получали ТАХЭ, отмечено статистически значимое ухудшение функции печени. Это принципиально важный момент, потому что за ухудшением функции печени стоит значимое ограничение возможности лекарственной терапии в будущем и сокращение продолжительности жизни пациента. Сравнительная эффективность подходов тоже оказалась различной: пациенты в группе ленватиниба на лекарственной терапии получили объективный ответ в 22 случаях из 30 – это 73%, тогда как на химиоэмболизации он составил всего лишь 33%.

Таким образом, частота контроля заболевания для формы лекарственной терапии приближалась практически к 100%, чего нельзя сказать о пациентах, которые получали только локорегионарную терапию. Причем эти различия были достоверны. Отмечено значимое преимущество ленватиниба с медианой ВБП 16 месяцев, а химиоэмболизация показала неожиданно низкую ВБП – всего 3 месяца. Кривые выживаемости выглядят более традиционно, но если для химиоэмболизации медиана выживаемости составила 21,3 месяца, то для ленватиниба для этой категории больных она была более благоприятна, а поскольку среди них не было пациентов с внепеченочным распространением, то выживаемость составила почти 38 месяцев. Произошло увеличение вероятности выживаемости практически на 52%.

В целом данное исследование позволило сделать вывод, что ленватиниб превосходит химиоэмболизацию в качестве стартового лечения у пациентов с крупными и множественными очагами при промежуточной стадии BCLC В, выходящих за рамки критериев трансплантации «до 7» в отношении ЧОО, частоты клинической эффективности, частоты контроля над заболеванием, ВБП и безопасности – сохранения функции печени. Таким образом, ленватиниб может быть предпочтительной опцией первой линии терапии по сравнению с ТАХЭ у пациентов с BCLC B, находящихся за рамками 7 критериев ОТП.

Подводя итог своему выступлению, В.В. Бредер заявил, что пациенты промежуточной стадии ГЦР BCBL B являются чрезвычайно гетерогенной группой с многоузловым внутрипеченочным поражением без инвазии в магистральные сосуды. И в данном случае динамическое состояние во многом определяется биологическими характеристиками опухолевого процесса и выраженностью цирроза. Основным принципом лечения является мультидисциплинарный подход. Трансартериальная химиоэмболизация проводится по показаниям и дает увеличение ОВ. Но теперь для лечения ГЦР в промежуточной стадии есть новый ресурс – ссистемная терапия и как самостоятельный вид лечения, и в сочетании с локальными вариантами. Именно такой подход позволяет сохранить функцию печени максимально долго. Эксперт отметил, что монотерапия ленватинибом дает выживаемость 37,9 месяца, что может в будущем открыть новые перспективы лекарственного лечения и существенно поменять традиционный подход интервенционистов и хирургов к лечению данного заболевания.

Прогнозирование эффективности первой линии системной терапии и возможности последующего лечения пациентов с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком

Профессор Арндт Фогель сообщил, что Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) разработало руководство по клинической практике, в котором описаны принципы терапии ГЦР в зависимости от стадий BCLC (от 0-А до D). В своем сообщении он рассмотрел вопрос оптимального выбора метода лечения пациентов в стадии В или С, с чего начинать лечение – с локальной или системной терапии.

Эксперт представил результаты рандомизированного исследования REFLECT фазы III, в котором проводилось сравнение ленватиниба и сорафениба в терапии первой линии у пациентов с неоперабельным ГЦР. Подгрупповой анализ прогностических факторов, проведенный в рамках данного исследования, показал, что при сосудистой инфильтрации и внепеченочном росте у пациентов со стадией BCLC B показатели выживаемости в два раза выше для обоих препаратов, чем у пациентов, имеющих стадию BCLC C. Таким образом, если заболевание не распространяется за границы печени, наблюдается более длительная медиана ОВ на фоне системной терапии.

Профессор отметил, что другим важным фактором является уровень альфа-фетопротеина, который также имеет прогностическое значение. При пороговом значении АФП 200 нг/мл выживаемость пациентов, имеющих уровень АФП ниже порогового, в два раза выше, чем у пациентов с уровнем АФП выше порогового. Таким образом, уровень АФП является очень важным прогностическим маркером.

Эксперт обратил внимание на то, что в исследовании REFLECT уровень альфа-фетопротеина не используется в качестве фактора стратификации. И в результатах этого исследования есть некоторый дисбаланс в отношении уровня АФП. Это означает, что в группе, получавшей ленватиниб, было больше пациентов с высоким уровнем АФП, а в группе, получавшей сорафениб, было больше пациентов с низким уровнем АФП. Проведение стандартизации по ОВ показало, что показатель ОВ был выше у пациентов с низким уровнем АФП, то есть у пациентов, получавших сорафениб. А проведение ретроспективного (вторичного) анализа и проведение стандартизации данного дисбаланса показало, что на самом деле ОВ была гораздо выше в группе пациентов, получавших ленватиниб.

Профессор Фогель считает, что в этом исследовании, возможно, было сделано несколько ошибок с точки зрения стратификации и был допущен некоторый дисбаланс в распределении по подгруппам, поэтому предиктивный эффект уровня АФП показан не был. Возможно, именно этим и объясняется тот факт, что в исследовании REFLECT показана неменьшая эффективность ленватиниба по показателю общей выживаемости по сравнению с сорафенибом.

Следующим важным фактором, который имеет большое значение для прогноза пациентов, является функция печени. Ранее она рассматривалась только в контексте шкалы Чайлда – Пью, и в соответствии с этой шкалой степень снижения функции печени разделялась на стадии А, В и С. Однако пациенты с печеночной недостаточностью являются очень гетерогенной группой пациентов, что составляет большую проблему. Раньше в подгруппе А по Чайлду – Пью были представлены две подгруппы пациентов с разным значением баллов по шкале ALBI – 1 и 2 балла, и эти показатели очень важны для результатов исследования.

Шкала оценки ALBI является очень простой, так как включает только уровень альбумина и билирубина. Именно уровень альбумина и билирубина разделяет пациентов на две группы: 1 и 2 балла по этой шкале. В подгруппе пациентов, имеющих стадию А по Чайлду – Пью, примерно от 30 до 40% имеют 2 балла по шкале ALBI, а не 1 балл. Оценка баллов по шкале ALBI является достаточно сложной, и для упрощения этих вычислений был разработан специальный онлайн-калькулятор Филиппа Джонсона (https://www.mdcalc.com/albialbumin-bilirubin-grade-hepatocellular-carcinomahcc): чтобы посчитать баллы по шкале ALBI, нужно только ввести значения билирубина и альбумина, и калькулятор даст ответ по шкале ALBI.

В исследовании REFLECT шкала ALBI не использовалась в качестве фактора стратификации, но в подгруппе сорафениба были некоторые преимущества по степени тяжести по шкале ALBI: в этой подгруппе было больше пациентов с 1-й степенью тяжести по шкале ALBI, чем в группе ленватиниба, и наоборот. То есть исходное состояние печени у пациентов из группы ленватиниба было несколько хуже в сравнении с группой сорафениба.

Профессор Фогель рассказал о своих исследованиях выживаемости пациентов на фоне ленватиниба (в основном пациентов со стадией А по Чайлду – Пью). У пациентов с более низким баллом по шкале ALBI наблюдался почти в два раза более длительный период выживаемости, чем при ALBI 2, – 17,4 против 8,6 месяца. Таким образом, этот показатель является очень важным прогностическим фактором. Аналогичные результаты продемонстрированы и в группе сорафениба – 14,6 против 7,7 месяца соответственно. Таким образом, при лечении пациентов, имеющих относительно сохранную функцию печени по шкале ALBI, можно видеть более длительную ОВ у пациентов, имеющих ALBI 2 балла, несмотря на то что все эти пациенты имеют стадию А по Чайлду – Пью.

Данные эффективности в контексте ВБП показали, что у пациентов с ALBI 1 этот показатель выше, и отношение рисков также склоняется в пользу ленватиниба: у пациентов, имеющих 1 балл по шкале ALBI, отношение рисков находится на уровне 0,57 по сравнению с 2 баллами по шкале ALBI. ЧОО в подгруппе пациентов, отвечавших на ленватиниб, также была более высокой: в подгруппе пациентов, имеющих ALBI 1, ЧОО была 45% по сравнению с 32% в подгруппе пациентов с ALBI 2 балла. Аналогичные тенденции были выявлены и у пациентов, имеющих ALBI 1 на фоне сохранной функции печени.

Эксперт сообщил, что в количественном отношении применение ленватиниба привело к более продолжительной ОВ и ВБП в сравнении с сорафенибом вне зависимости от функции печени. Что же касается времени ухудшения до класса B по Чайлду – Пью у пациентов с ALBI 1, ALBI 2 и всей популяции, то у пациентов с ALBI 1 медиана времени до ухудшения до класса В по Чайлду – Пью не была достигнута в обеих группах лечения, но в группе ленватиниба скорость ухудшения была ниже по сравнению с группой сорафениба. При этом профессор отметил, что при оценке эффективности препарата функция печени играет очень важную роль.

Еще одним важным фактором при системной терапии является последовательность назначения препаратов во второй-третьей линии терапии. Исследование REFLECT показало, что четверти пациентов потребовалось назначение второй или третьей линии терапии, что также повлияло на ОВ. Результаты показали четкие различия в подгруппах: у тех пациентов, которые дожили до второй линии терапии, ОВ составила 21 месяц в группе ленватиниба и 17 месяцев в группе сорафениба. Это обосновывает последовательное применение ленватиниба и сорафениба во второй линии – в этом случае у всех пациентов можно ожидать медиану выживаемости не менее 20 месяцев. В соответствии с критериями mRECIST, на терапию отвечали около 40% пациентов, и у тех больных, которые ответили на терапию ленватинибом с последующим назначением сорафениба, можно ожидать выживаемость более двух лет. Таким образом, для последовательного назначения системной терапии пациентам данных групп специалисты могут использовать любые возможности.

Профессор заявил, что в настоящее время специалистам доступно большое количество препаратов для второй линии терапии пациентов с ГЦР. Одобрены к использованию кабозантиниб, регорафениб и рамуцирумаб. В Соединенных Штатах и других странах одобрены также иммунные препараты пембролизумаб и ниволумаб для второй линии терапии. Это существенно расширяет возможности специалистов. Ретроспективный анализ из исследования REFLECT фазы III неоперабельного ГЦР показал, что после применения ленватиниба в терапии первой линии последующие противоопухолевые процедуры дают лучшие показатели медианы ОВ, чем после применения сорафениба. Если пациенты отвечают на ленватиниб в первой линии, при последующей системной терапии можно добиться у них лучшей выживаемости.

Арндт Фогель считает, что будущее в лечении гепатоцеллюлярного рака принадлежит системной терапии, но важно правильно подобрать оптимального кандидата для того или иного метода лечения и решить, какой метод следует рекомендовать пациентам, имеющим стадию В по Барселонской классификации (BCLC). В настоящее время у специалистов есть много разных возможных опций для второй линии терапии, и эксперт уверен, что все они будут хорошо работать и после ленватиниба, и после сорафениба, но это необходимо подтвердить в клинических исследованиях. Комбинация «атезолизумаб + бевацизумаб» – это новая опция первой линии терапии ГЦР, которая на данный момент одобрена только в США (FDA). В РФ не одобрена для применения.

Подводя итог, эксперт заявил, что основным принципом лечения пациентов с ГЦР промежуточной стадии является мультидисциплинарный подход. Независимо от того, с какой терапии начинается лечение – местной или системной, решение должно приниматься на основе консилиума, на котором нужно решить, когда начинать и заканчивать тот или иной метод лечения и что является для пациента оптимальным. ТАХЭ является современным стандартом лечения ГЦР промежуточной стадии, но необходимо точнее определить временную точку для перехода к системной терапии. Сорафениб был стандартом терапии первой линии ГЦР до 2018 г., а сейчас в распоряжении специалистов появился ленватиниб – первый препарат, который продемонстрировал неменьшую эффективность по сравнению с сорафенибом и обеспечил высокую ЧОО – возможность рестадирования для последующего проведения локорегионарного/хирургического лечения и трансплантации.

Для пациентов с ГЦР очень важен выбор терапии первой линии: необходимо учитывать возможность ухудшения функции печени во время терапии первой линии. В настоящий момент менее 50% пациентов получают терапию второй линии. Для терапии второй линии профессор рекомендовал такие опции, как регорафениб, кабозантиниб и рамуцирумаб (и сорафениб), которые он считает наилучшими вариантами при любой первой линии. Эксперт напомнил о том, что в исследовании REFLECT получены хорошие подтверждающие данные для последовательности ленватиниб – сорафениб, и специалистам следует об этом помнить при выборе подходов к лечению пациентов с ГЦР.