Анемия у пациентов с солидными опухолями – просто о сложном

Анемия выявляется почти у половины больных с солидными новообразованиями и не только является отрицательным прогностическим фактором в отношении продолжительности жизни, но и может влиять на эффективность противоопухолевой терапии. В рамках XI Съезда онкологов России в секции «Опухоли торакоабдоминальной локализации» прозвучал доклад, посвященный особенностям диагностики и лечения анемии у пациентов с солидными опухолями.

Частота встречаемости анемии примерно одинаково варьирует при различных опухолях, но более тяжелая анемия 3–4-й степени чаще всего встречается у пациентов с раком легкого и яичников [1, 2]. На фоне проведения химиотерапии (ХТ) частота анемии увеличивается до 90%, особенно у пациентов с немелкоклеточным и мелкоклеточным раком легкого [3].

В ряде исследований изучали влияние анемии на прогноз пациента со злокачественным новообразованием. Например, было проведено исследование, целью которого был ретроспективный анализ результатов лечения пациентов после хирургического вмешательства, а также анализ прогностических факторов, связанных с выживаемостью. В исследовании участвовали 125 пациентов с немелкоклеточным раком легкого 1–2-й стадии, из них 82 пациентам было выполнено только хирургическое лечение, другие пациенты получали комбинированное лечение. Конечными точками исследования были выживаемость без рецидива и общая выживаемость (ОВ) [4].

Проводили анализ в зависимости от возраста, пола, гистологического подтипа, стадии, характеристики опухоли, уровня гемоглобина и типа операции. Медиана наблюдения составила 20,8 месяца. Результаты исследования показали, что анемия до операции является фактором неблагоприятного прогноза, независимо от стадии. Кроме того, по мнению исследователей, анемия увеличивает резистентность к лучевой терапии, что может влиять на отдаленные результаты.

Высказано предположение, что анемия может быть симптомом более агрессивной опухоли, что ухудшает показатели выживаемости без рецидива и ОВ. Можно выделить основные механизмы развития анемии: нарушение продукции эритроцитов, гемоглобина, в частности неэффективный эритропоэз, деструкция (гемолиз) и кровотечение. У пациентов с солидными опухолями патогенез анемии имеет мультифакторный характер.

Драйверами развития анемии могут быть нутритивный дефицит железа, инфильтрация костного мозга, миелосупрессивная химиотерапия. Основным механизмом развития анемии у пациентов с солидными опухолями является неэффективный эритропоэз, основными регуляторами которого считаются эритропоэтин и гормон гепсидин. При выборе тактики лечения больных с онкологическими заболеваниями важно помнить о возможном миелосупрессивном и нефротоксичном эффектах противоопухолевых препаратов. Ведь наличие нефропатии у пациента естественно приводит к снижению или угнетению синтеза эритропоэтина.

По данным исследований, более 60% анемий развиваются у пациентов с метастатическими опухолями. Это так называемая опухоль-ассоциированная анемия, которую еще называют «анемия без видимой причины» или «анемия хронического генеза» [5]. На сегодняшний день механизм развития опухоль-ассоциированной анемии до конца не изучен, но в исследованиях показано, что факт участия маркеров воспаления очевиден. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов негативно влияет на различные этапы эритропоэза и метаболизм железа [6]. Согласно классификации, анемия 1-й степени диагностируется, если гемоглобин ниже 10, но выше 8 г/дл. Уже в этот момент необходимо начинать поиск причины анемии для проведения соответствующей коррекции.

Диагностические мероприятия должны проводиться при появлении первых клинических симптомов – нарастающей слабости, тошноты и при изменениях лабораторных показателей (снижении уровня гемоглобина, эритроцитов). Важно определить у пациента сигнальные маркеры: средняя концентрация гемоглобина в ретикулоците и индекс продукции ретикулоцитов. Также к маркерам диагностического поиска относится определение уровня следующих показателей: сывороточное железо, степень насыщения трансферрина, ферритин, общий белок и/или альбумин, С-реактивный белок, концентрация витамина В12 и фолиевой кислоты. По показаниям пациентам проводят исследования костного мозга, назначают анализ кала на скрытую кровь, общий анализ мочи, оценивают почечную функцию. Полученные данные имеют большое значение при выборе лечебной тактики у пациентов с солидными опухолями и признаками анемии.

Лечение прежде всего должно воздействовать на основной механизм развития анемии. Но поскольку анемия у пациентов с солидными опухолями и метастазами имеет мультифакторный характер, чаще всего проводится коррекция анемии «по факту». Основными целями коррекции анемии у пациентов являются восстановление количественного содержания гемоглобина/эритроцитов для удовлетворения потребностей оксигенации тканей и сохранение стабильного уровня гемоглобина.

 Адекватная коррекция анемии приводит к уменьшению симптомов, улучшению качества жизни больных, служит профилактикой более тяжелой степени анемии и снижает необходимость проведения небезопасных трансфузий.

Современные клинические рекомендации по лечению анемии у пациентов с солидными опухолями предусматривают три варианта лечения: заместительную терапию препаратами железа, витамином В12, фолиевой кислотой, эритропоэтинстимулирующие препараты и коррекцию нутритивного статуса [7].

Подходы к ведению пациентов с солидной опухолью должны включать своевременное выявление дефицита железа и назначение заместительной терапии препаратами железа. Однако нужно помнить о том, что недостаток железа может выявляться при анемиях, индуцированных противоопухолевой терапией и/или опухолью, В12-, фолиеводефицитных анемиях, при гемолитических и постгеморрагических анемиях, при костномозговой недостаточности, а также при анемиях, связанных с перераспределением железа. Поэтому необходимо дифференцировать абсолютный дефицит железа от функционального дефицита, потому что при наличии абсолютного дефицита железа применение препаратов заместительной терапии может быть единственным методом терапии, позволяющим корректировать у пациента анемию. Тогда как при функциональном дефиците железа требуется комплексный подход.

На современном фармацевтическом рынке представлен большой выбор препаратов железа. Наиболее эффективными являются внутривенные формы, менее эффективными – пероральные и практически неэффективными – внутримышечные формы железа.

Заместительная терапия препаратами железа должна быть назначена до проведения или совместно с эритропоэтинстимулирующей терапией для исключения и профилактики железодефицитного эритропоэза. Заместительную терапию препаратами железа не рекомендовано проводить в день ХТ. Следует соблюдать показания к применению используемой лекарственной формы конкретного препарата, прежде всего режим дозирования и время инфузии.

Выбор препарата железа для заместительной терапии зависит не только от его доказанной эффективности, но и безопасности. При назначении терапии необходимо учитывать наличие сопутствующих заболеваний и статус пациента. Например, железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (торговое наименование Ликферр100®) – препарат железа, у которого отсутствуют ограничения при применении у пациентов с нефропатиями.

В свою очередь терапия функционального дефицита железа подразумевает применение препаратов заместительной терапии (внутривенное железо) и эритропоэтинстимулирующих препаратов. В исследованиях последних лет доказана эффективность такой тактики при анемии у пациентов с солидными опухолями. На фоне комбинации препарата железа с эритропоэтинстимулирующим препаратом у пациентов с анемией улучшается качество жизни, гемоглобиновый ответ, снижается число гемотрансфузий и доз эритропоэтина.

Метаанализ 57 исследований с участием 9353 пациентов наглядно продемонстрировал эффективность и безопасность препаратов группы эритропоэтинов в лечении анемии у пациентов со злокачественными новообразованиями [8].

Показано, что назначение эритропоэтинов в комплексной терапии пациентов с солидными опухолями снижает частоту и потребность в гемотрансфузиях, достоверно увеличивает гематологический ответ. Данные 42 исследований, полученные в рамках метаанализа, показали, что применение препаратов эритропоэтина у онкологических больных не увеличивает риск смерти от тромбоэмболических событий.

Повышенный риск тромбоэмболических событий возрастает пропорционально увеличению значения целевого уровня гемоглобина, заданного в исследовании (12 г/дл).

При этом рекомендуется соблюдать осторожность при применении препаратов эритропоэтина в комбинации с тромбогенными химиотерапевтическими препаратами или у онкологических больных с высоким риском тромбоэмболических осложнений. В 2008 г. эксперты Европейского медицинского агентства (European Medicines Agency, EMA) сделали заключение, что применение эритропоэтинстимулирующих препаратов по показаниям не повышает риск смерти от тромбоэмболических событий.

Выделяют три принципиальных условия для достижения благоприятного соотношения пользы и риска при применении эритропоэтинстимулирующих препаратов:

• использование в соответствии с инструкцией и обновленными рекомендациями;
• у онкологических больных, которые получают ХТ;
• для коррекции симптоматической анемии до целевого уровня гемоглобина около 12 г/дл.

Таким образом, на современном этапе клинические рекомендации регламентируют и рекомендуют включать группу эритропоэтинстимулирующих препаратов для комплексного лечения анемий у пациентов с солидными опухолями.

Эффективность терапии зависит от правильно подобранной индивидуальной схемы лечения. По словам докладчика, при назначении противоанемической терапии особое внимание следует обращать на различия в дозировании и режиме введения различных групп эритропоэтинстимулирующих препаратов. Для каждой группы препаратов (эритропоэтин-альфа, -бета, -тета, дарбэпоэтин) разработаны стандартные или фиксированные дозировки и дозировки, рассчитываемые по массе тела. Дозу и режим введения обязательно определять в соответствии с инструкцией по применению препарата.

Начальная доза для эритропоэтина-альфа должна быть не более 150 мг/кг три раза в неделю. Обязательным условием является снижение дозы при достижении целевого уровня гемоглобина.

Эритропоэтин-альфа показан для профилактики и лечения анемии у онкологических пациентов при солидных опухолях, злокачественной лимфоме или множественной миеломе. В настоящее время на рынке доступны несколько дозировок: 10 000 МЕ, 40 000 МЕ и дозировка, ориентированная на среднюю массу тела, 12 000 МЕ (150 МЕ/кг × 80 кг=12 000 МЕ).

В настоящее время опубликованы исследования, в которых изучали связь массы тела с эффективностью эритропоэтина-альфа. В частности, проведен объединенный анализ данных, в котором сравнивали две группы пациентов. Первая группа получала эритропоэтин-альфа 40 000 МЕ один раз в неделю, вторая – 150 мг/кг подкожно три раза в неделю [9].

У пациентов с повышенной массой тела, получающих фиксированную дозу 40 000 МЕ один раз в неделю, гематологический ответ отмечался достоверно реже по сравнению с группой пациентов с более низкой массой тела. Этим показано, что фиксированная доза у пациентов может быть менее эффективна по сравнению с расчетом дозы по массе тела, когда есть возможность персонализированной терапии. Также была отмечена более высокая частота эскалации дозы у пациентов с повышенной массой тела, получающих фиксированную дозу. Таким образом, пациентам рекомендовано рассчитывать дозы эритропоэтина-альфа в зависимости от массы тела.

Препарат Эральфон® 12 000 МЕ успешно применяется в клинической онкологической практике. Преднаполненный градуированный шприц позволяет рационально и безопасно применять препарат у разных категорий пациентов. Кроме того, при использовании препарата Эральфон® существует возможность точного дозирования с учетом веса пациента. При подкожном введении эритропоэтина-альфа его концентрация в крови нарастает медленно и достигает максимума в период от 12 до 18 часов после введения, период полувыведения составляет 16–24 часа. В период лечения анемии у пациентов с солидными опухолями необходимо осуществлять контроль безопасности и эффективности назначенной терапии

Литература

1. Anand S., Burkenroad A., Glaspy J. Workup of anemia in cancer // Clin. Adv. Hematol. Oncol. 2020. Vol. 18. № 10. P. 640–646.
2. Rodgers G.M., Gilreath J.A. The role of intravenous iron in the treatment of anemia associated with cancer and chemotherapy // Acta Haematol. 2019. Vol. 142. № 1. P. 13–20.
3. Dicato M., Plawny L., Diederich M. Anemia in cancer // Ann. Oncol. 2010. Vol. 21. Suppl. 7. P. vii 167–172.
4. Yovino S., Kwok Y., Krasna M. et al. An association between preoperative anemia and decreased survival in early-stage non-smallcell lung cancer patients treated with surgery alone // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2005. Vol. 62. № 5. P. 1438–1443.
5. Abdel-Razeq H., Hashem H. Recent update in the pathogenesis and treatment of chemotherapy and cancer induced anemia // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2020. Vol. 145. Р. 102837.
6. Madeddu C., Gramignano G., Kotsonis P. et al. Microenvironmental M1 tumor-associated macrophage polarization influences cancer-related anemia in advanced ovarian cancer: key role of interleukin-6 // Haematologica. 2018. Vol. 103. № 9. P. e388–e391.
7. Aapro M., Beguin Y., Bokemeyer C. et al. Management of anemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines // Ann. Oncol. 2018. Vol. 29. Suppl. 4. P. iv96–iv110.
8. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients // J. Natl. Cancer Inst. 2006. Vol. 98. № 10. P. 708–714.
9. Vercammen E. Analysis of body weight on the efficacy and safety or epoetin alfa // JCO. Wolters Kluwer. 2005. Vol. 23. № 16. Suppl. P. 8184