Рак легкого является лидирующей причиной заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований. Согласно данным мировой статистики, более 2 млн человек ежегодно заболевают и более 1 млн 760 тыс. погибают от данной патологии. В структуре заболеваемости рак легкого делит первое место с раком молочной железы, а по смертности устойчиво опережает другие нозологии практически в два раза.
Возможности терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ограниченны. До недавнего времени существовало только две стратегии терапии НМРЛ: химиотерапия (ХТ) и таргетная терапия. Однако химиотерапия еще в начале 2000-х гг. достигла предела своей эффективности: на всю группу больных одногодичная выживаемость составляла 30–40%, а два года переживали только 10–15% пациентов. Важным достижением в лечении распространенного НМРЛ явилось открытие драйверных мутаций и разработка таргетных препаратов, однако в количественном отношении доля таких пациентов невелика и подавляющее большинство больных в европейской популяции не имеет мишеней, пригодных для проведения таргетной терапии. Очевидно, что неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ без драйверных мутаций требовали разработки принципиально нового лечебного подхода.
Решение пришло достаточно неожиданно, поскольку мало кому представлялось, что рак легкого окажется иммунозависимым. Исследования ингибиторов иммунных контрольных точек показали их высокую эффективность в терапии НМРЛ, и в течение короткого времени они заняли ведущее место в алгоритмах терапии данного заболевания. Особое место занимает пембролизумаб, который стал стандартом лечения немелкоклеточного рака легкого, чему был посвящен сателлитный симпозиум в рамках конференции RUSSCO «Иммуноонкология».
Может ли иммунотерапия вытеснить химиотерапию из схем лечения НМРЛ?
Елена Владимировна Артамонова,
доктор медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, член правления Российского общества клинической онкологии (RUSSCO)
Как все начиналось
KEYNOTE-001. Первое крупное исследование пембролизумаба было посвящено оценке противоопухолевой активности в группах c различным уровнем экспрессии PD-L1.
Анализ данных частоты объективного ответа (ЧОО) на иммунотерапию в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 выявил совершенно четкую закономерность – чем выше уровень экспрессии PD-L1, тем выше частота объективного ответа. Максимального уровня ЧОО достигла при уровне экспрессии 75–100%, а у больных в группе без экспрессии PD-L1 объективный ответ наблюдался чуть более чем в 8% случаев. Таким образом, основными итогами данного исследования явились подтверждение эффективности пембролизумаба в терапии пациентов с НМРЛ и доказательство значения экспрессии PD-L1 в качестве биомаркера – предиктора эффективности.
После успеха KEYNOTE-001 исследование пембролизумаба продолжилось в первой и второй линиях лечения НМРЛ с учетом уровня экспрессии PD-L1. Для второй линии терапии был выбран пороговый уровень PD-L1 ≥ 1%, для первой – ≥ 50%.Необходимо отметить, что такое решение оказалось чрезвычайно важным. Благодаря использованию биомаркера удалось выделить группы пациентов, для которых терапия пембролизумабом является максимально эффективной.
Обновленные результаты исследования KEYNOTE-001 докладывались на ежегодных конгрессах ASCO 2016–2018 гг. Сегодня доступны результаты четырехлетней общей выживаемости (ОВ). В подгруппе пациентов, ранее получавших терапию, при PD-L1 ≥ 50% ОВ составила 24,8%, при PD-L1 ≥ 1% – 15,6%. Эти результаты подтверждают возможность достижения длительного контроля заболевания при распространенном НМРЛ.
Первая линия лечения НМРЛ: монотерапия
KEYNOTE-024. Исследование рассматривало пембролизумаб в монорежиме в сравнении с химиотерапией у больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50%).
В данное исследование включались пациенты без драйверных мутаций с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (50% и более) с любым гистологическим типом. По выбору врача больные были рандомизированы в группу монотерапии пембролизумабом, который назначали в дозе 200 мг каждые три недели до признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, и в группу химиотерапии на основе препаратов платины каждые три недели, 4–6 циклов лечения. В случае прогрессирования заболевания при химиотерапии больным разрешался переход на терапию пембролизумабом во второй линии лечения. Первые результаты показали, что назначение пембролизумаба у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 достоверно увеличивает ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также частоту и длительность объективного ответа (ОО). Медиана ВБП для пембролизумаба оказалась достоверно больше и составила 10,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе химиотерапии. Относительный риск (ОР) для ВБП – 0,50, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования и смерти на 50% при назначении пембролизумаба по сравнению со стандартной химиотерапией.
При анализе двухлетних данных подтверждено существенное преимущество иммунотерапии перед химиотерапией. Медиана ОВ при применении пембролизумаба составила 30 месяцев, тогда как на фоне применения химиотерапии она была более чем в два раза короче (всего 14,2 месяца), несмотря на кроссовер (то есть перевод больных группы контроля на иммунотерапию после прогрессирования болезни) – 62%.
Важная особенность иммунотерапии – длительное сохранение ОО и влияние его на продолжительность жизни. Следует отметить, что ОО в подавляющем большинстве случаев регистрируется уже при первом контрольном обследовании и сохраняется длительно.
Иммунотерапия обладает благоприятным профилем безопасности – по частоте нежелательных явлений (НЯ) она имеет значительные преимущества по сравнению с химиотерапией. НЯ 3–4-й степени при использовании химиотерапии регистрируются в два раза чаще, чем при лечении пембролизумабом. Кроме этого, они приводят к отмене химиотерапии чаще, чем к отмене иммунотерапии.
Таким образом, в первой линии лечения НМРЛ у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 пембролизумаб продемонстрировал впечатляющие преимущества перед химиотерапией по всем оцениваемым показателям эффективности и достоверно увеличил продолжительность жизни, ВБП, частоту и продолжительность ОО, а также улучшил качество жизни на фоне меньшей токсичности. В результате пембролизумаб стал новым стандартом первой линии терапии распространенного НМРЛ (неплоскоклеточный и плоскоклеточный подтипы) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 50%.
KEYNOTE-042. Данное исследование также было посвящено сравнению лечения пембролизумабом с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, однако в него включались пациенты с распространенным НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 от 1% и любым гистологическим типом, без мутации EGFR и транслокации ALK.
Главной целью исследования была оценка общей выживаемости в подгруппах с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1%, ≥ 20%, ≥ 50%. Полученные результаты подтвердили, что пациенты во всех подгруппах имели выигрыш в ОВ по сравнению с химиотерапией. Медиана ОВ увеличивалась с увеличением уровня экспрессии PD-L1. Надо также отметить длительность ОО при лечении пембролизумабом. Если ответ был зарегистрирован, то он длился в два раза дольше, чем на химиотерапию. Эффект воспроизводился как в группе с экспрессией PD-L1 ≥ 50%, так и в группе с относительно низким уровнем экспрессии (1–49%). Длительность ответа на лечение пембролизумабом составила 17,4 месяца, а в группе химиотерапии она была в два раза короче – 8,3 месяца. Для всей когорты пациентов пембролизумаб достоверно увеличил продолжительность жизни. Основываясь на данных исследований KEYNOTE-024 и KEYNOTE-042, пембролизумаб зарегистрирован в РФ в монотерапии первой линии распространенного НМРЛ при экспрессии PD-L1 от 1%.
В этой же популяции больных проводилось исследование Checkmate-026 по сравнению эффективности ниволумаба и химиотерапии. Пороговым значением был принят уровень экспрессии PD-L1 ≥ 5%, однако исследование не оказалось успешным. Ниволумаб не показал преимущества по сравнению с химиотерапией ни по ВБП, ни по ОВ при применении в первой линии лечения НМРЛ.
Первая линия лечения НМРЛ: комбинированная терапия
Что делать в случае, если у больного отсутствует экспрессия PD-L1 или врач не может получить достоверные результаты исследования – например, нет лаборатории рядом? Ответ на этот вопрос смогли предоставить исследования пембролизумаба в комбинации с химиотерапией.
KEYNOTE-021G. В данное исследование включались пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и ALK, которые получали химиотерапию или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией.
Основной задачей исследования являлось тестирование гипотезы об эффективности комбинированного химиоиммунотерапевтического подхода.
Благодаря добавлению пембролизумаба к химиотерапии в первой линии лечения неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличились ВБП (снижение риска прогрессирования или смерти на 46%) и продолжительность жизни больных. Кроме этого, добавление пембролизумаба почти в два раза увеличило частоту объективного ответа, что имеет особую важность для больных с распространенным НМРЛ в связи с высокой тяжестью симптомов заболевания.
Таким образом, по данным исследования KEYNOTE-021G, добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличило все оцениваемые показатели эффективности, включая ЧОО, ВБП и ОВ, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
KEYNOTE-189. Такие же впечатляющие результаты применения комбинированной стратегии химио- и иммунотерапии были получены в более крупном исследовании III фазы KEYNOTE-189, где оценили эффективность добавления пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и транслокации ALK с любым уровнем экспрессии PD-L1.
Добавление пембролизумаба к стандартной химиотерапии первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных неплоскоклеточным НМРЛ, обеспечив снижение риска смерти на 51%. При медиане времени наблюдения 10,5 месяца медиана ОВ в группе пембролизумаба в комбинации с ХТ не достигнута и через год живы 69,2% пациентов, тогда как в группе химиотерапии медиана ОВ составила 11,3 месяца и через год живы только 49,4% больных.
Улучшение ОВ при добавлении пембролизумаба к химиотерапии было отмечено во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, статуса ECOG, курения, наличия метастазов в головной мозг, используемого производного платины, а также экспрессии PD-L1. Максимальное преимущество в улучшении ОВ было зарегистрировано в группе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (50% и более), однако для данной категории пациентов пембролизумаб может быть назначен в монотерапии без существенной потери в эффективности.
Применение комбинированного режима с пембролизумабом привело также к достоверному увеличению ВБП со снижением риска прогрессирования и смерти на 48%. Медиана ВБП составила 8,8 против 4,9 месяца для пембролизумаба с ХТ и только ХТ соответственно, при этом в группе пембролизумаба с ХТ через год живы без прогрессирования болезни в два раза больше пациентов (34,1 против 17,3%).
ЧОО в группе пембролизумаба с ХТ также была значительно выше и достигла 47,6% по сравнению с достаточно стандартным для химиотерапии показателем ЧОО – 18,9%.
Существенных различий в отношении общей частоты НЯ, а также побочных эффектов 3–4-й степени не было зарегистрировано. Частота иммуноопосредованных НЯ в группе пембролизумаба с ХТ составила 22,7%, из них 3–4-й степени – 13,4%.
Таким образом, добавление пембролизумаба к платиновому дуплету в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, а выигрыш от такой комбинированной стратегии регистрируется во всех подгруппах пациентов вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
KEYNOTE-407. В данном исследовании сравнивали пембролизумаб в комбинации с ХТ и только химиотерапию в первой линии лечения плоскоклеточного НМРЛ у пациентов с любой экспрессией PD-L1. Допускалось включение пациентов со стабильными метастазами в головной мозг.
Добавление пембролизумаба к ХТ в первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных плоскоклеточным НМРЛ: медиана ОВ составила 15,9 против 11,3 месяца в группах пембролизумаба с ХТ и ХТ соответственно. Преимущество в улучшении ОВ регистрировалось во всех подгруппах независимо от возраста, пола, общего состояния и уровня экспрессии PD-L1. ВБП была также достоверно выше в группе химиоиммунотерапии по сравнению с химиотерапией: медианы составили 6,4 и 4,8 месяца соответственно (ОР 0,56, что свидетельствует об уменьшении риска прогрессирования или смерти на 44%). Комбинация пембролизумаба с химиотерапией в 1,5 раза увеличила вероятность достижения объективного ответа – ЧОО 57,9% против 38,4% при применении ХТ. Как и в предыдущих исследованиях, не было отмечено существенных различий в общей частоте НЯ в группах пембролизумаба с химиотерапией и химиотерапии соответственно.
Добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии плоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.
Вывод
Таким образом, алгоритм лекарственной терапии первой линии лечения НМРЛ выглядит следующим образом:
- при наличии драйверной мутации оптимальным выбором остается таргетная терапия;
- в случае наличия экспрессии PD-L1 > 50% наилучшим выбором является монотерапия пембролизумабом;
- во всех остальных случаях рекомендуется использовать пембролизумаб в комбинации с химиотерапией или атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией при неплоскоклеточном НМРЛ.
Вторая линия терапии НМРЛ
До недавнего времени в случае прогрессирования заболевания после первой линии терапии НМРЛ у пациента была единственная альтернатива – химиотерапия, эффективность которой невысока: доцетаксел практически не отличается по эффективности от наилучшей поддерживающей терапии, а добавление нинтеданиба или бевацизумаба способно увеличить медиану продолжительности жизни у таких больных лишь до 10–12 месяцев. Сегодня в случае прогрессирования заболевания у пациентов появилась альтернатива в виде иммунотерапии.
Так, назначение пембролизумаба во второй линии лечения у пациентов с наличием экспрессии PD-L1 (от 1%) достоверно увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом: по данным исследования KEYNOTE-010, 23% пациентов живут три года и более. При этом в случае прогрессирования заболевания существует возможность повторного назначения пембролизумаба. Анализ результатов продемонстрировал, что при таком назначении препарата частичного ответа достигают 43% больных, стабилизации – 36%.
Таким образом, применение пембролизумаба у пациентов с PD-L1-позитивным (≥ 1%) НМРЛ, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии, продемонстрировало впечатляющие преимущества в улучшении ОВ и уровня объективных ответов.
Заключение
За последние два года в терапии НМРЛ без активирующих мутаций произошел настоящий переворот, связанный с появлением нового класса иммуноонкологических препаратов – анти-PD-1/анти-PD-L1 моноклональных антител (МКА), которые относятся к ингибиторам контрольных точек иммунитета.
На сегодняшний день наиболее успешным представителем нового класса, продемонстрировавшим впечатляющие успехи как в первой, так и во второй линии терапии НМРЛ, является пембролизумаб – анти-PD1 МКА. Пембролизумаб может применяться у всех пациентов с распространенным НМРЛ вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и гистологического типа опухоли в случае отсутствия драйверных мутаций. При этом пембролизумаб остается единственным препаратом, одобренным для лечения пациентов с НМРЛ в монорежиме в случае наличия экспрессии PD-L1 (≥ 1%). Необходимо отдельно отметить, что такой персонализированный подход принципиально улучшил результаты лечения больных с НМРЛ за счет оптимизации соотношения пользы и риска развития НЯ.
Пембролизумаб включен во все международные рекомендации как в первой, так и второй линии терапии, а оценка экспрессии PD-L1 рекомендована для всех пациентов с впервые выявленным НМРЛ. Таким образом, можно говорить о существенном уменьшении роли химиотерапии.
