Внедрение в клиническую практику иммунотерапевтических препаратов кардинально изменило прогноз и показатели выживаемости пациентов с метастатической меланомой. Сегодня для лечения меланомы применяют целый ряд препаратов, механизм действия которых основан на стимулировании клеточного иммунитета. К современным и эффективным методам иммунотерапии метастатической меланомы относят антитела к PD-1 – рецептору программируемой смерти (programmed death receptor). В рамках VII Конференции RUSSCO «Меланома и другие опухоли кожи» 20 января 2023 г. при поддержке компании BIOCAD состоялся симпозиум, посвященный актуальным вопросам применения методов иммунотерапии с использованием ингибиторов PD-1 в лечении метастатической меланомы. Ведущие российские специалисты в области онкологии и фармакоэкономики под председательством доктора медицинских наук, руководителя отделения биотерапии опухолей ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, профессора Льва Вадимовича ДЕМИДОВА обсудили эффективность и безопасность использования иммуноонкологических препаратов из группы ингибиторов PD-1 в лечении метастатической меланомы, рассмотрели основные вопросы, касающиеся длительности, оптимальной последовательности и выбора терапии первой линии у пациентов с мутацией в гене BRAF.
Данные клинических исследований:
что принимаем во внимание?
В последние годы в клинических исследованиях проводятся прямые и косвенные сравнения эффективности иммунотерапии и таргетной терапии метастатической меланомы в зависимости от профиля пациента. Как известно, принципиально важное значение для определения тактики ведения пациентов с меланомой имеет выявление мутации в гене BRAF. При этом до недавнего времени не было прямых сравнительных клинических исследований иммунотерапии и таргетной терапии III фазы. На сегодняшний день еще не выработаны четкие стандарты лечения и критерии выбора между моноиммунотерапией или таргетной терапией для лечения пациентов с метастатической меланомой. Однако согласно современным представлениям, у пациентов без BRAF-мутаций рассматривают два варианта лечения иммунотерапевтическими препаратами: в моно- или комбинированном режиме.
В свою очередь у пациентов с метастатической меланомой кожи с мутацией в гене BRAF в первой линии терапии успешно применяют комбинированную иммунотерапию. Преимущества комбинированной иммунотерапии в лечении метастатической меланомы были продемонстрированы в ряде исследований. В исследовании CheckMate-067 было показано, что cреди пациентов с прогрессирующей меланомой и BRAF-мутацией устойчивая долгосрочная пятилетняя общая выживаемость (ОВ) наблюдалась у большего процента пациентов, которые получали комбинированную иммунотерапию, по сравнению с монотерапией [1].
В центре внимания клинического исследования DREAMseq было определение оптимальной последовательности системной терапии больных метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF. В этом исследовании впервые проведено сравнение показателей ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) при старте с иммунотерапии или таргетной терапии в клиническом исследовании III фазы. По данным исследования, старт с иммунотерапии показал 23%-ное преимущество в трехлетней ОВ по сравнению со стартом с таргетной терапии. Кроме того, показаны бóльшие медиана ВБП и частота объективного ответа (ЧОО) на всех этапах по сравнению со стартом с таргетной терапии. Таким образом, последовательность «иммунотерапия – таргетная терапия» показала лучшую эффективность как в первой, так и во второй линии терапии [2].
Данные другого исследования свидетельствуют, что у сопоставимых пациентов с прогрессирующей меланомой с мутацией в гене BRAF монотерапия анти-PD-1-препаратами является предпочтительным методом лечения первой линии у пациентов с относительно благоприятными характеристиками. Так, пациенты, получавшие анти-PD-1-препараты в качестве лечения первой линии, имели более высокую медиану и двухлетнюю ОВ по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы BRAF/ MEK в первой линии [3].
В 2020 г. в Российской Федерации был зарегистрирован первый отечественный оригинальный препарат из группы анти-PD-1-ингибиторов – пролголимаб. Молекула пролголимаба имеет ряд отличительных особенностей. Пролголимаб связывается с рецептором PD-1 в обширной области, которая перекрывает оба эпитопа связывания с естественным PD-L1-лигандом. Таким образом, пролголимаб имеет самую обширную область связывания с PD-1-рецептором. Кроме того, пролголимаб обладает значительно большей способностью насыщать PD-1-рецепторы Т-клеток по сравнению с PD-1-ингибиторами на основе иммуноглобулина G4 (ниволумаб и пембролизумаб).
По словам докладчика, преимуществом пролголимаба является наличие в Fc-фрагменте мутации LALA, которая предохраняет PD-1-экспрессирующие Т-лимфоциты от разрушения другими иммунокомпетентными клетками. По данным исследований, пролголимаб – первый PD-1-ингибитор с LALA-мутацией, которая защищает Т-клетки от поглощения макрофагами [4].
Далее Д.Л. Строяковский прокомментировал результаты исследования II фазы MIRACULUM, в котором оценивалась клиническая эффективность пролголимаба. В исследование были включены пациенты с нерезектабельной и метастатической меланомой, независимо от статуса BRAF, не получавшие ранее таргетной и/или иммунотерапии. Пациенты были разделены на две группы, различавшиеся дозой пролголимаба (1 мг/кг каждые две недели и 3 мг/кг каждые три недели соответственно). Пациентов наблюдали в течение одного года до прогрессирования или непереносимой токсичности. В случае положительного клинического ответа лечение продолжали в расширенной фазе исследования. В качестве первичной конечной точки рассматривали ЧОО по независимой оценке (по критериям irRECIST) в каждой из групп отдельно [5].
Следует отметить, что популяция пациентов в исследовании MIRACULUM была прогностически менее благоприятная, чем в исследованиях с применением ниволумаба и пембролизумаба [6, 7].
Согласно полученным результатам, частичный или полный ответ опухоли на терапию пролголимабом наблюдался у 42 из 126 пациентов. У большинства ответивших на терапию пациентов достигался длительный, глубокий ответ на лечение пролголимабом – у 25 пациентов максимальное уменьшение опухолевого объема составило более 50%. При этом более 75% ответов на терапию сохранялись в течение двух и более лет [8].
При сравнении данных исследований эффективности применения различных анти-PD-1-препаратов у пациентов с метастатической меланомой кожи становится понятно, что по показателям ЧОО, ОВ и ВБП препарат пролголимаб не уступает ниволумабу и пембролизумабу.
Профиль безопасности пролголимаба сопоставим с другими известными анти-PD-1-препаратами. В группе пациентов, получающих пролголимаб в дозе 1 мг/кг каждые две недели, побочные эффекты 3-й степени и выше были зафиксированы у 12,7% пациентов, а отмена терапии в связи с развитием нежелательных эффектов потребовалась только в 3,2% случаев.
В заключение Д.Л. Строяковский подчеркнул, что отечественный препарат пролголимаб демонстрирует высокую эффективность в российской прогностически неблагоприятной популяции с неоперабельной или метастатической меланомой. Эффективность назначения пролголимаба была показана во всех подгруппах исследования: с мутацией в гене BRAF или без нее, при наличии или отсутствии метастазов в центральной нервной системе. Применение пролголимаба в первой линии терапии меланомы кожи в минимальном режиме дозирования (1 мг/кг каждые две недели) позволяет достичь двухлетней ОВ у 64%, трехлетней ОВ – у 55% пациентов.
Таким образом, данные клинических исследований продемонстрировали, что применение современного иммунотерапевтического препарата отечественного производства пролголимаба является эффективной схемой лечения пациентов с метастатической меланомой.
Реальная клиническая практика:
на что опираемся при принятии решения?
Опыт применения противоопухолевых препаратов, полученный в условиях реальной клинической практики, является важным компонентом общей оценки эффективности и безопасности терапии. Для изучения и оценки эффективности и безопасности терапии пролголимабом у больных метастатической и/или неоперабельной меланомой в реальной клинической практике в 2020 г. Ассоциацией «Меланома. ПРО» при поддержке компании BIOCAD было инициировано наблюдательное исследование FORA (FOrteca Real practice Assessment). В исследовании приняли участие 700 пациентов с подтвержденным диагнозом метастатической и/или неоперабельной меланомы, получавших пролголимаб в онкологических учреждениях различного уровня на территории Российской Федерации [9].
Основные критерии включения: морфологически подтвержденный диагноз меланомы, метастатическая и/или неоперабельная форма, проведение лекарственной терапии пролголимабом в условиях реальной практики, наличие подписанной пациентом формы информированного согласия. В исследование включали всех пациентов, получивших хотя бы одну дозу препарата пролголимаб, с любым статусом ECOG и уровнем лактатдегидрогеназы. Критерием оценки безопасности терапии была частота развития нежелательных реакций 3–4-й степени, критерием оценки эффективности – ЧОО.
В группе наблюдения более 50% пациентов были в возрасте старше 60 лет, преобладали пациенты женского пола. Пациенты имели различную локализацию первичной опухоли: увеальная меланома была у 32 пациентов, меланома слизистых – у 21, меланома конъюнктивы – у 13, меланома кожи – у 529, меланома без выраженного первичного очага – у 103 больных. Мутация в гене BRAF встречалась у 28,3% больных, включенных в исследование, что сопоставимо с данными рандомизированных клинических исследований. В качестве терапии первой линии пролголимаб был назначен 64,3% пациентов.
Вторую и последующие линии терапии пролголимабом получили 32,7% пациентов. Сопутствующие заболевания (аутоиммунная патология, хроническая болезнь почек, гепатит В и С, ВИЧ-инфекция, сахарный диабет и др.) выявлены у 40% пациентов. Как отметила докладчик, в реальной практике за медицинской помощью приходят пациенты с различными сопутствующими патологиями, которые часто являются критериями невключения в рандомизированные клинические исследования. Таким образом, результаты наблюдений в реальной практике позволяют расширить данные по эффективности и безопасности терапии в различных популяциях больных.
На фоне лечения пролголимабом частота нежелательных реакций 3–4-й степени составила 2%, а 1–2-й степени – 11%. В целом препарат хорошо переносился пациентами. У 87% больных, получающих лечение пролголимабом, нежелательные явления отсутствовали.
Промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA продемонстрировали, что при медиане наблюдения пять месяцев медиана ВБП составила 10 месяцев. Получены данные об эффективности терапии пролголимабом у пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой. Так, ЧОО у пациентов с наличием данных по оценке ответа составила 42,8%. При оценке эффективности терапии пролголимабом при меланоме кожи для всех линий терапии установлено, что ЧОО составила 45,3%. При этом среди пациентов с меланомой кожи, порлучавших пролголимаб в рамках первой линии терапии, ЧОО составила 48,3%, а стабилизация заболевания была отмечена 30,4% случаев.
По словам К.В. Орловой, результаты наблюдательного исследования позволили сделать вывод о том, что пациенты с метастатической меланомой, получившие таргетную терапию до пролголимаба, имели меньший процент объективных ответов по сравнению с пациентами, получавшими пролголимаб в первой линии терапии. Эти данные еще раз подтверждают необходимость назначения анти-PD-1-ингибитора пролголимаба в качестве терапии первой линии на старте лечения метастатической меланомы.
В ходе многоцентрового ретроспективного обсервационного исследования прогрессирующей меланомы в России было установлено, что в подгруппе пациентов, получавших терапию анти-PD-1-препаратом в монорежиме на старте лечения, были лучшие показатели ОВ по сравнению с пациентами, которые вначале получали таргетную терапию. Авторами исследования сделан вывод, что ОВ пациентов с метастатической меланомой выше, если иммунотерапия предшествовала таргетной терапии. Таким образом, данные реальной практики согласуются с клиническим исследованием DREAMseq: в первой линии терапии иммунотерапия более эффективна, чем таргетная терапия [10].
При сравнении результатов наблюдательного исследования реальной клинической практики FORA и клинического исследования MIRACULUM можно отметить сопоставимость данных по эффективности терапии пролголимабом. Несмотря на большое количество участников, в исследовании FORA отмечены отсутствие потери эффективности терапии и высокая частота контроля над заболеванием (70–80%).
Данные российского наблюдательного исследования с участием большого числа пациентов и наблюдений реальной клинической практики, которые были опубликованы за рубежом, свидетельствуют о том, что независимо от наличия мутации BRAFV600 и других мутаций приоритетным лечением первой и последующих линий терапии в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.
Резюмируя вышесказанное, К.В. Орлова отметила, что пролголимаб демонстрирует благоприятный профиль переносимости и высокую эффективность при лечении пациентов с метастатической и/или неоперабельной меланомой как по данным исследования MIRACULUM, так и по данным наблюдательного исследования FORA.
Фармакоэкономические аспекты терапии: думаем ли об этом?
Стоимость лечения онкологических больных инновационными препаратами растет гораздо более быстрыми темпами, чем эффективность лечения. Каждое последующее улучшение прогноза пациента дается путем все больших и больших затрат. Для того чтобы понять, какие именно медицинские вмешательства должны быть доступны для пациентов, во всем мире осуществляется комплексная оценка предлагаемой к внедрению в клиническую практику медицинской технологии. Неотъемлемым элементом комплексного анализа метода лечения является оценка фармакоэкономических аспектов.
При этом, в отличие от результатов клинических исследований, результаты фармакоэкономических исследований не могут быть вынесены за пределы той или иной страны из-за целого ряда факторов, специфичных для каждой страны и влияющих на результаты исследования (ценовые стандарты на оказание медицинской помощи, в законодательных и нормативных базах, демографические, эпидемиологические особенности заболеваний, различия в макроэкономике и др.). Поэтому нельзя копировать зарубежные рекомендации без учета результатов отечественных фармакоэкономических исследований.
Кроме того, большая доля пациентов, которые получают препараты в клинической практике, по тем или иным причинам не могут быть включены в клинические исследования, в частности пациенты пожилого возраста, с коморбидностью и другими факторами.
В исследовании, которое было проведено в Великобритании, было показано, что половина больных из регистра онкологических пациентов не может быть включена в клинические исследования по тем препаратам, которыми они лечились. Получается, что оценить клиническую эффективность в этой субпопуляции больных можно только путем анализа данных реальной практики [11].
Данные реальной клинической практики, как правило, демонстрируют некоторое снижение показателей ОВ по сравнению с рандомизированными клиническими исследованиями. Это объясняется исключением из клинических исследований пациентов с неблагоприятным прогнозом. На сегодняшний день в странах Европы, Соединенных Штатах Америки, Канаде, Японии, Китае, Великобритании анализу реальной клинической практики уделяется большое внимание [12].
В странах с развивающейся экономикой тоже растет количество исследований в реальной практике, посвященных оценке эффективности терапии [13].
Докладчик представила исследования, целью которых было сравнить клиническую эффективность пролголимаба и таргетной терапии BRAF/MEK-ингибиторами. С этой целью авторами был использован метод скорректированного непрямого сравнения (Matching-Adjusted Indirect Comparison – MAIC). Процесс скорректированного непрямого сравнения основан на выравнивании популяций компараторов по модификаторам эффекта и прогностическим факторам.
С учетом наличия результатов двух исследований: рандомизированного клинического исследования MIRACULUM и проспективного наблюдательного исследования FORA без общего компаратора – методом выбора в исследовании был выбран безъякорный MAIC. По результатам MAIC, не было выявлено статистически значимых различий в эффективности по показателям ОВ за год терапии и ВБП после двух лет с момента начала лечения в первой линии у взрослых пациентов между пролголимабом и BRAF/MEK-ингибиторами. Более того, к концу периода наблюдения обнаружена выраженная тенденция к более высокой эффективности пролголимаба [14].
Эффективность терапии метастатической меланомы в зависимости от терапии первой линии изучали в немецком когортном наблюдательном исследовании. Показано, что иммунотерапия имеет некоторые преимущества по сравнению с таргетной терапией, хотя статистически значимые различия в показателях ОВ не были выявлены [15].
По словам профессора А.В. Рудаковой, после определения клинической эффективности можно начинать оценивать затраты на терапию. Она рассмотрела результаты фармакоэкономического анализа, целью которого было сравнение затрат при терапии первой линии пролголимабом или BRAF/MEK-ингибиторами (вемурафенибом+кобиметинибом и траметинибом+дабрафенибом) у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой кожи.
Данные об эффективности были получены на основе MAIC иммунотерапии и таргетной терапии. В исследовании применяли модель Маркова – один из популярных методов, применяемых в фармакоэкономике. Временной горизонт моделирования составил один год, продолжительность марковского цикла – один месяц.
В данном случае учитывались затраты на терапию первой и второй линии терапии, введение лекарственных препаратов, коррекцию нежелательных реакций 3–4-й степени, паллиативную терапию. При этом предполагали, что при прогрессировании на пролголимабе пациенты будут переведены на таргетную терапию, при прогрессировании на таргетной терапии – на пролголимаб.
Получены данные, что сумма затрат на 28 дней у пациентов без прогрессирования при использовании иммунотерапии и таргетной терапии была сопоставима. Оценка сравнительной стоимости лекарственных средств показала разницу между пролголимабом и препаратами таргетной терапии в 3–4%. Однако при оценке затрат на первый год терапии с учетом всех скорректированных кривых, полученных в непрямом сравнении, установлено, что при старте терапии с пролголимаба затраты будут ниже на 12% по сравнению с дабрафенибом и на 16% по сравнению с вемурафенибом. Таким образом, затраты на терапию одного пациента в течение года, если начинать ее с пролголимаба, будут на 400 тыс. рублей меньше по сравнению с дабрафенибом в комбинации с траметинибом и на 600 тыс. рублей меньше по сравнению с комбинацией вемурафениба и кобиметиниба.
Итак, как изменится нагрузка на бюджет при включении пролголимаба в клиническую практику? Конечно, доля пациентов, получающих терапию пролголимабом в первой линии, может быть разной. Переключение 20–60% пациентов на пролголимаб в первой линии терапии позволит снизить нагрузку на бюджет на 3–8%. Таким образом, с учетом количества пациентов, которые нуждаются в данной терапии в Российской Федерации, экономия может составить 200–600 млн рублей в год.
Заканчивая свое выступление, профессор А.В. Рудакова еще раз подчеркнула, что на сегодняшний день отсутствуют статистически значимые различия в эффективности между пролголимабом и BRAF/MEK-ингибиторами. Но можно с уверенностью говорить о том, что назначение пролголимаба в первой линии пациентам с метастатической меланомой и BRAF-мутацией является не только клинически эффективным методом лечения, но и экономически выгодным. Применение пролголимаба в первой линии обеспечивает снижение затрат на лечение в первый год терапии по сравнению с таргетной терапией.
Заключение
Подводя итоги симпозиума, профессор Лев Вадимович Демидов подчеркнул: «В последние годы обеспечение пациентов лекарствами в нашей стране значительно улучшилось. Успешно разрабатываются и регистрируются новые препараты российского производства, в том числе для лечения онкологических заболеваний.
Отечественный препарат компании BIOCAD пролголимаб прекрасно вписался в парадигму лечения метастатической меланомы. Появление первого российского оригинального анти-PD-1-препарата пролголимаба в арсенале врачей-онкологов позволит не только увеличить доступность иммунотерапии для пациентов с меланомой, снизить затраты на лечение, но и улучшить прогноз выживаемости пациентов с метастатической меланомой».
Литература
1. Larkin J., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (16): 1535–1546.
2. Atkins M.B., Lee S.J., Chmielowski B. et al. Combination dabrafenib and trametinib versus combination nivolumab and ipilimumab for patients with advanced BRAF-mutant melanoma: the DREAMseq Trial-ECOG-ACRIN EA6134. J. Clin. Oncol. 2023; 41 (2): 186–197.
3. Van Breeschoten J., Wouters M.W.J., Hilarius D.L. et al. Firstline BRAF/MEK inhibitors versus anti-PD-1 monotherapy in BRAF V600-mutant advanced melanoma patients: a propensitymatched survival analysis. Br. J. Cancer. 2021; 124 (7): 1222–1230.
4. Hessell A.J., Hangartner L., Hunter M. et al. Fc receptor but not complement binding is important in antibody protection against HIV. Nature. 2007; 449 (7158): 101–104.
5. Tjulandin S., Demidov L., Moiseyenko V. et al. Novel PD-1 inhibitor prolgolimab: expanding nonresectable/metastatic melanoma therapy choice. Eur. J. Cancer. 2021; 8 (149): 222–232.
6. Schachter J., Ribas A., Long G.V. et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet. 2017; 390 (10105): 1853–1862.
7. Wolchok J.D., Chiarion-Sileni V., Gonzalez R. et al. Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (14): 1345–1356.
8. Строяковский Д.Л. Эффективность препарата пролголимаб – что нам известно? IV Санкт-Петербургский международный онкологический форум «Белые ночи» 25–28 июня 2020 г.
9. Орлова К.В., Федянин М.Ю., Симаненков К.Э. и др. Эффективность 1-й линии терапии пролголимабом у больных метастатической меланомой в реальной клинической практике: промежуточные результаты наблюдательного исследования FORA (FOrteca Real practice Assessment). Современная онкология. 2022; 4 (24): 413–425.
10. Orlova K.V., Ledin E.V., Zhukova N.V. et al. Real-world experience with targeted therapy in BRAF mutant advanced melanoma patients: results from a multicenter retrospective observational study advanced melanoma in Russia (experience) (ADMIRE). Cancers (Basel). 2021; 13 (11): 2529.
11. Kennedy-Martin T., Curtis S., Faries D. et al. A literature review on the representativeness of randomized controlled trial samples and implications for the external validity of trial results. Trials. 2015; 16: 495.
12. Burns L., Roux N.L., Kalesnik-Orszulak R. et al. Real-world evidence for regulatory decision-making: guidance from around the world. Clin. Ther. 2022; 44 (3): 420–437.
13. Petracci F., Ghai C., Pangilinan A. et al. Use of real-world evidence for oncology clinical decision making in emerging economies. Future Oncol. 2021; 17 (22): 2951–2960.
14. Сапожников К.В., Соколова В.Д., Саблева Н.А. и др. Эффективность иммунотерапии (пролголимаб) и таргетной терапии (вемурафениб и кобиметиниб, траметиниб и дабрафениб) у взрослых пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой кожи: скорректированное непрямое сравнение. Современная онкология. 2022; 24 (4): 426–439.
15. Haist M., Stege H., Ebner R. et al. The role of treatment sequencing with immune-checkpoint inhibitors and BRAF/MEK inhibitors for response and survival of patients with BRAFV600- mutant metastatic melanoma – a retrospective, real-world cohort study. Cancers (Basel). 2022; 14 (9): 2082.
