Таргетная альфа-терапия при костных метастазах рака простаты

В рамках Первого международного форума онкологии и радиологии в Москве 25 сентября 2018 г. состоялся сателлитный симпозиум компании «Байер», посвященный новым возможностям терапии кастрационно-резистентного рака предстательной железы.

Участники симпозиума рассмотрели преимущества одного из перспективных направлений в лечении больных кастрационно-резистентным раком предстательной железы с костными метастазами – использование радиофармацевтического препарата дихлорида радия-223, зарегистрированного в России в прошлом году. Они отметили, что применение радионуклидной терапии препаратом радия-223 способствует не только улучшению качества, но и увеличению продолжительности жизни пациентов.

Радий-223 – новая эра в лечении кастрационно-резистентного рака предстательной железы с костными метастазами

Борис Яковлевич Алексеев,
заместитель генерального директора по науке Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России, ученый секретарь Российского общества онкоурологов, д.м.н., профессор

Актуальность проблемы лечения рака предстательной железы (РПЖ) обусловлена увеличением уровня заболеваемости и смертности прежде всего на стадии кастрационно-резистентного рака предстательной железы (КРРПЖ). Повышение эффективности терапии именно на этой стадии служит залогом выживаемости пациентов.

Согласно современным рекомендациям, к критериям КРРПЖ относятся кастрационный уровень тестостерона сыворотки крови (< 50 нг/мл, или < 1,7 нмоль/л), три последовательных повышения уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови с интервалом определения не менее одной недели, двумя 50-процентными повышениями более надира при ПСА > 2 нг/мл или радиологическая прогрессия (появление двух или более очагов по данным радиоизотопного сканирования скелета или увеличение мягкотканного компонента по критериям RECIST).

До 2010 г. при КРРПЖ использовали химиопрепарат из группы таксанов – доцетаксел и проводили поддерживающую терапию костно-модифицирующими агентами. Последнее десятилетие ознаменовалось появлением новых методов фармакотерапии метастатического КРРПЖ. Речь идет о препаратах с гормональным механизмом действия – абиратероне, энзалутамиде, химиопрепаратах из группы таксанов – доцетакселе и кабазитакселе. В настоящее время для лечения больных метастатическим КРРПЖ доступен новый радиофармацевтический препарат дихлорид радия-223 (Ra-223).

«Ra-223 – единственный изотопный препарат, зарегистрированный для лечения больных КРРПЖ и способствующий увеличению продолжительности жизни. Подтверждение тому – результаты исследования III фазы ALSYMPCA».

Тропные к костной ткани изотопы изучались в клинических исследованиях как средство купирования болевого синдрома при костных метастазах. В клинической онкологической практике применяются стронций-89 и самарий-153 – тропные к костной ткани изотопы с бета-излучением. Бета-изотопы из-за относительно длинного пробега бета-частиц поражают костный мозг1. Как показывает клинический опыт, бета-излучатели высокогематотоксичны. Выраженное угнетение кроветворения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, которые нередко развиваются на фоне использования изотопов стронция-89 и самария-153, способны приводить к тяжелым осложнениям, а в ряде случаев – преждевременной смерти пациентов. Гематологические осложнения, обусловленные влиянием стронция и самария, делают невозможным проведение химиотерапии впоследствии. Как правило, применение этих радиоактивных препаратов соотносится с заключительной стадией заболевания (так называемая терапия отчаяния).

Альфа-частицы отличаются от бета-частиц пробегом. В случае альфа-частиц пробег в тканях обычно не превышает 100 нм, поэтому отношение дозы облучения костной ткани к костному мозгу может быть потенциально увеличено в три раза при замене бета-излучателя альфа-излучателем1.

Ra-223 является альфа-излучателем. При использовании данного вида изотопа облучение, как правило, концентрируется на метастатических очагах костной ткани. При использовании бета-излучателей стронция и самария облучение в большой степени поражает костный мозг и вызывает гематологическую токсичность.

Ra-223 – единственный изотопный препарат, зарегистрированный для лечения больных КРРПЖ и способствующий увеличению продолжительности жизни. Эффективность и безопасность Ra-223 доказаны в исследовании III фазы ALSYMPCA с участием 921 пациента с метастатическим КРРПЖ. Больные были рандомизированы на группу терапии Ra-223 (курс из шести внутривенных введений через каждые четыре недели в дозе из расчета 50 кБк/кг массы тела) и группу плацебо. Пациенты обеих групп получали также стандартное лечение – андроген-депривационную терапию, поддерживающую терапию костно-модифицирующими агентами и др. Первичной контрольной точкой исследования служила общая выживаемость, вторичными – время до развития костных осложнений, время до повышения уровня щелочной фосфатазы и уровня ПСА, а также безопасность терапии и качество жизни.

Критериями включения в исследование были подтвержденный КРРПЖ, наличие множественных костных метастазов, отсутствие висцеральных метастазов. В исследовании участвовали пациенты, получавшие предшествующую терапию доцетакселом или не получавшие ее из-за противопоказаний либо отказа от химиотерапии2. При этом по количеству метастатических очагов в костях скелета преобладали пациенты, имевшие от шести до 20 (43%) и более 20 метастазов (32%). У каждого десятого больного наблюдался суперскан – тотальное поражение костей скелета.

В исследовании ALSYMPCA на фоне использования препарата Ra-223 статистически достоверно увеличивалась медиана общей выживаемости. Анализ результатов подтвердил преимущество Ra-223: медиана общей выживаемости составила 14,9 против 11,3 месяца в группе плацебо. Медиана разницы общей выживаемости достигла 3,6 месяца (рис. 1).

Обновленный анализ подтвердил данные промежуточного анализа о 30-процентном снижении риска смерти в группе Ra-223 по сравнению с группой плацебо. Результаты впечатляющие, если учитывать, что в исследовании участвовали очень тяжелые пациенты. Более половины из них уже получили химиотерапию, имели выраженный болевой синдром и множественные метастазы.

Преимущество Ra-223 отмечалось во всех подгруппах, но более значимым оно было у пациентов с изначально повышенным уровнем щелочной фосфатазы. У больных, имевших менее шести костных очагов, преимущество радия было недостоверным. У пациентов с более массивным метастатическим поражением (более шести и 20 костных метастазов, в том числе суперскан) Ra-223 продемонстрировал существенное преимущество в виде снижения риска смерти.

В группе Ra-223 зарегистрировано увеличение времени до развития костных осложнений почти на 5,8 месяца по сравнению с группой плацебо (15,6 против 9,8 месяца). Выживаемость без костных осложнений была значительно выше при использовании Ra-223. Все вторичные конечные точки исследования подтвердили преимущество Ra-223 перед плацебо.

Качество жизни оценивали по стандартным опросникам, разработанным для данной категории больных. Доля пациентов, у которых улучшилось качество жизни, в группе Ra-223 значительно превышала таковую в группе плацебо.

В исследовании ALSYMPCA изучали безопасность и переносимость Ra-223. Негематологическая токсичность в группе Ra-223 регистрировалась реже, чем в группе плацебо. Терапия Ra-223 характеризовалась низким уровнем гематологической токсичности и небольшим количеством нежелательных явлений по сравнению с плацебо. Наиболее частым гематологическим проявлением токсичности в группе Ra-223 была анемия (31%). Реже наблюдались тромбоцитопения (12%) и нейтропения (5%).

Таким образом, отсутствие серьезных гематологических осложнений, свидетельствующее о клиническим преимуществе препарата Ra-223, делает возможным его применение у пациентов с различной стадией КРРПЖ.

Результаты исследования ALSYMPCA показали значительное увеличение выживаемости больных, получивших не менее пяти инъекций Ra-223 (на 11,7 месяца). Раннее начало использования препарата позволяет пациентам получить все шесть инъекций и существенно увеличить продолжительность жизни.

Данные исследования ALSYMPCA, подтвердившие эффективность Ra-223 у больных метастатическим КРРПЖ, послужили основанием для внесения препарата в рекомендации ведущих медицинских сообществ, таких как Европейское общество медицинской онкологии (ESMO), Национальная всеобщая онкологическая сеть США (NCCN), Европейская ассоциация урологов (EAU).

Существует несколько вариантов применения Ra-223 в реальной клинической практике. Следует отметить, что Ra-223 неэффективен у пациентов с висцеральными метастазами. Ra-223 замещает кальций, накапливается исключительно в костной ткани. Поэтому, чем выше вероятность наличия у пациента висцеральных метастазов, тем ниже эффективность терапии Ra-223. Таким образом, препарат следует назначать больным КРРПЖ на стадии заболевания до висцерального поражения.

Обычно терапию начинают с абиратерона и энзалутамида. В связи с этим возникает вопрос: возможно ли проведение химиотерапии после использования Ra-223, назначенного в начале лечения или после прогрессирования заболевания на фоне терапии абиратероном и энзалутамидом?

Анализ, проведенный по завершении исследования ALSYMPCA, показал, что по завершении лечения химиотерапию получили 23% больных из группы Ra-223 и 21% больных из группы плацебо. Установлено, что терапия Ra-223 не уменьшает вероятность проведения впоследствии цитотоксической химиотерапии. Предшествующая терапия Ra-223 не приводит к развитию токсичности при последующей химиотерапии. После начала химиотерапии гематологические показатели у пациентов, ранее получавших Ra-223, и пациентов, принимавших плацебо, были схожи (рис. 2).

Таким образом, риск развития нежелательных явлений у пациентов, получавших химиотерапию после терапии Ra-223, такой же, как и у больных, не получавших Ra-223.

Подводя итог, профессор Б.Я. Алексеев отметил необходимость индивидуализированного подхода к лечению пациентов с метастатическим КРРПЖ. В отсутствие доказательств преимущества той или иной последовательности предпочтение отдается наименее токсичной и хорошо переносимой терапии в качестве первой линии.

Альфа- и бета-эмиттеры в радионуклидной терапии при метастазах в кости при КРРПЖ

Валерий Васильевич Крылов,
заведующий отделением радиохирургического лечения открытыми радионуклидами Медицинского радиологического научного центра (МРНЦ) им. А.Ф. Цыба (филиал Национального медицинского исследовательского центра радиологии Минздрава России), д.м.н

Применять методы радионуклидной терапии при различных заболеваниях, в том числе при наличии костных метастазов, начали еще в первой половине прошлого века.

У пациентов с метастатическим поражением костей применяют бисфосфонаты, вызывающие апоптоз остеокластов и тормозящие процесс остеолизиса. Деносумаб блокирует RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand), ингибирует дифференцировку остеокластов и процессы остеолизиса. Радионуклидная терапия остеотропными радиофарм­препаратами позволяет повысить эффективность лечения больных КРРПЖ с костными метастазами. Остеотропные радиофармпрепараты вызывают гибель остеокластов, остеобластов и лимфоцитов, задействованных в патологическом ремоделировании кости, и оказывают цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки.

«Ra-223 – наиболее безопасный радиофармпрепарат как для пациентов, так и для персонала и может применяться в самых тяжелых случаях опухолевого поражения костного мозга».

Ранее обязательным показанием для радионуклидной терапии считался болевой синдром. Сегодня в перечне показаний при наличии костных метастазов поименованы:

• множественные метастазы в кости (≥ 3 очагов), подтвержденные данными остеосцинтиграфии. Наличие молекулярно-метаболической мишени обязательно;
• прогрессирование (усиление болевого синдрома, появление новых очагов, повышение уровня щелочной фосфатазы, кальция в крови);
• болевой синдром.

При наличии костных метастазов радионуклидная терапия противопоказана, если:

• показатели крови неудовлетворительные (уровни гемоглобина < 90 г/л, тромбоцитов < 100 тыс/мкл, лейкоцитов < 2,5 тыс/мкл);
• имеются выраженные нарушения функций печени и почек (уровни аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы > 2,5 нормы, уровень креатинина более двух норм);
• отмечаются прогрессирующие висцеральные метастазы, метастазы в головном мозге и клинически значимое поражение лимфоузлов;
• одновременно применяется массивная цитотоксическая терапия;
• необходима срочная медицинская помощь в связи с любыми острыми состояниями и обострениями хронических состояний;
• утрачена способность к самообслуживанию;
• ожидаемая продолжительность жизни короткая.

В клинической практике при костных метастазах используют различные бета-эмиттеры. В нашей стране применяют остеотропные радиофармпрепараты на основе 153Sm (оксабифор) и 89Sr-хлорид. Кроме того, разработаны радиофармпрепараты на основе 188Re (фосфорен и золерен).

Стронция хлорид (89Sr-хлорид) удобен в плане хранения, перевозки и применения, не имеет гамма-излучения (простота защиты), характеризуется определенными экономическими преимуществами. Его основной недостаток – высокая миелотоксичность, обусловленная длительным периодом полураспада, в сочетании с высокой энергией бета-излучения, а также отсутствие тераностик-пары. 89Sr-хлорид рекомендован пациентам с необширным поражением скелета (до десяти очагов) без выраженного болевого синдрома.

Самарий оксабифор (153Sm) – короткоживущий изотоп, период полураспада – 46,3 часа. Оксабифор – транспортное соединение, доставляющее радионуклид в патологические очаги. К преимуществам препарата относятся быстрое обезболивание, возможность визуализации, наличие тераностик-пары (9mТс-технефор и 153Sm-оксабифор). Самарий оксабифор безопасен при обширном поражении скелета, характеризуется предсказуемыми побочными эффектами, периодом восстановления 5–9 недель, удобством комбинации с другими методами лечения. Но есть и недостатки. Препарат требует особых условий транспортировки и хранения вследствие короткого периода полураспада, более сложной защиты из-за гамма-излучения, имеет относительно высокую стоимость.

Среди других отечественных разработок для радионуклидной терапии – препараты на основе Re-188-КОЭДФ (фосфорен) и Re-188-золедроновая кислота (золерен). Золерен – первый в мире препарат двойного радиометаболического действия обеспечивает высокоэффективное внутреннее облучение очагов, оказывает собственный терапевтический эффект трейсера, обладает низкой миелотоксичностью, а также имеет максимальное сродство к костной ткани.

Новые возможности в лечении больных КРРПЖ с костными метастазами появились благодаря внедрению в клиническую практику альфа-эмиттеров. Для больных КРРПЖ с множественными симптомными метастазами в кости скелета создан препарат на основе излучателя альфа-частиц Ra-2233. Мощное альфа-излучение обеспечивает терапевтический эффект. Радий внедряется в кристаллы костного минерала гидроксиапатита вместо кальция в зонах неоостеогенеза, формирующихся вокруг и внутри костных метастазов.

Преимуществом альфа-частиц является высокий уровень линейной передачи энергии, который обеспечивает высокую частоту разрывов двухцепочечных ДНК в прилегающих опухолевых клетках.

Ra-223 – единственный радиофармпрепарат с доказанным (категория А) положительным влиянием на выживаемость пациентов с КРРПЖ. К сожалению, пока он зарегистрирован только для лечения РПЖ.

Увеличение продолжительности жизни больных КРРПЖ на фоне лечения препаратом Ra-223 подтверждено в ряде широкомасштабных рандомизированных исследований III фазы. Например, в исследовании ALSYMPCA на фоне применения радия период до повышения уровней ПСА и щелочной фосфатазы был более продолжительным (рис. 3).

Обновленный анализ результатов исследования подтвердил данные промежуточного анализа: в группе Ra-223 отмечалось 30-процентное снижение риска смерти (по сравнению с группой плацебо).

На сегодняшний день радионуклидная терапия уже не считается терапией отчаяния, а успешно применяется на начальном этапе у больных КРРПЖ с костными метастазами до появления висцерального поражения. Согласно рекомендациям NCCN по лечению метастатического КРРПЖ, терапия Ra-223 показана пациентам с симптоматическим метастатическим КРРПЖ с костными метастазами (без висцеральных метастазов) и может применяться до и после химиотерапии, но не одновременно.

Исходя из вышеизложенного, Ra-223 – наиболее безопасный радиофармпрепарат как для пациентов, так и для персонала и может применяться в самых тяжелых случаях опухолевого поражения костного мозга.

Опыт применения радия-223 в МРНЦ им. А.Ф. Цыба

Татьяна Юрьевна Кочетова,
научный сотрудник, врач-радиолог отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами МРНЦ им. А.Ф. Цыба (филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России)

Первое введение Ra-223 в МРНЦ им. А.Ф. Цыба российским больным КРРПЖ с костными метастазами было выполнено в августе 2014 г. в рамках клинического исследования IIIb фазы. Впоследствии центр участвовал в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы «Дихлорид Ra-223 и абиратерона ацетат в сравнении с плацебо и абиратерона ацетатом у пациентов с КРРПЖ с метастазами в кости, не получавших химиотерапию, с невыраженными симптомами или без симптомов» (ERA-223).
С декабря 2017 г. в МРНЦ им. А.Ф. Цыба началось рутинное применение Ra-223. Всего пролечено свыше 40 пациентов, выполнено более 200 введений Ra-223.

«Дистанционная лучевая терапия позволяет увеличить суммарную поглощенную дозу в отдельных очагах, повысить эффективность радионуклидной терапии, снизить риск скелетно-ассоциированных осложнений».

Препарат Ra-223 производится в Осло (Норвегия). Российская Федерация выдвигает особые требования к маркировке флаконов с радиофармпрепаратом. Специально для российского фармацевтического рынка производится партия препарата, поставляемая один раз в месяц. Особенности логистики обусловливают жесткий график поставок (один раз в 28 дней) и заказов радиофармпрепарата.

Эффективность радионуклидной терапии зависит от правильного отбора пациентов. Радионуклидная терапия препаратом на основе Ra-223 проводится прежде всего пациентам с костными метастазами, подтвержденными данными магнитно-резонансной томографии (МРТ), компьютерной томографии (КТ), однофотонной эмиссионной КТ, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ-КТ). Кроме того, необходимо подтвердить, что метастазы накапливают остеотропные радиофармпрепараты (99mТс-технефор/фосфотех/резоскан или 18F-NaF), исключить прогрессирование внекостных метастазов (молекулярная визуализация, МРТ, КТ, ультразвуковое исследование). На основании результатов обследований оценивают целесообразность назначения радионуклидной терапии с учетом стадии и динамики заболевания, сочетания с другими методами лечения, а также гемопоэз, функции печени и почек.

Основными лимитирующими факторами радионуклидной терапии являются наличие висцеральных метастазов и клинически значимое поражение лимфатической системы (гидронефроз, лимфостаз, образование более 3–5 см в диаметре). В целях предотвращения развития гемолитической токсичности во время лечения препаратом Ra-223 необходим обязательный двойной контроль показателей крови перед назначением терапии.

Ra-223 может использоваться как до, так и после химиотерапии. Согласно результатам исследования ALSYMPCA, Ra-223 статистически значимо увеличивает общую выживаемость пациентов, ранее не получавших химиотерапию, а также получавших доцетаксел4.

При терапии Ra-223 необходимо поддерживать кастрационный уровень тестостерона. Для этого применяют агонисты/антагонисты андрогеновых рецепторов или выполняют хирургическую кастрацию. Как показали результаты исследования ERA-223, сочетание Ra-223 и абиратерона ацетата с преднизолоном у больных с невыраженными симптомами нецелесообразно. Исследования энзалутамида не проводились, но мировое сообщество сходится во мнении, что гормонотерапию второй линии надо применять последовательно с Ra-223.

Не менее актуален вопрос сочетания радионуклидной и лучевой терапии. При радионуклидной терапии доза облучения зависит от размеров очагов: чем крупнее очаг, тем меньше поглощенная доза. Схема лечения ряда метастазов, особенно крупных, дополняется лучевой терапией. Таким образом, дистанционная лучевая терапия позволяет увеличить суммарную поглощенную дозу в отдельных очагах, повысить эффективность радионуклидной терапии, снизить риск скелетно-ассоциированных осложнений.

Возможным вариантом лечения может быть сочетание Ra-223 и остеотропной терапии бисфосфонатами и деносумабом без ограничений. Применение Ra-223 после самария оксабифора, 153Sm или 89Sr-хлорида не сопряжено с дополнительными рисками. Однако количество гематологических нежелательных явлений после применения Ra-223 ниже, чем после применения бета-эмиттеров. Срок использования дихлорида Ra-223 после бета-эмиттеров зависит от скорости восстановления показателей крови, но не ранее чем через четыре недели. Недопустимо использовать самария оксабифор, 153Sm один раз в месяц. Если два цикла в таком режиме перенести можно, то после третьего цикла разовьется необратимая тромбоцитопения, что сделает невозможным проведение терапии препаратом Ra-223.

Важный момент: с препаратом Ra-223 может работать только персонал, имеющий разрешение на обращение с радиофармацевтическими препаратами, причем исключительно в специализированных лечебных учреждениях. Минимальный набор оборудования для работы с Ra-223: радиационно-защитная ширма и дозкалибратор, откалиброванный под Ra-223. Активная доза препарата – 55 кБк/кг. Объем вводимого препарата рассчитывается так: масса тела пациента (кг) × активная доза (55 кБк/кг): коэффициент радиоактивного распада × 1100 кБк/мл.

Ra-223 вводится в виде медленной внутривенной инъекции (обычно до одной минуты). Внутривенный катетер промывается изотоническим раствором хлорида натрия до и после инъекции. Курс лечения Ra-223 – шесть инъекций по 55 кБк/кг массы тела, вводимых с интервалом. После внутривенного введения Ra-223 быстро выводится из системного кровотока и направляется в целевые очаги. На фоне терапии препаратом Ra-223 вероятность серьезного повреждения окружающим людям маловероятна. Достаточно соблюдать стандартные гигиенические меры.

Важным аспектом радионуклидной терапии является мониторинг эффективности и безопасности лечения. Цели мониторинга:

• оценка безопасности, подразумевающая возможность подключить методы сопроводительной терапии для коррекции нежелательных явлений;
• оценка динамики болезни (уровень ПСА) с возможностью применения других методов системной терапии (смена линии гормонотерапии);
• рестадирование – возможность исключить появление висцеральных метастазов, применить другие методы лечения.

Собственный опыт Т.Ю. Кочетовой и опыт зарубежных коллег показывает, что о наличии той или иной динамики можно судить по изменениям двух из трех параметров оценки состояния больных костными метастазами – клинической картины, маркеров (щелочной фосфатазы) и радиологических признаков (МРТ, КТ и др.). Такой подход позволяет более точно определять динамику заболевания и дифференцировать обострение от прогрессирования. На основании этих принципов был выработан алгоритм оценки динамики костных очагов у больных КРРПЖ. Перед каждым циклом терапии Ra-223 (один раз в три-четыре недели) у пациентов оценивают уровни ПСА, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы.

Нередки ситуации, когда уровень ПСА увеличивается, а уровень щелочной фосфатазы не только не повышается, а, наоборот, снижается. В этом случае рекомендуются дополнительные исследования, такие как ПЭТ-КТ с ПСМА (простатический специфический мембранный антиген) или холином, КТ/МРТ. Чаще повышение уровня ПСА в отсутствие увеличения уровня щелочной фосфатазы обусловлено поражением лимфатических узлов либо висцеральными метастазами. Выявление этих патологий требует смены тактики лечения. Не исключен переход на химиотерапию или ПСМА-терапию. При повышении уровня щелочной фосфатазы показано проведение контрольной сцинтиграфии для подтверждения прогрессирования.

Алгоритм наблюдения за больными КРРПЖ с костными метастазами в период лечения препаратом Ra-223 включает также клиническую оценку по данным КТ или МРТ, сцинтиграфии, контроль симптомов.

■■■
Альфа-эмиттер дихлорид Ra-223 – препарат с доказанной эффективностью в отношении увеличения общей выживаемости больных КРРПЖ с костными метастазами. Изотоп радия имитирует кальций и образует комплексное соединение с минералом костной ткани гидроксиапатитом. Благодаря этому изотоп радия таргетно воздействует на участки ремоделирования костной ткани. Период полураспада Ra-223 – 11,4 дня. Как показали результаты клинических исследований, у пациентов с метастатическим КРРПЖ на фоне применения препарата снижаются проявления болевого синдрома и повышается качество жизни. Терапия Ra-223 характеризуется низким уровнем миелотоксичности и незначительными побочными эффектами.