Симпозиум под таким названием прошел в Москве при поддержке компании «Байер» в рамках XVI Международного конгресса Российского общества онкоурологов (РООУ). В докладах, прозвучавших на симпозиуме, рассматривались особенности течения у пациентов неметастатического кастрационно-рефрактерного рака предстательной железы (нмКРРПЖ), а также возможности, которые привносит в терапию этого заболевания новый препарат.
Использовать максимум возможностей
Всеволод Борисович Матвеев,
доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, президент РООУ, заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
Докладчик рассказал о существующих принципах терапии нмКРРПЖ, типичном портрете пациента и новых подходах к лечению заболевания.
По словам В.Б. Матвеева, выделять категорию больных с нмКРРПЖ среди пациентов, страдающих раком предстательной железы (РПЖ), стали относительно недавно. Если посмотреть на распространенность заболевания, это небольшая категория пациентов, в России – 3%, в Европе – 7% от общего количества пациентов с РПЖ [1–3]. В Европе этот процент выше, так как все чаще применяются методы локальной терапии и все больше пациентов диагностируется на этапе отсутствия метастазов. Если учесть тот факт, что от 10 до 20% всех пациентов с РПЖ составляют пациенты с КРРПЖ, на долю нмКРРПЖ приходится примерно 15% от данной популяции. Это более трех тысяч пациентов, выявляемых ежегодно [4].
Лекарственные возможности терапии пациентов с нмКРРПЖ существенно улучшились за последние пять лет, появилась целая палитра препаратов, которые эффективны при этом заболевании. Помимо доцетаксела, который изменил судьбу пациентов с РПЖ в начале 2000-х гг. (сейчас препарат назначается только при метастатическом раке), и кабазитаксела появились гормональные препараты нового поколения: ингибитор цитохрома 17 абиратерон, антиандрогены (энзалутамид, апалутамид, даролутамид). У пациентов с костными метастазами применяется альфа-эмиттер радий-223. Кроме того, у этой категории пациентов также используются остеомодифицирующие агенты с симптоматической целью: они не улучшают показатели выживаемости, но увеличивают время до развития костных осложнений. Это золедроновая кислота и деносумаб, хотя они не лишены нежелательных явлений (НЯ).
Спикер напомнил, что нмКРРПЖ обычно появляется у пациентов, которым ранее было проведено локальное лечение РПЖ и у которых впоследствии развился рецидив. После радикальной простатэктомии часть пациентов в качестве лечения по поводу местного рецидива получают лучевую терапию, но все равно через какое-то время у них опять развивается биохимический рецидив, этим пациентам назначается гормональная терапия. Но на каком-то этапе она перестает действовать, и заболевание переходит в разряд нмКРРПЖ.
Типичный пациент с нмКРРПЖ – мужчина пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом, гипертонией и др.). Поскольку у него нет метастазов, могут отсутствовать и клинические проявления, пациент в целом чувствует себя неплохо, но отмечает повышение простатического специфического антигена (ПСА) в анализах и обеспокоен ростом этого показателя. Для пациента прежде всего важна продолжительность жизни. Но и качество жизни имеет не меньшее значение с учетом того, что у пациента нет клинических проявлений и он чувствует себя хорошо. Важно и психологическое состояние пациента: он понимает, что рост ПСА означает прогрессирование заболевания. Поэтому пациенты с тревогой обращают внимание на рост этого показателя. Терапевтическое окно от установления диагноза неметастатического рака до метастатического может быть как очень коротким, так и достаточно длинным. Триггером для начала лечения служит время удвоения ПСА. Это связано с тем, что у пациентов с коротким временем удвоения ПСА резко увеличиваются вероятность появления метастазов в кости и риск летального исхода от РПЖ [5, 6]. Такая зависимость была выявлена, когда изучалась эффективность остеомодифицирующих агентов для профилактики костных метастазов у пациентов с нмКРРПЖ. Исследователи обнаружили, что именно время удвоения ПСА менее десяти месяцев должно являться триггером для начала системной терапии, потому что именно у этих пациентов имеется наибольший риск развития костных метастазов. Данное утверждение справедливо и сегодня, когда появилась возможность воздействовать на эту ситуацию. Как подчеркнул спикер, у пациентов с костными метастазами возникают клинические проявления и резко увеличивается риск смерти от РПЖ. При отсутствии костных метастазов пятилетняя выживаемость составляет 56%, а при их наличии – только 3%. Костные метастазы существенно влияют на качество жизни пациентов, а также увеличивают расходы здравоохранения на лечение.
На сегодняшний день есть три препарата (энзалутамид, апалутамид и даролутамид), показавших в клинических исследованиях увеличение продолжительности жизни пациентов с нмКРРПЖ, если их назначают пациентам с временем удвоения ПСА менее десяти месяцев, которые получают стандартную антиандрогенную терапию. Все существующие клинические рекомендации, включая рекомендации Европейской ассоциации урологов [7], выделяют эту группу пациентов с коротким (менее десяти месяцев) временем удвоения ПСА. У них в четыре раза больше риск смерти по сравнению с пациентами, у которых время удвоения ПСА больше десяти месяцев и за которыми можно какое-то время просто наблюдать, следя за их уровнем ПСА и продолжая андрогенную депривационную терапию (АДТ).
Как часто необходимо мониторировать уровень ПСА?
По словам В.Б. Матвеева, у пациентов с гормоночувствительным метастатическим РПЖ ПСА определяют один раз в три месяца [8]. У пациентов с нмКРРПЖ этот показатель мониторируют приблизительно раз в месяц. Если у пациента наблюдается резкое повышение скорости удвоения ПСА менее чем за десять месяцев, ему назначают терапию даролутамидом, апалутамидом или энзалутамидом в комбинации с АДТ.
Таким образом, прогрессирование неметастатического рака до метастатического существенно увеличивает частоту развития осложнений, смертность и снижает качество жизни пациентов [2]. Мужчины с нмКРРПЖ преимущественно не имеют симптомов [9], поэтому сохранение качества жизни для них является ключевой терапевтической задачей. Если проанализировать основные задачи исследований, проведенных с участием этих больных, везде конечной точкой, основной задачей является улучшение выживаемости без метастазов. Даже не улучшение общей выживаемости, а улучшение выживаемости без метастазов, так как это и есть цель раннего назначения антиандрогенов нового поколения у этих пациентов.
Пациенты с нмКРРПЖ, как правило, имеют различные сопутствующие заболевания, которые требуют дополнительного лечения [10]. Если им необходимо назначить сопутствующую терапию, она не должна влиять на эффективность терапии нмКРРПЖ. В идеале лечение, которое назначено пациенту, не должно менять его образ жизни и влиять на качество жизни [11]. Поэтому необходимо выбирать те препараты, которые оказывают наименьшее негативное влияние на состояние больных. Если уровень ПСА у пациента снизится и он в течение длительного времени будет видеть, что данный показатель не растет, этот факт повлияет и на общее психологическое состояние больного: у него уменьшатся тревожность и депрессия, которые нередко возникают у таких больных [12].
В.Б. Матвеев особо подчеркнул, что даролутамид включен в клинические рекомендации EAU (European Association of Urology – Европейской ассоциации урологов) и NCCN (National Comprehensive Cancer Network – Национальной комплексной онкологической сети) как один из препаратов, рекомендованных для лечения пациентов с нмКРРПЖ с высоким риском развития метастазов [13, 14].
В рекомендациях NCCN в группе пациентов с нмКРРПЖ также выделены в отдельную категорию пациенты с временем удвоения ПСА менее десяти месяцев. Они являются кандидатами для назначения даролутамида как одного из возможных препаратов для увеличения времени до развития метастазов, а также увеличения общей выживаемости.
Спикер также кратко представил исследование ARAMIS [15] (более подробно представлено в следующем докладе). В это исследование было включено более 1500 пациентов. Причем в России было рандомизировано 105 больных в 19 клинических центрах, в трех из них было набрано десять и более пациентов.
На первом этапе исследования пациенты рандомизировались на тех, кто получал даролутамид, и тех, кто получал плацебо. После того как у части пациентов, получающих плацебо, заболевание начинало прогрессировать на фоне лечения, 170 пациентов из этой группы перешло в группу даролутамида. Остальные участники либо прекратили получать исследуемое лечение, либо были переведены на другие линии терапии. Препарат Нубека® одобрен для лечения пациентов с нмКРРПЖ и 8 февраля 2021 г. получил регистрационное удостоверение в Российской Федерации.
Нубека® (даролутамид):
данные по эффективности в исследовании ARAMIS
Борис Яковлевич Алексеев,
доктор медицинских наук, профессор, ученый секрет арь РООУ, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России (Москва)
Докладчик представил результаты исследования ARAMIS, подтверждающие эффективность препарата даролутамид, торговое название – Нубека®. По словам спикера, даролутамид – новый препарат по отношению к энзалутамиду и апалутамиду, которые используются для лечения нмКРРПЖ. И хотя молекулы всех названных препаратов сходны по строению, у даролутамида есть существенное отличие: его молекула обладает более высокой полярностью и более гибкой структурой за счет этой полярной группы [16, 17]. Повышенная гибкость, более высокая полярность и больший потенциал образования водородных связей обусловливают низкую способность молекулы проникать через гематоэнцефалический барьер. Это обстоятельство делает даролутамид наиболее безопасным из всех антиандрогенов нового поколения.
Эффективность даролутамида изучалась в исследовании ARAMIS, дизайн которого аналогичен дизайну двух других крупных протоколов SPARTAN и PROSPER, в которых изучалась эффективность апалутамида и энзалутамида соответственно [18–20].
ARAMIS – это международное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, в которое включали больных с нмКРРПЖ и периодом удвоения ПСА менее десяти месяцев [15, 20]. Именно эти больные имеют наиболее высокий риск прогрессирования и развития метастатического процесса. Больные не должны были получать в анамнезе ингибиторы андрогенного сигнала, например абиратерон, и не должны были подвергаться химиотерапии. Понятно, что все они получали андрогенную депривацию пожизненно.
Рандомизировали больных в соотношении 2:1 на группу андрогенной депривации + даролутамид и группу андрогенной депривации + плацебо. Нубека® назначалась в дозе 600 мг два раза в сутки.
Первичной точкой этого исследования, так же как и в других протоколах (SPARTAN и PROSPER), была оценка выживаемости пациентов без отдаленного метастазирования. Вторичными точками являлась оценка общей выживаемости и таких параметров, как время до прогрессирования болевого синдрома, назначения цитостатической химиотерапии, первого симптоматического скелетного осложнения, а также безопасность и качество жизни больных.
Характеристика больных, участвовавших в исследовании, достаточно типичная для этой популяции. Средний воз раст составлял 74 года. Допускалось включение в исследование больных с поражением тазовых лимфатических узлов диаметром не более 2 см, и часть пациентов имели поражения лимфатических узлов. Это не противопоказания к назначению даролутамида. Медиана уровня ПСА составляла около 9 нг/мл, статус по шкале ECOG у большинства больных был 0, однако 30% пациентов имели статус 1 по шкале ECOG [20].
Первичная конечная точка была достигнута уже при первом анализе: даролутамид продемонстрировал выраженное увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания – разница с группой плацебо на 22 месяца [20]. Увеличился период до развития метастазов у тех больных, которые получали даролутамид, по сравнению с теми, кто получал андрогенную депривацию с плацебо. Снижение риска развития метастазирования составило 59% при раннем назначении даролутамида.
Спикер обратил внимание на преимущество препарата в отношении выживаемости без метастазирования: оно было зафиксировано во всех группах при подгрупповом анализе, за исключением групп, которые включали очень маленькое число больных по расовой принадлежности [20]. Независимо от возраста, суммы Глисона, исходного уровня ПСА, времени удвоения ПСА (выделялась подгруппа, в которой этот показатель был от шести до десяти месяцев, и подгруппа с показателем менее шести месяцев) даролутамид давал статистически достоверное преимущество в отношении выживаемости без метастазирования. Результаты запланированного промежуточного анализа продемонстрировали отчетливую тенденцию к увеличению общей выживаемости и снижению риска смерти в группе даролутамида.
Данные финального анализа общей выживаемости, представленные на конгрессе ASCO (Американского общества клинической онкологии), продемонстрировали статистически достоверное и клинически очень важное преимущество общей выживаемости больных, которые получали даролутамид при рандомизации [21].
Даролутамид также получили больные из группы плацебо, у которых заболевание прогрессировало (147 из 170). Они продолжали терапию даролутамидом на момент анализа. Кроме того, они получали другие варианты терапии, продлевающей жизнь, в том числе доцетаксел и абиратерон. Несмотря на это, общая выживаемость при раннем назначении даролутамида достоверно лучше, а снижение риска смерти составило 31% [21].
Все вторичные конечные точки тоже были улучшены при назначении даролутамида, в том числе время до прогрессирования боли и первого скелетного осложнения, которые часто инвалидизируют пациентов с нмКРРПЖ, время до начала цитостатической химиотерапии.
Что касается выживаемости без прогрессии заболевания, то есть не только без метастазирования, но и без клинической прогрессии, этот показатель тоже был значительно выше в группе даролутамида [20, 21]. Его преимущества очевидны и по показателям биохимической прогрессии, по росту уровня ПСА. Больные, которые получали даролутамид, продемонстрировали снижение риска биохимического прогрессирования на 87%. У 32% из них уровень ПСА снизился больше чем на 50%, но меньше чем на 90%, а у 51% – больше чем на 90% от исходного уровня. Время до последующей любой противоопухолевой терапии при применении препарата было значительно увеличено. Речь идет о времени до начала той терапии, которая применяется уже при развитии метастатического кастрационно-резистентного РПЖ.
В заключение доклада Б.Я. Алексеев сделал вывод, что даролутамид – это новый и очень эффективный антагонист андрогеновых рецепторов, который у больных нмКРРПЖ позволяет увеличить период до развития метастатического события на 22 месяца по сравнению с АДТ в сочетании с плацебо. На 59% снижается риск появления метастазов. Риск смерти снижается на 31%, то есть общая выживаемость достоверно увеличивается при назначении даролутамида. Также достоверно увеличивается время до наступления таких неблагоприятных моментов, как прогрессирование болевого синдрома, проведение химиотерапии и симптоматическое скелетное осложнение.
Нубека® (даролутамид):
данные по безопасности в исследовании АRAMIS
Бертран Томбаль (Bertrand Tombal),
профессор, руководитель отделения хирургии и урологии Клиники Св. Луки, г. Брюссель (Бельгия)
Профессор Томбаль посвятил свой доклад профилю безопасности даролутамида и особенностям его взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Используемые для лечения пациентов с нмКРРПЖ препараты – апалутамид, энзалутамид и даролутамид, по словам профессора Томбаля, не очень сильно различаются с точки зрения эффективности и уровня ответа. Но есть один очень важный аспект, по которому даролутамид выделяется из названной группы препаратов: это возможность проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер.
Апалутамид и энзалутамид – препараты одного типа, у них сходные по структуре молекулы. Даролутамид имеет другую структуру, хотя препарат относится к антиандрогену того же класса. И очень важно, что даролутамид практически не проникает через гематоэнцефалический барьер [22].
В распоряжении врачей сегодня есть данные исследования [23], в котором с помощью МРТ наблюдали кровоток у пациентов. Важно подчеркнуть, что это были здоровые волонтеры, а не пациенты с РПЖ. Они последовательно получали даролутамид, плацебо и энзалутамид. При сравнении плацебо с даролутамидом изменений в перфузии мозгового кровотока не было.
При сравнении плацебо и энзалутамида кровоток менялся. Это очень важный результат, и именно он связан с побочными эффектами, НЯ. Как подчеркнул профессор, данные по НЯ, связанным с применением даролутамида, аналогичны тем, что получены в исследовании ARAMIS [20, 21].
По результатам ARAMIS, даролутамид в целом хорошо переносился. Еще один важный момент, на который обратил внимание профессор Томбаль, – это количество пациентов, прекративших лечение из-за НЯ. По этому показателю не было разницы между даролутамидом и плацебо: 8,9% пациентов на даролутамиде и 8,7% – на плацебо. К самым важным НЯ, связанным с приемом апалутамида и энзалутамида, относятся слабость, усталость, падения и так называемые астенические состояния. Если посмотреть на проявления усталости и падений при приеме даролутамида, от них пострадал меньший процент пациентов, чем в других исследованиях антиандрогенов нового поколения. Если говорить о падениях и риске переломов, по количеству НЯ у даролутамида нет разницы в сравнении с плацебо, доверительный интервал для даролутамида составляет 95% [20, 21].
По словам профессора Томбаля, в финальном анализе результатов исследования ARAMIS сделана очень важная корректировка, связанная с длительностью приема даролутамида и длительностью наблюдения. В промежуточном анализе сравнивались показатели пациентов, которые получали даролутамид много месяцев, и пациентов, которые получали плацебо всего несколько месяцев. После корректировки стало очевидно, что разница между даролутамидом и плацебо в части НЯ минимальна [21].
Спикер также представил специфический анализ безопасности даролутамида, энзалутамида и апалутамида, сравнив результаты трех самостоятельных исследований [21, 24, 25]. Профессор Томбаль подчеркнул, что в этом случае нужно осторожно делать выводы, так как речь идет не о сравнительных данных и в каждом исследовании использовались разные способы сбора информации. Но если сфокусироваться на третьей или четвертой степени НЯ – тех, которые больше всего беспокоят пациентов, – разница очевидна: апалутамид и энзалутамид дают на 20% больше НЯ, чем даролутамид.
По данным клиники, где работает профессор Томбаль, в среднем 10–15% пациентов, начинающих терапию энзалутамидом или апалутамидом при нмКРРПЖ, вынуждены прекратить лечение. Однако подобное не наблюдалось в исследовании ARAMIS [21, 24, 25].
Что касается усталости и слабости, по мнению профессора, это НЯ номер один. Спикер подчеркнул, что речь идет о семидесятилетних пациентах, получающих АДТ длительно, у них уже есть слабость и усталость, и эти проблемы нельзя усугублять.
В то же время в каждом исследовании слабость и усталость описываются по-разному, поэтому лучше смотреть на разницу между плацебо и препаратом. У даролутамида разница с плацебо по этим показателям меньше 5% [21, 22].
Одна из проблем апалутамида – это сыпь, которая очень беспокоит больных [24]. В подобных случаях пациенты могут прекратить лечение.
Что касается падений и переломов, очень большая разница наблюдается у апалутамида и энзалутамида в сравнении с плацебо [24, 25].
Профессор упомянул еще одно академическое исследование, в котором сравнивались эффекты энзалутамида и даролутамида [26]. Было рандомизировано 249 пациентов, в одной группе лечение начиналось с даролутамида, затем пациенты переключились на энзалутамид. В другой группе эти препараты применялись в обратной последовательности. Затем пациенты называли предпочтительный для них препарат. По словам профессора Томбаля, это были наивные пациенты, то есть нелеченые, и они преимущественно выбирали даролутамид после того, как попробовали оба препарата. И хотя эффективность у этих препаратов сходна, пациенты выбрали менее токсичный даролутамид.
Профессор Томбаль также сделал акцент на том, что даролутамид предположительно считался нетоксичным, но ученым нужно было убедиться, что он действительно не ухудшает качество жизни. Исследование ARAMIS доказало, что по этому параметру нет никакой разницы между даролутамидом и плацебо [20]. Иными словами, даролутамид не ухудшал качество жизни пациентов. Если проанализировать действие энзалутамида [27], ситуация совсем другая: в первые 30 недель терапии качество жизни пациентов ухудшается. По мнению профессора, это связано с тем, что в начале лечения пациенту нужно приспособиться к нему, а токсичность препарата влияет на его переносимость. У даролутамида есть дополнительное преимущество для пациентов со статусом ECOG 0. Речь идет о таком локальном компоненте, как синдром, связанный с кишечником, толстой кишкой и мочевыводящими симптомами. Даролутамид увеличивает время до наступления этих симптомов. Исследования подтверждают, что такие проблемы со стороны мочевыводящих путей возникают на фоне приема даролутамида гораздо позже, чем в случае применения других препаратов [20].
Таким образом, апалутамид и энзалутамид существенно отличаются от даролутамида по профилю токсичности. У даролутамида этот показатель сравним с показателем плацебо.
Еще один важный момент, на который обратил внимание профессор Томбаль: при назначении ингибиторов андрогенных рецепторов энзалутамида, апалутамида и даролутамида необходимо учитывать так называемое межлекарственное взаимодействие. Иными словами, нужно проверять, какие препараты пациент уже принимает, и увеличивать или снижать дозу вновь назначаемого препарата. Все три названных препарата могут менять концентрацию других лекарств, которые принимает пациент, что, вероятно, повлияет на НЯ.
Профессор Томбаль показал присутствующим таблицу, где представлены риски развития межлекарственных взаимодействий. Она показывает взаимодействие энзалутамида, апалутамида и даролутамида с часто используемыми препаратами, которые могут влиять на их эффекты. Причем в таблице собраны препараты, которые увеличивают или снижают концентрацию апалутамида, энзалутамида и даролутамида, в их числе гипотензивные препараты, антикоагулянты, анестетики и др. Но ни один из этих препаратов не влияет на концентрацию даролутамида. Например, пациент использует варфарин, ривароксабан и ему нужно назначить ингибитор андрогенных рецепторов. Если использовать апалутамид или энзалутамид, придется подгонять дозировку, с даролутамидом такой проблемы нет.
Также был проведен дополнительный детальный анализ даролутамида на предмет взаимодействия с упомянутыми препаратами. У пациентов, которые принимали эти препараты одновременно с даролутамидом, не было различий по НЯ. Таким образом, в части межлекарственного взаимодействия даролутамид не требует корректировки лечения, назначенного пациенту ранее.
В завершение выступления профессор Томбаль подчеркнул, что все сравниваемые препараты эффективны. Но у даролутамида есть очевидные преимущества: он не проникает через гематоэнцефалический барьер и у него наименьший риск развития межлекарственного взаимодействия среди антиандрогенов второго поколения. Во всех исследованиях даролутамид продемонстрировал разницу менее 2% с плацебо по клинически значимым НЯ, особенно по слабости и утомляемости. По такому показателю, как отмена терапии из-за НЯ, даролутамид не отличается от плацебо. По словам профессора, в его практике были пациенты на монотерапии даролутамидом более года, и они сомневались, не плацебо ли это. Поэтому можно смело утверждать, что даролутамид не ухудшает качество жизни пациентов, очень хорошо переносится, и пациенты выбирают его.
Заключение
Доклады, посвященные возможностям нового препарата Нубека® в терапии нмКРРПЖ, вызвали большую дискуссию среди участников симпозиума. Среди актуальных вопросов – способы постановки диагноза нмКРРПЖ, влияние предшествующего лечения антиандрогенными препаратами на эффективность Нубеки.
По мнению Б.Я. Алексеева и В.Б. Матвеева, для постановки диагноза нмКРРПЖ можно не использовать позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ КТ), достаточно стандартных методов исследования – радиоизотопного сканирования костей с технецием, компьютерной томографии легких, малого таза и т.д. Оба спикера считают ПЭТ КТ лишним у данной категории больных. У большинства из них это исследование, скорее всего, выявит метастатический процесс гомеостатического характера, но не массивную диссеминацию. А при гомеостатическом процессе назначают антиандрогены, то есть тактика лечения не изменится.
Отвечая на вопрос о влиянии предшествующего лечения нмКРРПЖ, Б.Я. Алексеев отметил, что больших данных по этому поводу нет. Но очевидно, что больные, которые получали максимальную андрогенную блокаду со старыми антиандрогенами – бикалутамидом и флутамидом, будут отвечать хуже на новые антиандрогены. Поэтому старые препараты надо исключать из клинической практики.
Говоря о перспективах препарата Нубека®, В.Б. Матвеев высказал мнение, что лечебные эффекты даролутамида очень выражены и позволяют рассчитывать на улучшение выживаемости пациентов и в других стадиях РПЖ после завершения клинических исследований.
Литература
1. Tombal B. Non-metastatic CRPC and asymptomatic metastatic CRPC: which treatment for which patient? // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23.
№ 10. P. x251–258.
2. Scher H.I., Solo K., Valant J. et al. Prevalence of prostate cancer clinical states and mortality in the United States: estimates using a dynamic
progression model // PLoS One. 2015. Vol. 10. № 10. P. e0139440.
3. Liede A., Arellano J., Hechmati G. et al. International prevalence of nonmetastatic (M0) castration-resistant prostate cancer (CRPC) //
J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. P. e16052.
4. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 г. / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.:
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. https://glavonco.ru/cancer_register.
5. Smith M.R., Kabbinavar F., Saad F. et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate nonmetastatic
prostate cancer // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 13. P. 2918–2925.
6. Smith M.R., Saad F., Oudard S. et al. Denosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate
cancer: exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time // J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31. № 30. P. 3800–3806.
7. EAU Guidelines 2010 – The 2010 version of the European Association of Urology (EAU) guidelines on the treatment of advanced,
relapsing, and castration-resistant prostate cancer (CRPC).
8. Клинические рекомендации Ассоциации онкологов России по лечению пациентов с РПЖ. 2020.
9. Mateo J., Fizazi K., Gillessen S. et al. Managing nonmetastatic castration-resistant prostate cancer // Eur. Urol. 2019. Vol. 75. № 2. P. 285–293.
10. Pirschel C. The impact of comorbidities on patient care // ONSVoice. Publisched January 30, 2017. https://voice.ons.org/news-and-views/
comorbidities-in-cancer-patient-care.
11. Drudge-Coates L., Oh K.O., Tombal B. et al. Recognizing symptom burden in advanced prostate cancer: a global patient and caregiver
survey // Clin. Genitourin. Cancer. 2018. Vol. 16. № 2. P. e411–e419.
12. Rönningås U., Fransson P., Holm M. et al. Prostate-specific antigen (PSA) and distress: a cross-sectional nationwide survey in men
with prostate cancer in Sweden // BMC Urol. 2019. Vol. 19. № 1. P. 66.
13. EAU Guidelines on Prostate Cancer. 2020.
14. NCCN Guidelines on Prostate Cancer. Ver. 2. 2021.
15. ClinicalTrials.gov.identifier: NCT02200614.
16. Moilanen A.M., Riikonen R., Oksala R. et al. Discovery of ODM-201, a new-generation androgen receptor inhibitor targeting resistance
mechanisms to androgen signaling-directed prostate cancer therapies // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. P. 12007.
17. Pajouhesh H., Lenz G.R. Medicinal chemical properties of successful central nervous system drugs // NeuroRx. 2005. Vol. 2. № 4. P. 541–553.
18. Smith M.R., Saad F., Chowdhury S. et al.; SPARTAN Investigators. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer //
N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 15. P. 1408–1418.
19. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med. 2018.
Vol. 378. № 26. P. 2465–2474.
20. Fizazi K., Shore N., Tammela T.L. et al.; ARAMIS Investigators. Darolutamide in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer //
N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 380. № 13. P. 1235–1246.
21. Fizazi K., Shore N., Tammela T.L. et al.; ARAMIS Investigators. Nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and survival
with darolutamide // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383. № 11. P. 1040–1049.
22. Zurth C., Sandman S., Trummel D. et al. Higher blood-brain barrier penetration of [14C]apalutamide and [14C]enzalutamide compared
to [14C]darolutamide in rats using whole-body autoradiography // J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37. № 7. P. 156.
23. Williams S., Mazibuko N., O’Daly O. et al. Significant localized reduction in cerebral blood flow (CBF) in regions relevant to cognitive
function with enzalutamide (ENZA) compared to darolutamide (DARO) and placebo (PBO) in healthy volunteers // J. Clin. Oncol. 2020.
Vol. 38. № 6. P. 326.
24. Smith M.R., Saad F., Chowdhury S. et al. Apalutamide and overall survival in prostate cancer // Eur. Urol. 2021. Vol. 79. № 1. P. 50–158.
25. Sternberg C.N., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide and survival in nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer // N. Engl. J. Med.
2020. Vol. 382. P. 2197–2206.
26. Colomba E., Jonas S.F., Eymard J.-C. et al. ODENZA: a French prospective, randomized, open-label, multicenter, cross-over phase II trial
of preference between darolutamide and enzalutamide in men with asymptomatic or mildly symptomatic metastatic castrate-resistant
prostate cancer (CRPC) // J. Clin. Oncol. 2021. Vol. 39. № 15. P. 5046.
27. Tombal B., Saad F., Penson D. et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men
with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer (PROSPER): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial // Lancet
Oncol. 2019. Vol. 20. № 4. P. 556–569.
28. US Food and Drug Administration. Drug development and drug interactions // https://www.fda.gov/Drugs/
DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm.
29. Norvasc® (amlodipine besylate) [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Inc., 2019.
30. Haldol® (haloperidol) [prescribing information]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc., 2019.
31. Procardia® (nifedipine) [prescribing information]. New York, NY: Pfizer Inc., 2016.
32. Erleada [SmPC]. Janssen Pharmaceuticals, Inc., 2019.
33. Erleada® [prescribing information]. Horsham, PA: Janssen Pharmaceuticals, Inc., 2019.
34. Xtandi® [prescribing information]. New York, NY: Astellas Pharmaceuticals, 2018.
35. Xtandi [SmPC]. Astellas Pharmaceuticals, 2019.
36. Nubeqa® (darolutamide) [US package insert].
