23 апреля 2021 г. в рамках Большой конференции RUSSCO «Меланома и другие опухоли кожи» ведущие российские специалисты обсудили актуальные вопросы иммунотерапии меланомы и особенности лечения пациентов, которые позволяют добиться наибольшей эффективности.
Адъювантная терапия меланомы: четырехлетний пейзаж
Кристина Вячеславовна Орлова, кандидат медицинских наук, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В докладе К.В. Орлова рассказала о возможностях адъювантной терапии меланомы кожи, которые исследовались в четырехлетнем наблюдении за пациентами.
Кристина Вячеславовна отметила, что при лечении пациентов с меланомой специалисты ориентируются не просто на результаты клинических исследований, а на конкретного пациента. И в качестве примера привела клинический случай.
Специалист объяснила, что важное отличие стадий IIВ и IIIC заключается в существенной разнице общей выживаемости (ОВ). При стадии истинно IIВ, когда нет микрометастазов в лимфатические узлы, пятилетняя выживаемость составляет 87%. А при наличии микрометастазов, то есть при стадии IIIС, пятилетняя выживаемость составляет 69%. Но при сравнении старой версии классификации TNM-7 с TNM-8 можно увидеть, что стадия IIВ имела худшие показатели выживаемости, поскольку у части пациентов из группы IIВ, возможно, были стадии IIIС, IIIА и IIIВ, потому что на тот момент исследование сторожевых лимфатических узлов было необязательным, и пятилетняя общая выживаемость была 71%, что значительно хуже, чем при TNM-8 (87%). По мнению К.В. Орловой, худшие показатели при TNM-7 можно объяснить тем, что у части пациентов были недообследованы регионарные лимфатические узлы.
К.В. Орлова подчеркнула, что такая меланома кожи имеет высокий риск прогрессирования. И в этом случае эффективным решением может быть назначение адъювантной терапии, но до 2017 г. у специалистов такой возможности не было. Можно было использовать только препараты интерферона, которые приносили незначительную пользу не всем пациентам, и динамическое наблюдение.
В конце 2017 г. стали появляться первые результаты клинических исследований, посвященных адъювантной терапии. В них включались пациенты в основном с III стадией заболевания любой подстадии, за исключением исследования с ипилимумабом и ниволумабом, куда входили пациенты начиная с IIIВ и включая IV стадию после полностью хирургически удаленных метастазов, и исследования BRIM8, которое сравнивало вемурафениб с плацебо, куда включались пациенты также с IIС стадией заболевания.
К.В. Орлова отметила, что при более детальном рассмотрении каждого из этих исследований в отдельности можно увидеть, что исследование EORTC-18071 (ипилимумаб 10 мг по сравнению с плацебо) продемонстрировало влияние на ОВ, выживаемость без отдаленных метастазов и безрецидивную выживаемость, но с учетом переносимости и других особенностей. Результаты другого исследования, где сравнивались высокие дозы ипилимумаба (10 мг по сравнению с 3 мг) с высокими дозами интерферона, тоже были признаны отчасти негативными. И дальнейшая регистрация ипилимумаба по адъювантному показанию не состоялась. Исследование BRIM8 тоже показало негативные результаты, и оно не достигло своей первичной конечной точки. Таким образом, сегодня есть три основных регистрационных исследования, на которые опираются специалисты при выборе в пользу того или иного варианта адъювантной терапии:
■■ исследование дабрафениба с траметинибом для пациентов с III стадией заболевания после полного хирургического удаления регионарных лимфатических узлов [1];
■■ адъювантное исследование ниволумаба по сравнению с ипилимумабом среди пациентов как с III, так и с IV стадией заболевания после полного хирургического удаления метастазов [2];
■■ адъювантное исследование пембролизумаба по сравнению с плацебо при III стадии любой подстадии заболевания [3].
Выступающая рассказала о результатах, полученных при непрямом сравнении эффективности в двух исследованиях с плацебо – исследовании Combi-AD (комбинированная таргетная терапия дабрафенибом с траметинибом по сравнению с плацебо) и KEYNOTE-054 (пембролизумаб по сравнению с плацебо). Результаты показали, что снижение рисков в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП) наблюдается примерно на 50%. Данные по ОВ доступны только для исследования Combi-AD, в котором наблюдалось снижение рисков в отношении ОВ примерно на 50%. Таким образом, адъювантная терапия, с одной стороны, требует 12 месяцев терапии, но, с другой стороны, дает примерно 50%-ное снижение риска рецидива по сравнению с плацебо.
Сводные данные пятилетних исследований по выживаемости без рецидива показывают, что 60-месячный показатель выживаемости без рецидива для комбинированной таргетной терапии составляет 52%, то есть половина пациентов переживают пять лет без прогрессирования заболевания. Для пембролизумаба доступен 42-месячный показатель выживаемости без рецидива, который равен 60%.
Специалист пояснила, что пациентам с III стадией заболевания до начала терапии нужно обязательно выполнять МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием – это позволит понять, действительно ли это III стадия, если пока еще нет клинически не проявляющих себя метастазов в головной мозг. Также необходимо провести ПЭТ-КТ в режиме «все тело», сделать анализы крови, включая уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и гормонов щитовидной железы. На фоне иммунотерапии могут возникать различные эндокринопатии, поэтому очень важно знать исходный статус до начала терапии, чтобы потом сравнить, что было и что стало.
К.В. Орлова рассказала также о результатах исследования CheckMate 238, в котором сравнивалась терапия ниволумабом (3 мг/кг раз в две недели) с ипилимумабом. В это исследование входили пациенты с IIIВ, IIIС и IV стадией заболевания (высокого риска) после полностью хирургически удаленных метастазов, а также небольшое число пациентов с меланомой слизистой локализации и без предшествующей системной терапии с ECOG 0-1. Лечение проводилось до одного года, то есть один год лечения либо до прогрессирования, если оно случилось раньше, либо до непереносимой токсичности, если она тоже случилась раньше чем через год. Первичной целью исследования была оценка выживаемости без рецидива в популяции пациентов, получивших терапию. Вторичной целью было определение ОВ, а также выживаемости без рецидива в подгруппе PD-L-позитивных опухолей, профиль безопасности, качество жизни и выживаемость без отдаленных метастазов [4].
В этом исследовании пациенты были распределены на группы: 453 пациента получали ниволумаб и 453 пациента получали ипилимумаб. В каждой подгруппе было около 20% пациентов с IV стадией заболевания. Меланома слизистой локализации была у 16 и 13 пациентов (4 и 3% в каждой подгруппе) соответственно. К.В. Орлова обратила внимание специалистов на это важное дополнение и заявила, что сегодня можно назначать адъювантную иммунотерапию в том числе и пациентам с меланомой слизистой локализации. PD-L-экспрессия более 5% в опухоли встречалась у трети больных в каждой группе, то есть в целом обе группы были сбалансированы по всем характеристикам, и около половины участников исследования составили пациенты с IIIС стадией заболевания.
Результаты исследования показали, что четырехлетняя выживаемость без рецидива составила 52%. По сравнению с ипилимумабом разница составляет 11%, при том что ипилимумаб эффективен в лечении пациентов с меланомой кожи, хотя и менее результативно.
Снижение рисков в отношении возникновения рецидива было около 30%. К.В. Орлова объяснила, что сравнение проводилось не с плацебо, а с эффективным препаратом, поэтому и снижение рисков в этом исследовании было не на 50%, а на 30%.
Подгрупповой анализ четырехлетней выживаемости без рецидива пациентов IIIВ-С и IV стадии заболевания показал, что половина пациентов переживают четыре года без развития рецидива заболевания в группе ниволумаба и около 40% в группе ипилимумаба. Подгрупповой анализ в зависимости от BRAF-статуса показал, что около 50 и 52% пациентов в группе BRAF-позитивных опухолей переживают четырехлетний период без развития рецидива. У пациентов с BRAF-мутацией наблюдается снижение риска возникновения рецидива на 20%, у пациентов с диким типом мутации – на 30%. Специалист отметила, что количество пациентов и произошедших событий недостаточно для окончательных выводов, но важно знать, что как BRAF-позитивные, так и BRAF-негативные пациенты имеют 50%-ную возможность выжить без рецидивов в течение четырех лет. Подгрупповой анализ четырехлетней выживаемости без рецидивов показал, что практически по каждому из заявленных параметров в подгруппе наблюдается преимущество в пользу назначения ниволумаба. При этом зафиксированные сегодня показатели ОВ у пациентов, получающих ниволумаб, и у пациентов, получающих ипилимумаб, практически одинаковы – 78 и 77%. Но К.В. Орлова напомнила, что ипилимумаб является все-таки активным препаратом в лечении пациентов с меланомой и в свое время показал преимущество в исследовании с плацебо.
Вторым важным моментом, который влияет на ОВ таких пациентов, является последующее лечение в случае рецидива. Результаты исследования показали, что большинство пациентов, у которых развился рецидив, получили системную терапию, причем большинство из них – терапию PD1-i. Специалист отметила, что последующая терапия, вероятнее всего, также сказалась на результатах ОВ.
К.В. Орлова сделала вывод, что анти-PD1-иммунотерапия, в данном случае препаратом ниволумаб, с одной стороны, снижает риск возникновения рецидива у пациентов с меланомой кожи высокого риска IIIВ, IIIС и IV стадии после полного хирургического удаления метастазов. А с другой стороны, исследование показало, что ниволумаб переносится хорошо: нежелательных явлений (НЯ), которые привели к прекращению терапии, было всего лишь 8%. При этом все НЯ 3–4-й степени, которые были обусловлены терапией, составили всего лишь 14% в группе пациентов с ниволумабом. Таким образом, можно сказать, что эта терапия переносится хорошо.
В заключение своего сообщения К.В. Орлова пояснила, что адъювантная терапия нужна для того, чтобы снизить риск местного и локорегионарного прогрессирования, снизить риск развития отдаленных метастазов и увеличить ОВ пациентов, а определенной части пациентов она дает шанс на полное излечение. Она сообщила, что результаты этого исследования нашли отражение в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения, и теперь специалисты могут использовать иммунотерапию вне зависимости от статуса мутации BRAF. При наличии мутации в гене BRAF дополнительной опцией, которую можно рассматривать и предлагать пациенту, является комбинированная таргетная терапия дабрафенибом с траметинибом. Но если оптимальный режим отсутствует, то возможно назначение интерферона в низких дозах [5].
Калейдоскоп возможностей лечения метастатической меланомы в первой линии: не пропустить важные моменты
Наталия Николаевна Петенко, кандидат медицинских наук, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В докладе Н.Н. Петенко рассказала об особенностях лечения метастатической меланомы в первой линии терапии. Она отметила, что заболеваемость меланомой за последние десять лет значительно выросла, но темпы прироста смертности несколько снизились. К сожалению, значительная доля пациентов обращается к специалистам уже на поздней стадии заболевания: III– IV стадия выявляется у 17,7% пациентов. Такие пациенты нуждаются в дополнительном лечении, потому что хирургического лечения обычно бывает уже недостаточно. Специалист напомнила, что сейчас в мире есть 11 препаратов для лечения меланомы, из них в России доступны девять, причем все одобренные к применению препараты доступны для наших пациентов бесплатно. Среди них пять препаратов иммунного характера и четыре препарата – таргетного. Они уже довольно длительно применяются для лечения меланомы и метастатической меланомы, а также для профилактических режимов.
Новые препараты постепенно увеличивали показатель ОВ, и сегодня достигнут беспрецедентный показатель медианы ОВ у больных метастатической меланомой – пять лет. И это не предел, так как в настоящее время проводятся исследования, которые еще не закончены, но показатель ОВ уже составляет более пяти лет. Н.Н. Петенко заявила, что достичь такого результата позволило применение двух новых ингибиторов регуляторных молекул на поверхности Т-лимфоцита – ниволумаба и ипилимумаба.
Эти препараты для лечения метастатической меланомы изучались в программе CheckMate 067. Пациенты с метастатической меланомой без предшествующего лечения с любым статусом BRAF получали лечение комбинацией «ниволумаб + ипилимумаб» в сравнении с ниволумабом и в сравнении с ипилимумабом. Это было рандомизированное двойное слепое исследование. В нем оценивались показатели ВБП, при этом использовались критерии RECIST 1.1, и каждое прогрессирование в исследовании оценивалось строго как прогрессирование. ОВ также оценивалась как в общей популяции, так и в подгруппах. Лечение проводилось длительно – до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Примерно у трети пациентов был повышенный уровень ЛДГ, примерно у трети пациентов был положительный статус мутации BRAF, и примерно у 60% пациентов была стадия m1C. Пациенты имели диссеминированное заболевание и получали иммунотерапию [6].
По прошествии пяти лет наблюдения были получены беспрецедентные результаты эффективности: частота объективных ответов (ЧОО) на комбинированную иммунотерапию достигла 58%, причем это были быстрые ответы, которые и нужны больным с диссеминированной меланомой. Н.Н. Петенко отметила, что 22% пациентов достигли настолько полного и длительного ответа, что за пять лет наблюдения не была достигнута медиана длительности ответа. Благодаря таким длительным ответам можно говорить о длительном контроле заболевания у каждого пятого пациента с диссеминированной меланомой.
Для ниволумаба показатели эффективности тоже высоки: у больных диссеминированной меланомой ЧОО достигла 45% и полные ответы составили почти 20%. Для ипилимумаба показатели эффективности составили 19% длительных ответов.
Важно отметить, что пациенты, которые получали лечение в рамках этой программы и не имели прогрессирования в течение двух или трех лет, имели все шансы сохранить контроль болезни на протяжении последующих лет. Были получены следующие данные оценки ВБП при пятилетнем наблюдении: 36% пациентов на фоне комбинированной иммунотерапии сохраняют контроль болезни, и у них нет прогрессирования, показатели для ниволумаба составляют 29%, для ипилимумаба – 8%. Разница между комбинированной терапией и монотерапией не столь значительна. Но подгрупповой анализ пациентов с мутацией BRAF (в данном исследовании их было около 30%) показал, что у больных с мутацией BRAF пятилетняя ВБП составила 38%, на фоне ниволумаба – 22%, на фоне ипилимумаба – 11%. То есть в данном случае наблюдается более существенное различие, поэтому можно сделать вывод о непосредственной эффективности и контроле заболевания не только в общей популяции пациентов, но и пациентов с мутацией BRAF. Медиана ВБП составила около 11,5 месяца, и это при том, что использовались критерии RECIST 1.1. Для ниволумаба медиана ВБП составила 6,9 месяца.
Что касается ОВ, то при пятилетнем наблюдении медиана ОВ на комбинации не достигнута, при этом пятилетняя ОВ на фоне комбинации составляет 52%, а у больных с мутацией BRAF – 60%. Но выступающая отметила, что в случае прогрессирования эти пациенты могли получать таргетную терапию, которая могла повлиять на эти показатели, поэтому, если ориентироваться на медиану ВБП, можно сделать вывод, что иммунотерапия эффективна как при наличии мутации, так и при ее отсутствии. На фоне терапии ниволумабом достигнута медиана ОВ 36,9 месяца, что является очень высоким показателем. Лечение эффективно как при наличии мутации, так и при ее отсутствии.
Применение двух препаратов показало, что в этом случае эффективность выше, но выше и токсичность. На фоне комбинированной иммунотерапии частота НЯ 3–4-й степени, связанных с лечением, достигла 59%, при том что для ниволумаба она была 23%, а для ипилимумаба – 28%. Но специалист отметила, что при комбинированной иммунотерапии профиль является управляемым, что подтверждается одинаково низким, стремящимся к нулю показателем летальных исходов, связанных с лечением. То есть такие НЯ можно контролировать.
Часть пациентов была вынуждена прекратить лечение из-за НЯ: на фоне комбинации они составили 42%, на фоне ниволумаба – 13%, на фоне ипилимумаба – 15%. Специалист заявила, что остановка терапии всегда пугает пациента и беспокоит врача, но на выживаемость она не влияет. Исследование показало результаты выживаемости, полученные в течение пятилетнего наблюдения больных, которые прекратили лечение ипилимумабом и ниволумабом из-за нежелательных явлений. Если в общей популяции показатель ОВ составил 52%, то у пациентов, которые прекратили лечение из-за осложнений, он составил 51%. ВБП тоже оказалась на уровне 35%, тогда как в общей популяции она была 36%. То есть в данном случае прекращение лечения не влияет на последующую выживаемость пациентов.
Н.Н. Петенко отметила, что результаты исследований на идеальных пациентах обычно бывают лучше, чем данные, полученные в реальной клинической практике. Но на сегодняшний день есть данные ретроспективного исследования – анализа электронных историй болезни большой онкологической базы данных Flatiron Health (США) за довольно продолжительный период времени. В нем проанализированы 463 истории болезни пациентов с метастатической меланомой, с любым статусом мутации BRAF, без предшествующей системной терапии. Все они получали комбинацию либо монотерапию ниволумабом. Полученные показатели эффективности были схожи с данными исследования CheckMate 067. Одногодичная ОВ для пациентов на комбинации достигла 71%, а в исследовании CheckMate 067 – 73%. Медиана ОВ на фоне комбинированной иммунотерапии также не достигнута. Эти показатели согласуются с результатами исследования CheckMate 067, где комбинация ниволумаба с ипилимумабом оказалась достоверно эффективнее в сравнении с монотерапией.
Препараты ниволумаба в комбинации с ипилимумабом изучались в рамках североамериканской программы расширенного доступа CheckMate 218, в которой терапию получали 754 пациента с разными типами меланомы, включая меланому слизистых и меланому увеальную, без предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек. Это было открытое исследование комбинации ниволумаба с ипилимумабом, показавшее двухлетнюю выживаемость у 70% пациентов. В исследовании CheckMate 067 она составляла 64% [7].
Н.Н. Петенко заявила, что разные программы, исследования, расширенный доступ и клиническая практика показали аналогичные результаты, которые позволяют сделать вывод, что комбинированная иммунотерапия эффективна во всех случаях. Но если в лечении меланомы кожи достигнуты значительные успехи, то лечить меланому слизистых оболочек, особенно метастатическую форму, сложнее. Это редкая опухоль, она чаще выявляется на запущенных стадиях с регионарными и отдаленными метастазами. И ранее – вне зависимости от предшествующего лечения (химиотерапия (ХТ) или что-то иное) – медиана ОВ не превышала девяти месяцев, а двухлетняя ОВ была не выше 15%. Но сейчас, анализируя пятилетние результаты исследования CheckMate 067 и вычленив подгруппы пациентов с меланомой слизистых оболочек, были получены следующие данные по эффективности: на фоне комбинированной иммунотерапии ЧОО составила 43%, полные ответы – 14%. Выступающая обратила внимание, что при применении ниволумаба ЧОО тоже высокая – 30%. Это позволяет предположить, что при меланоме слизистой ниволумаб также эффективен, но при этом показатели пятилетней выживаемости для комбинации и для иммунотерапии ниволумабом отличаются в два раза. Пятилетняя ВБП на комбинации составляет 29%, а на фоне ниволумаба – только 14%. У этой группы пациентов с очень неблагоприятным прогнозом пятилетняя ОВ на фоне комбинированной терапии достигла 36%, тогда как на фоне ниволумаба показатель гораздо меньше. Н.Н. Петенко сделала вывод, что комбинированная иммунотерапия безусловно должна стать стандартом для лечения больных с метастатической меланомой слизистых оболочек.
Н.Н. Петенко рассказала также и об опыте лечения категории пациентов с еще более неблагоприятным прогнозом – пациентов с увеальной меланомой. Это редкое заболевание, которое часто рецидивирует и прогрессирует. У 50% пациентов после лечения первичной опухоли появляются метастазы, 80% погибают в течение года после появления отдаленных метастазов, а медиана ОВ составляет 4–15 месяцев. Результаты лечения этого заболевания неутешительны. Ранее проводимые ХТ/иммунотерапия не дают значимого эффекта: на фоне ХТ ВБП и ОВ не превышают 3 и 10 месяцев соответственно. После получения обнадеживающих результатов эффективности на фоне лечения ниволумабом при опухолях кожи, включая меланому кожи, были предприняты попытки применить препарат для лечения увеальной меланомы. Для этого проводилось исследование II фазы СА209-172, в котором участвовали более 1000 пациентов с разными типами меланомы, в том числе 103 с увеальной меланомой, 34 из них были доступны для оценки эффективности лечения. Частота ответов на фоне иммунотерапии ниволумабом у больных с метастатической увеальной меланомой при прогрессировании после предшествующей терапии ниволумабом очень низка – 6%. Показатель ОВ высокий – 12,6 месяца, эффективность монотерапии не очень высокая.
В рутинной клинической практике показатели эффективности монотерапии, анти-PD1-терапии и анти-PD-L1-терапии также неутешительны. Есть данные из девяти центров США и Испании по показателям эффективности: ЧОО ответов не превышает 4%, ВБП не более трех месяцев, ОВ не более семи месяцев. То есть монотерапии ниволумабом, пембролизумабом или атезолизумабом для контроля увеальной меланомы недостаточно.
Комбинированная терапия «ниволумаб + ипилимумаб» исследовалась в программе СА184-187. Это были одноцентровые исследования, в которых участвовали 30 пациентов после любого количества предшествующей терапии. Были получены следующие результаты: объективные ответы наблюдались у 17% пациентов, лечение позволило увеличить медиану ВБП до шести месяцев, а медиана ОВ достигла 19 месяцев, что на несколько месяцев выше исторических показателей. Специалист заявила, что это первый реальный сдвиг изменений показателей выживаемости у больных с метастатической увеальной меланомой, которые ранее были вообще нечувствительны ни к каким видам терапии.
В реальной клинической практике также достигнуты значительные показатели эффективности применения комбинированной иммунотерапии: они несколько ниже, чем в исследовании, но ЧОО достигает 11,6%, а медиана ОВ составляет 15 месяцев.
Североамериканское исследование CheckMate 218 также демонстрирует, что в группе из 38 пациентов с метастатической увеальной меланомой заболевание контролируется на протяжении как минимум двухлетней ОВ и достигает 44%, а медиана ОВ составляет 14,5 месяца. У некоторых пациентов на фоне комбинированной иммунотерапии удалось добиться контроля заболевания. Н.Н. Петенко сообщила, что иммунотерапия применяется также и в российской практике. Она привела примеры реальных клинических случаев лечения метастатической увеальной меланомы, которые при применении комбинированной иммунотерапии с последующей терапией ниволумабом дали удивительные результаты.
В заключение выступающая заявила, что многие классы современных препаратов, особенно воздействующих на иммунную систему, позволили изменить прогноз и лечебную тактику больных с метастатической меланомой кожи и меланомой слизистых оболочек, а также повлиять на прогноз больных с метастатической увеальной меланомой. Она выразила надежду, что в скором времени данные подходы к лечению позволят получить еще более удивительные результаты.
Лекарственная терапия меланомы с метастазами в головном мозге – знать и уметь
Давид Романович Насхлеташвили, кандидат медицинских наук, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В докладе Д.Р. Насхлеташвили рассказал о некоторых моментах лекарственной терапии меланомы с метастазами в головном мозге, о которых важно знать специалистам. Он отметил, что меланома является источником метастазов в головном мозге в 3–15% случаев, если говорить о меланоме в целом. Но если рассматривать меланому на фоне экстракраниальной диссеминации процессов, то ко второму году наблюдения метастазы развиваются у 80% пациентов. Метастазы с клинической картиной поражения головного мозга выявляются у 8–10% всех онкологических пациентов. Есть данные, что у больных с мутацией BRAF и CKYT риск метастатического поражения головного мозга в два раза выше, чем у пациентов с диким типом меланомы. Возможно, это связано с тем, что больные с мутациями BRAF все-таки имеют более благоприятный прогноз в отношении контроля болезни и доживают до метастазов головного мозга чаще, чем при других вариантах меланомы.
Ранее при любых используемых вариантах лечения (хирургическое удаление метастазов в головном мозге, радиотерапия, стереотаксическая радиохирургия и ХТ) ОВ составляла чуть более четырех месяцев. По результатам клинических исследований, проведенных с 1986 по 2004 г., ОВ в зависимости от вида лечения варьировалась от 1,22 месяца (при паллиативной терапии) до 9,82 (при резекции). ОВ при раннем назначении темозоломида была аналогична другим системным методам лечения (4,67 против 4,64 месяца), и некоторое увеличение ОВ по сравнению с другими системными методами лечения (7,79 против 6,92 месяца) отмечалось при назначении темозоломида в любое время от момента постановки диагноза. В целом при старых вариантах ХТ темозоламидом и ключевыми производными ОВ не превышала пяти месяцев. При лучевой терапии всего головного мозга с множественными метастазами ОВ тоже не превышала четырех месяцев. При назначении кортикостероидов (дексаметазон как золотой стандарт лечения перифокального отека) ОВ составляла от одного до двух месяцев.
Давид Романович отметил, что лечение пациентов с метастазами в головном мозге, преимущественно больных меланомой, обсуждается на консилиуме с участием нейрохирургов, химиотерапевтов, лучевых терапевтов, радиохирургов. В данном случае учитываются все факторы: морфология опухоли, соматическое состояние пациентов, количество и размеры метастатических узлов, экстракраниальный опухолевый процесс (первичная опухоль, метастазы и другие органы), контроль экстракраниального опухолевого процесса (эффект ХТ), операбельность метастазов в головном мозге и отягчающие факторы метастатического поражения мозга (опухоли задней черепной ямки, опухолевые узлы и т.д.). Если встает вопрос об операции больных с метастазами в головном мозге или масс-эффектом, важное значение имеют локализация и операбельность метастазов головного мозга. На этот счет есть рекомендации RUSSCO, NCCN и других организаций, которые четко указывают, в каких случаях нужно действовать путем хирургического удаления метастазов в головном мозге, когда назначается радиохирургия или лучевая терапия на весь головной мозг.
Специалист отметил, что в последние годы есть тренд использования радиотерапии и радиохирургии, но в этом случае учитывается прогноз пациентов в отношении выживаемости, то есть проводится системный контроль заболевания. Если локализация и размеры опухоли мозга позволяют, то лучше проводить не лучевую терапию на весь головной мозг, а стереотаксическую терапию или радиохирургию, особенно с учетом того, что в последние годы прогноз пациентов улучшился и больные стали жить многие годы. А после лучевой терапии при длительной выживаемости около 30% больных имеют риск когнитивных нарушений.
Метастазы в головном мозге могут вызывать тяжелые симптомы, если выражен перифокальный отек, масс-эффект − в таком случае назначаются кортикостероиды. Золотым стандартом терапии в данном случае является дексаметазон. Специалист отметил важность МРТ-скрининга, особенно у больных с меланомой при III стадии или при прогрессировании болезни в процессе лечения. МРТ головного мозга необходимо делать с контрастным усилением, чтобы не пропустить бессимптомные метастазы головного мозга. Пациенты с симптомами и метастазами в головном мозге обычно имеют худший прогноз, чем пациенты с бессимптомным течением, поэтому очень важно иметь возможность МРТ-скрининга, который позволяет выявить пациентов на более раннем этапе поражений головного мозга – с мелкими бессимптомными метастазами.
Д.Р. Насхлеташвили отметил достигнутые успехи комбинированной иммунотерапии и подробно остановился на применении комбинации «Опдиво + Ервой» в терапии метастазов головного мозга. Он заявил, что к настоящему времени уже более 5 000 пациентов приняли участие в клинических исследованиях по применению Опдиво или комбинации «Опдиво + Ервой» при меланоме. В том числе более 4 000 пациентов получили ниволумаб в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом, более 2 000 пациентов получили ниволумаб в комбинации с ипилимумабом. Изучение Опдиво в комбинации с различными препаратами продолжается и в настоящее время.
Специалист рассказал о двух наиболее важных исследованиях, которые касаются больных меланомой, – это исследования CheckMate 204 и CheckMate 170 [8, 9], в которых оценивалась эффективность комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» при метастазах в головном мозге. Есть также исследование ABC, СА209-170, в которое было включено 79 пациентов с метастазами в головном мозге. В нем было три подгруппы пациентов: первая – пациенты с бессимптомными метастазами в головном мозге без предшествующей терапии, но получавшие только иммунотерапию ниволумабом, вторая группа – пациенты, получавшие комбинацию «ниволумаб + ипилимумаб», и третья группа − с самым худшим прогнозом – пациенты с бессимптомными метастазами в головном мозге или канцероматозом оболочек головного мозга, прогрессирующим по данным МРТ, получавшие ниволумаб.
В данном исследовании комбинация «ниволумаб + ипилимумаб» показала наилучшую эффективность у больных в первой подгруппе без предшествующего локального лечения: 51% полных и частичных регрессий в головном мозге, причем в 26% случаев при назначении этой комбинации больные добивались даже полной регрессии.
При назначении монотерапии ниволумабом лучший эффект тоже был у больных с бессимптомным течением: 20% регрессии в головном мозге (четыре пациента с полной регрессией и один – с частичной). И худшая ситуация наблюдалась у больных с симптомными поражениями головного мозга или канцероматозом оболочек − 26% больных, у 1% отмечалась частичная регрессия в головном мозге.
Наилучший интракраниальный ответ наблюдался у пациентов, ранее не получавших никакого медикаментозного лечения. В этом случае преимущество показала комбинация «ниволумаб + ипилимумаб»: 59% частичных и полных регрессий в головном мозге, в том числе стабилизация процесса. При этом монотерапия ниволумабом показала только 21% ответов в головном мозге.
Если оценить наилучший интракраниальный ответ согласно критериям RECIST, то в данном случае намного выше эффективность комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» – 57%, частота экстракраниальных ответов в соединении с монотерапией ниволумабом – 29 и 21%. То есть комбинация лучше работает в центральной нервной системе (ЦНС), в головном мозге и экстракраниально.
Д.Р. Насхлеташвили заявил, что комбинация положительно повлияла также и на самый важный критерий – ОВ пациентов: почти половина (49%) пациентов с метастазами в головном мозге в первой подгруппе, получавших комбинацию «ниволумаб + ипилимумаб», прожили три года и более. Наихудшая ситуация у больных, получавших ниволумаб, – 19% больных с симптомами метастазов в головном мозге. Но и терапия ниволумабом тоже дала довольно неплохие результаты: трехлетняя выживаемость пациентов с метастазами в головном мозге составила 42%, то есть ненамного ниже, чем комбинация.
Что же касается НЯ, то у всех пациентов, получавших комбинацию, частота НЯ была намного выше (97%), причем в 54% случаев – 3–4-й степени тяжести. Во второй подгруппе больных, получавших ниволумаб в монотерапии, НЯ 3–4-й степени тяжести наблюдались у 20% пациентов. Выступающий отметил: несмотря на то что при лечении комбинацией НЯ встречаются чаще, в последние годы специалисты научились успешно с ними бороться, поэтому ситуации полного прекращения лечения и смертельные исходы из-за НЯ 3–4-й степени стали редкими.
Д.Р. Насхлеташвили заявил, что результаты этого исследования показали, что комбинация наиболее эффективна для пациентов с метастазами в головном мозге, особенно для нелеченых больных и при бессимптомных метастазах в головном мозге: в этом случае трехлетняя выживаемость составила 49%, а частота интракраниальных ответов – почти 60%. При монотерапии ниволумабом трехлетняя выживаемость составила 14%, а частота интракраниальных очагов – 21%. Таким образом, можно сделать вывод, что при множественных бессимптомных метастазах меланомы головного мозга следует выбирать комбинированную терапию. При этом комбинация или монотерапия работают намного хуже после терапии ингибиторами BRAF или у больных с симптомами метастазов в головном мозге или канцероматозом оболочек головного мозга.
Выступающий рассказал также и об исследовании CheckMate 204, в котором было две группы пациентов: в первой группе – 101 пациент без клинических проявлений с метастазами в головном мозге, во второй группе – 18 пациентов с симптомами метастазов в головном мозге. Обе группы получали комбинацию «ниволумаб + ипилимумаб» с дальнейшим лечением монотерапией ниволумабом.
94 пациентам с бессимптомными метастазами головного мозга лечения кортикостероидами не требовалось (в отличие от пациентов с симптомами метастазов головного мозга). В этом случае частота клинической пользы при лечении интракраниальных очагов составила 57%, а медиана ВБП при медиане последующего наблюдения 14 месяцев достигнута не была.
Полный ответ достигнут у 26% пациентов. Наилучший общий ответ также составил 29%. Что же касается экстракраниальных очагов, то полный ответ составил 38%, а стабилизация – 6%. Прогрессирование болезни в головном мозге наблюдалось только у 27% больных, включенных в исследование, и у 16% было экстракраниальное прогрессирование болезни. Результаты показали, что если пациенты с бессимптомными метастазами и комбинированной иммунотерапией «ниволумаб + ипилимумаб» пережили период 1,5 года, то дальше они имеют шанс на большую выживаемость, так как далее снижение выживаемости практически не отмечается.
В целом у пациентов с бессимптомными метастазами в головном мозге ЧОО составила 54%, шестимесячная ВБП – 63%, при медиане последующего наблюдения 20,6 месяца медиана ОВ достигнута не была.
Во второй группе были пациенты с симптомными метастазами в головном мозге: большинство из них мужчины, у половины из них были мутации BRAF. Достигнутый наилучший ответ – две полные регрессии и две частичные регрессии, то есть общий ответ составил 22% и для экстракраниальных, и для интракраниальных очагов, а также 22% полных и частичных регрессий.
Подводя итог исследования для больных с симптомными метастазами ЦНС, специалист сообщил, что в данном случае комбинированная терапия «ниволумаб + ипилимумаб» показала противоопухолевую активность в отношении интракраниальных очагов. Общий ответ комбинации составил 22%. Медиана ОВ составила около девяти месяцев (8,7 месяца), если учесть, что шестимесячная ОВ была 66%. То есть хоть небольшой, но прогресс был отмечен даже у пациентов с симптомами метастазов в головном мозге.
Специалист сообщил, что в данном случае частота НЯ при комбинированной иммунотерапии была выше. Прекращение лечения примерно у 29% было связано с НЯ, особенно 3–4-й степени (19% пациентов). Но если взять обе группы пациентов, то частота НЯ была выше при комбинированной терапии, а частота НЯ 3–4-й степени была выше у больных с симптомными метастазами головного мозга.
Д.Р. Насхлеташвили привел клинический пример лечения пациента самой тяжелой и неблагоприятной группы с симптомами метастазов ЦНС, который подтверждает эффективность данной терапии.
Подводя итог, специалист заявил, что при использовании комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» профиль безопасности пациента как с клиническими проявлениями в головном мозге, так и без них является примерно одинаковым. Наиболее продолжительный интракраниальный ответ отмечается у больных с бессимптомными метастазами в головном мозге, что подтверждает целесообразность применения комбинации «ниволумаб + ипилимумаб» в качестве терапии первой линии у этих пациентов.
Пациенты с симптомными метастазами головного мозга тяжело поддаются лечению, но в некоторых случаях при применении комбинированной терапии «ниволумаб + ипилимумаб» у них отмечается реконтроль и даже полная и частичная регрессия.
Завершая выступление, Д.Р. Насхлеташвили заявил, что при планировании дальнейших исследований пациентов рекомендуется упростить и ускорить этап скрининга для обеспечения быстрого начала лечения, оценить роль сопутствующей и последующей лучевой терапии, включить таргетную терапию и/или стероидосберегающие препараты. Важно также учитывать возможности локального контроля, возможности проведения радиотаксического вмешательства и радиохирургии. Если симптомные метастазы с мутацией BRAF, то на первое место на первом этапе выходит таргетная терапия, если есть мутация BRAF опухоли. И в дальнейшем в случае прогрессирования болезни необходимо переходить на иммунотерапию. Нужно также учитывать, что если больные получают стероиды, то это ухудшает возможности иммунотерапии у больных с симптомами метастазов головного мозга, поэтому после локального контроля по возможности необходимо переводить ситуацию в более благоприятные условия, чтобы было больше возможности для достижения эффекта иммунотерапии.
Литература
1. Long G.V., Hauschild A., Santinami M. et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. № 19. P. 1813–1823.
2. Weber J., Mandala M., Del Vecchio M. et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377. № 19. P. 1824–1835.
3. Eggermont A.M.M., Blank C.U., Mandala M. et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 19. P. 1789–1801.
4. Yokota K., Uchi H., Uhara H. et al. Adjuvant therapy with nivolumab versus ipilimumab after complete resection of stage III/IV melanoma: Japanese subgroup analysis from the phase 3 CheckMate 238 study // J. Dermatol. 2019. Vol. 46. № 12. P. 1197–1201.
5. Меланома кожи и слизистых оболочек. Клинические рекомендации. Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2019.
6. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma // N. Engl. J. Med. 2019. Vol. 381. № 16. P. 1535–1546.
7. Hodi F.S., Chapman P.B., Sznol M. et al. Safety and efficacy of combination nivolumab plus ipilimumab in patients with advanced melanoma: results from a North American Expanded Access Program (CheckMate 218) // Melanoma Res. 2021. Vol. 31. № 1. P. 67–75.
8. Tawbi H.A., Forsyth P.A., Hodi F.S. et al. Safety and efficacy of the combination of nivolumab plus ipilimumab in patients with melanoma and asymptomatic or symptomatic brain metastases (CheckMate 204) // Neuro Oncol. 2021. Apr 21. Online ahead of print.
9. Nathan P., Ascierto P.A., Haanen J. et al. Safety and efficacy of nivolumab in patients with rare melanoma subtypes who progressed on or after ipilimumab treatment: a single-arm, open-label, phase II study (CheckMate 172) // Eur. J. Cancer. 2019. Vol. 119. P. 168–178.
