В Иркутске в рамках Мультидисциплинарной практической школы РООУ при поддержке ООО «Астеллас Фарма Продакшен» состоялся симпозиум, на котором обсуждались особенности лечения распространенного рака предстательной железы. С докладом выступил профессор В.Б. Матвеев. Он рассказал о современных подходах к терапии распространенного рака предстательной железы и особенностях использования антиандрогенов второго поколения для лечения пациентов.
Всеволод Борисович Матвеев, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, президент РООУ, заместитель директора по научной и инновационной рабо те аппарата управления, заведующий урологическим отделением НИИ клинической онкологии ФБГУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В докладе профессор Матвеев указал, что лечение рака предстательной железы (РПЖ) эволюционирует так же быстро, как лечение рака почки и рака мочевого пузыря. В настоящее время в распоряжении специалистов появились высокоэффективные антиандрогены нового поколения, такие как энзалутамид, апалутамид и даролутамид, которые изменили судьбу пациентов.
Несмотря на все попытки специалистов проводить скрининг и раннюю диагностику, число пациентов с метастатическим раком в Российской Федерации пока еще остается очень большим. В 2019 г. в РФ было выявлено 44 706 новых случаев РПЖ, в том числе 59,7% пациентов с локализованным, 20,7% пациентов с местно-распространенным и 18,7% (около 8300 пациентов) с метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (мГЧРПЖ). В.Б. Матвеев напомнил, что многие пациенты с местно-распространенным РПЖ в конечном итоге переходят в категорию метастатического рака, то есть в действительности минимум 30% всех больных РПЖ являются пациентами с метастатическим РПЖ. На сегодняшний день всех пациентов с мГЧРПЖ принято разделять на пациентов с большим объемом метастатического поражения и пациентов с малым объемом, или, иначе говоря, на пациентов с низким или высоким риском ранней прогрессии заболевания. Большой объем или высокий риск мГЧРПЖ определяют следующие факторы.
Большой объем мГЧРПЖ (критерии CHAARTED) [1]:
■■ висцеральные метастазы (плохой прогноз или высокий риск ранней прогрессии);
■■ костные метастазы в количестве 4 и более, если один находится за пределами позвоночника и таза. Высокий риск мГЧРПЖ – если присутствуют два из следующих трех факторов риска (критерии LATITUDE) [2]:
■■ висцеральные метастазы;
■■ три и более костных метастазов любой локализации;
■■ Глисон 8 и выше.
Профессор отметил, что такое разделение пациентов нужно для того, чтобы прогнозировать течение заболевания, потому что прогноз у пациентов с метастатическим РПЖ может быть совершенно разным. Известно, что РПЖ может быть первично-метастатическим, и в этом случае медиана выживаемости у пациентов составляет всего три года при большом объеме метастатического поражения и 4,5 года при малом объеме метастазов. Но у пациентов с метастазами, развившимися после проведенного радикального лечения, например, через некоторое время после радикальной простатэктомии, при малом объеме метастазов медиана выживаемости составляет восемь лет, то есть она почти в три раза больше. Именно поэтому пациентов с метастатическим РПЖ нужно разделять, так как у пациентов с появлением метастазов после радикального лечения прогноз будет лучше по сравнению с первичными пациентами [3].
Антиандрогены применяются давно, но механизм действия антиандрогенов нового поколения отличается от флутамида и бикалутамида, которые специалисты использовали уже много лет. Их действие заключалось только к том, что они связывались с андрогенным рецептором на опухолевой клетке и блокировали его. Cпециалисты пробовали усилить кастрационную терапию с использованием хирургической медикаментозной кастрации аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛТРГ), добавляя к ним антиандрогены первого поколения. Но кривые выживаемости при этом не отличались от пациентов, которые получали просто кастрационную терапию либо комбинацию антиандрогенов первого поколения с кастрационной терапией. Метаанализ 27 исследований показал, что достоверных различий не наблюдалось практически ни в каких исследованиях: было получено минимальное различие в 3% через пять лет наблюдения, при том что до пяти лет практически никто из пациентов не доживает [4].
В.Б. Матвеев сообщил, что в рекомендациях Министерства здравоохранения РФ антиандрогены первого поколения занимают очень небольшое место. Пациентам со стадией заболевания М1, получающим лечение агонистами ЛГРГ, для снижения риска возникновения эффекта «вспышки», который может отмечаться в начале применения аналогов ЛГРГ, рекомендуется начальная краткосрочная терапия антиандрогенами. В приказе Минздрава средний курс лечения бикалутамидом 50 мг составляет 22 дня, флутамидом 250 мг – 29 дней, а дальше применять эти препараты уже нет никакого смысла. При этом бикалутамид в дозировке 150 мг вообще не включен в действующий стандарт медицинской помощи при РПЖ и назначаться не должен. Пациентам со стадией заболевания М1 терапия только с применением антиандрогенов (в монорежиме) не рекомендуется. Комбинированная терапия в виде полной блокады андрогенов (максимальная андрогеновая блокада) также не рекомендована.
Механизм действия антиандрогенов второго поколения несколько другой. Эти препараты блокируют не только андрогеновые рецепторы, но и транслокацию комплекса «андрогеновый рецептор и тестостерон» в ядро опухолевой клетки и блокируют связывание с участками ДНК, ответственными за связь с этим комплексом, тем самым препятствуя пролиферации опухолевой клетки. Профессор отметил, что огромный прогресс в лечении больных мГЧРПЖ за последние пять лет связан именно с появлением антиандрогенов нового поколения (энзалутамид, апалутамид и даролутамид), которые изучались во многих исследованиях [5–13].
На сегодняшний день парадигма лечения пациентов с метастатическим гормоночувствительным раком изменилась, и теперь специалисты должны обязательно применять комбинированное лечение: комбинация вышла на первое место как при раке почки, так и при раке предстательной железы. Стандартом лечения в первой линии терапии мГЧРПЖ является кастрационная терапия либо с антиандрогенами нового поколения, либо с абиратероном, либо с доцетакселом. То есть назначать пациентам только аналоги ЛГРГ или выполнять только хирургическую кастрацию уже недостаточно. Разница в продолжительности жизни больных в зависимости от лекарственных назначений составляет один год, и это очень большое преимущество в продолжительности жизни.
Профессор сообщил, что Кстанди (энзалутамид) изучался у пациентов в первой линии терапии мГЧРПЖ в двух исследованиях, но подробно рассказал только об одном из них – исследовании третьей фазы ARCHES [14], где энзалутамид применялся как у пациентов, которые уже получили доцетаксел в качестве комбинации, так и у пациентов, которые его не получили, а также сравнивался с плацебо. Критериями выбывания из исследования были радиологическая прогрессия и неприемлемая токсичность или начало новой линии терапии по поводу РПЖ. При анализе результатов учитывался и тот факт, что часть пациентов, которые получали плацебо, перешли в группу энзалутамида по этическим соображениям при регистрации рентгенологической прогрессии.
В исследовании ARCHES пациенты были стратифицированы по объему метастатического поражения (большой или малый) и в зависимости от наличия или отсутствия предшествующей терапии доцетакселом. Большинство пациентов (63%) имели большой объем метастатического поражения, у 37% был малый объем опухоли, 82% участников исследования ранее не получали доцетаксел и 18% ранее получали доцетаксел.
После расслепления исследования 184 пациента (31,9%, то есть практически каждый третий пациент) из группы «андрогендепривационная терапия (АДТ) + плацебо» не имели прогрессии, дали согласие на кроссовер и перешли в группу энзалутамида. Медиана времени до кроссовера составила 21,5 месяца. Пациенты в группе «АДТ + плацебо», которые прошли кроссовер, исходно имели более благоприятный прогноз: в этой группе была меньше частота большого метастатического поражения, более высокая частота метастазов только в лимфоузлы и меньше частота первичного мГЧРПЖ, который является фактором неблагоприятного прогноза [14]. Анализ общей выживаемости (ОВ) показал снижение риска смерти от РПЖ на 34% при применении АДТ + энзалутамида по сравнению с АДТ + плацебо, и это с учетом того, что часть больных перешли из группы плацебо в группу энзалутамида. Результаты показали, что при сроке наблюдения 48 месяцев 71% больных в группе энзалутамида были живы. Медиана периода наблюдения составила 44,6 месяца, медианы ОВ не были достигнуты ни в одной из групп. Таким образом, исследование ARCHES показало, что Кстанди + АДТ увеличивал ОВ по сравнению с АДТ в большинстве подгрупп пациентов [14].
Если посмотреть на влияние объема метастатического поражения, то результаты этого исследования показали, что различий нет: снижение риска было одинаковым и составило 34% вне зависимости от объема поражения.
В.Б. Матвеев сообщил, что существует определенная перекрестная резистентность между антиандрогенами нового поколения и доцетакселом, поэтому применение доцетаксела несколько уменьшало эффективность энзалутамида. Но тем не менее как у пациентов, которые получали доцетаксел, так и у пациентов, которые не получали доцетаксел, наблюдалось преимущество в выживаемости. Единственными подгруппами, где не было выявлено преимущества, были пациенты с висцеральными метастазами и исходной локализацией только в мягких тканях. То есть это всего две подгруппы пациентов. Однако профессор отметил, что данные могут быть обусловлены недостаточной мощностью исследования из-за малого числа пациентов в этих подгруппах.
В отношении рентгенологической выживаемости без прогрессирования у пациентов с гормоночувствительным раком предстательной железы также наблюдалось снижение риска радиологического прогрессирования на 61% при применении энзалутамида по сравнению с АДТ + плацебо. При подгрупповом анализе не было выявлено различий у пациентов в зависимости от объема опухоли и от того, получали или не получали они доцетаксел. Профессор отметил, что пациенты с синхронными метастазами имеют худший прогноз. Исследование показало преимущество у пациентов, которые получали энзалутамид, по сравнению с пациентами, которые его не получали. И вне зависимости от того, были у пациентов метастазы на момент установления первичного диагноза или не было метастазов, преимущество также было в группе энзалутамида.
Часть больных получали местное лечение в виде лучевой терапии или радикальной простатэктомии. При этом преимущество энзалутамида отмечалось как в группе больных, которые получили предшествующее местное лечение, так и у пациентов, которые его не получили.
Из исследований американского научно-исследовательского центра SWOG известно, что надир ПСА (простат-специфического антигена) при первой линии системной гормональной терапии является очень важным и достоверным прогностическим признаком, позволяющим прогнозировать медиану выживаемости пациентов. Если удается достичь уровня надира ПСА менее 0,2 нг/мл, то пациент будет жить долго. Неопределяемый уровень ПСА (< 0,2 нг/мл) был получен у 68% больных, которые получали энзалутамид, и только у 18% пациентов, которые получали плацебо [10]. Профессор напомнил, что критерии SWOG – это довольно старое исследование 2006 г. [15], в котором изучалась роль надира ПСА (то есть самого низкого значения ПСА) после шести месяцев кастрационной терапии. Если у пациентов уровень ПСА снижался до 0,2 нг/мл, то медиана выживаемости составляла 75 месяцев, то есть более пяти лет. При этом у пациентов с ПСА > 4 нг/мл медиана выживаемости составила всего 13 месяцев, то есть один год. Таким образом, если при применении энзалутамида у 68% пациентов достигается неопределяемый уровень ПСА (< 0,2 нг/мл), то можно рассчитывать, что у 68% больных медиана выживаемости будет больше пяти лет.
Что касается преимущества времени до симптомного скелетного осложнения в группе «АДТ + энзалутамид» по сравнению с АДТ, то при применении энзалутамида снижение риска симптомного скелетного осложнения составляет 48%. Комбинация «энзалутамид + АДТ» позволяет снизить риск развития кастрационной резистентности (радиографической прогрессии, ПСА-прогрессии или костного осложнения на фоне кастрационного уровня тестостерона (< 50 нг/дл)) на 72% по сравнению с монотерапией АДТ с использованием аналогов ЛГРГ [10].
В.Б. Матвеев также сообщил, что энзалутамид обладает крайне низкой частотой нежелательных явлений (НЯ). При этом НЯ 3–4-й степени, заставляющие врачей прекратить лечение, возникают в очень небольшом количестве случаев (7,2%) и проявляются, как правило, в виде головокружения, падений и повышения артериального давления [11].
Таким образом, клинические преимущества энзалутамида были доказаны для обширной популяции пациентов с мГЧРПЖ. По всем конечным точкам эффективности в исследовании ARCHES было показано, что комбинация «энзалутамид + АДТ» обеспечивает значимые клинические преимущества для пациентов с мГЧРПЖ по сравнению с АДТ в виде монотерапии по следующим показателям [10]:
■■ время до прогрессирования и смерти;
■■ время до начала новой противоопухолевой терапии;
■■ время до развития первого костного осложнения;
■■ время до развития кастрационной резистентности;
■■ частота объективного ответа (надир ПСА меньше 0,2 нг/мл).
Таким образом, на сегодняшний день энзалутамид – это первый и единственный зарегистрированный в Российской Федерации лекарственный препарат, который увеличивает выживаемость пациентов при любом виде распространенного РПЖ, начиная от метастатического гормоночувствительного рака, неметастатического кастрационно-рефрактерного и метастатического кастрационно-рефрактерного, вне зависимости от того, получал или не получал пациент химиотерапию (то есть как до, так и после химиотерапии) [10, 12].
Энзалутамид – это препарат, доказавший свою эффективность в исследованиях III фазы на всех этапах развития болезни. В.Б. Матвеев подчеркнул, что комбинированная терапия является стандартом лечения больных мГЧРПЖ, и на сегодняшний день специалисты должны проводить только комбинированную терапию (за очень редким исключением): это либо применение доцетаксела (шесть курсов), либо применение абиратерона в сочетании с преднизолоном, либо апалутамид, либо энзалутамид на этапе гормоночувствительного рака.
В.Б. Матвеев сообщил, что сейчас заканчивается исследование, в котором изучается комбинация лучевой терапии, абиратерона и различных антиандрогенов уже в первой линии терапии. Предварительные данные, полученные в исследовании, говорят о том, что одновременное назначение лучевой терапии, абиратерона и доцетаксела является более эффективным, чем назначение только абиратерона или только доцетаксела. Профессор считает, что в перспективе в первой линии будет назначаться максимально агрессивное и максимально эффективное лекарственное лечение, что позволит увеличивать ОВ пациентов, которая сегодня уже выросла с трех с половиной до пяти лет благодаря появлению антиандрогенов нового поколения и, в частности, Кстанди. В заключение профессор В.Б. Матвеев отметил, что современным стандартом лекарственной терапии первой линии, увеличивающим выживаемость больных, является комбинированная терапия. В России зарегистрировано три варианта комбинированной терапии больных мГЧРПЖ: АДТ + доцетаксел, АДТ + апалутамид, АДТ + энзалутамид. Выбор варианта лечения зависит от объема опухоли: доцетаксел применяется у пациентов только с большим объемом опухолевого поражения. В условиях пандемии COVID-19 применять химиотерапию нецелесообразно – лучше начинать лечение именно с антиандрогенов второго поколения, не вызывающих миелосупрессию, – это либо энзалутамид, либо апалутамид.
Кстанди в комбинации с АДТ достоверно улучшает результаты лечения больных мГЧРПЖ независимо от объема опухолевого поражения, предшествующей терапии доцетакселом и времени появления метастазов.
Литература
1. Kyriakopoulos C.E., Chen Y.-H., Carducci M.A., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term
survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial. J. Clin. Oncol. 2018; 36 (11): 1080–1087.
2. Hoyle A.P., Ali A., James N.D., et al. Abiraterone in «high-» and «low-risk» metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Eur. Urol. 2019;
76 (6): 719–728.
3. Francini E., Gray K.P., Xie W., et al. Time of metastatic disease presentation and volume of disease are prognostic for metastatic hormone
sensitive prostate cancer (mHSPC). Prostate. 2018; 78 (12): 889–895.
4. Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative
Group. Lancet. 2000; 355 (9214): 1491–1498.
5. Huggins C., Hodges C.V. Studies on prostatic cancer I. The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in
metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res. 1941; 1 (4): 293–297.
6. Sweeney C.J., Chen Y.-H., Carducci M., et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2015;
373 (8): 737–746.
7. James N.D., Sydes M.R., Clarke N.W., et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate
cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016; 387
(10024): 1163–1177.
8. Fizazi K., Tran N.P., Fein L., et al. Abiraterone plus prednisone in metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2017; 377 (4):
352–360.
9. James N.D., de Bono J.S., Spears M.R., et al. Abiraterone for prostate cancer not previously treated with hormone therapy. N. Engl. J. Med. 2017;
377 (4): 338–351.
10. Armstrong A.J., Szmulewitz R.Z., Petrylak D.P. et al. ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with
enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer. J. Clin. Oncol. 2019; 37 (32): 2974–2986.
11. Chi K.N., Agarwal N., Bjartell A., et al. Apalutamide for metastatic, castration-sensitive prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2019; 381 (1): 13–24.
12. Davis I.D., Martin A.J., Stockler M.R., et al. Enzalutamide with standard first-line therapy in metastatic prostate cancer. N. Engl. J. Med. 2019;
381 (2): 121–131.
13. US National institutes of Health, ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.Gov/ct2/show/nct02799602.
14. Armstrong A.J., Iguchi T., Azad A.A., et al. LBA25. Final overall survival (OS) analysis from ARCHES: a phase III, randomized, double-blind,
placebo (PBO)-controlled study of enzalutamide (ENZA) + androgen deprivation therapy (ADT) in men with metastatic hormone-sensitive
prostate cancer (mHSPC). Ann. Oncol. 2021; 32 (suppl. 5): S1283–S1346.
15. Hussain M., Tangen C.M., Higano C., et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of
survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 (INT-0162). J. Clin. Oncol. 2006; 24 (24): 3984–3990.
