В рамках XXIII Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании Bayer. В приветственном слове председатель симпозиума д.м.н., специалист ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) Валерий Владимирович Бредер подчеркнул, что в системной терапии опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) очень важно соблюдать баланс эффективности и безопасности. Достижение его является одной из самых серьезных проблем, с которыми сталкиваются врачи при лечении пациентов. Участники симпозиума обсудили актуальные проблемы, достижения и перспективы лечения онкологических заболеваний ЖКТ, а также вопросы эффективности и безопасности современных методов терапии опухолей.
Михаил Юрьевич Федянин,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
Выступающий рассказал о том, что изменилось в третьей и последующих линиях терапии пациентов с колоректальным раком (КРР). Он отметил, что в настоящее время многие ученые пытаются разделить понятия повторного назначения препарата. Для этой цели были введены четыре специальных термина, которые можно употреблять при описании процесса лечения: реинтродукция, речелендж, ретритмент и first exposure. Докладчик остановился на реинтродукции и ретритменте.
Реинтродукция – это повторное применение препарата, но в том случае, если ранее он помог достичь какого-либо эффекта или стабилизации, а затем лечение было прекращено по той или иной причине и пациент перешел на поддерживающую терапию, но через некоторое время после светлого промежутка ремиссии снова запрогрессировал.
Ретритмент – это назначение препаратов, которые входят в ту же группу, например рамуцирумаб после бевацизумаба. То есть сначала применяется один препарат, а потом на третьей-четвертой линии терапии используется другой.
М.Ю. Федянин сообщил, что повторное назначение препаратов после прекращения терапии было исследовано достаточно хорошо. Важными данными являются результаты нескольких исследований: с точки зрения доказательной медицины такой метаанализ является наиболее убедительным для специалистов.
В этих исследованиях пациенты сначала получали оксалиплатин, а повторно его назначали либо после химиотерапевтических каникул, либо после предыдущей терапии. И оказалось, что чем больше был светлый промежуток ремиссии, тем выше была вероятность достижения ответа при повторном назначении оксалиплатина.
Здесь действует общий химиотерапевтический принцип – деление этого промежутка на больше и меньше шести месяцев. Если онкологический процесс прогрессировал в течение полугода с момента первого курса оксалиплатина, то повторное назначение препарата ассоциируется с абсолютно короткой медианой выживаемости без прогрессирования (ВБП) – всего около трех месяцев. Но если отметка в шесть месяцев была преодолена, то можно ожидать хороший результат ВБП – четыре месяца. А если с последнего назначения препарата, на котором был эффект, прошел год, то в таком случае при повторном назначении препарата можно достичь ВБП уже семь месяцев при медиане общей выживаемости (ОВ) 20 месяцев. То есть в таком случае с точки зрения медианы продолжительности жизни все лечение как будто начинается заново.
Описанный выше метаанализ был опубликован в 2009 г. С тех пор прошло десять лет, и появились новые работы, которые приводят абсолютно такие же результаты. Была проанализирована группа пациентов, у которых был зафиксирован контроль болезни и прогрессирование развилось не ранее чем через шесть месяцев после последнего курса. В данном случае даже ставили отметки менее и более 12 месяцев. Частота объективных ответов находилась на уровне 30% – это очень высокий показатель для данной линии лечения. Показатели медианы ОВ составили 18 месяцев. При отсутствии таргетных препаратов медиана ОВ у всех пациентов с метастатическим КРР составляла 18 месяцев, то есть эффект оказался аналогичным.
В процессе этой работы авторы решили выяснить, что лучше: снова назначать оксалиплатин или сначала иринотекан, а потом оксалиплатин, то есть, условно говоря, перенести его на третью линию. Оказалось, что в отношении ВБП введение иринотекана между повторным назначением оксалиплатина роли не играло, но в отношении ОВ расхождение графиков было довольно убедительным. Возможно, эти данные связаны с отбором пациентов и могут быть случайными, но авторы исследования пришли к следующему выводу. Если после первого назначения оксалиплатина в первой линии был эффект и затем после длительного срока пациент запрогрессировал, возможно снова сделать реинтродукцию оксалиплатина, а при введении иринотекана препарат может быть поставлен на третью линию. Это увеличит медиану ОВ.
Специалисты решили выяснить, какой подход будет эффективнее: введение в терапию новых препаратов, например регорафениба или любого другого, который ранее пациент не получал, или повторное назначение эффективных ранее применявшихся препаратов, после которых был длительный период ремиссии. Исследования показали, что если пациенты отвечали на первую и/или вторую линию терапии, то в дальнейшем можно провести повторное назначение препаратов, а все другие варианты лечения оставить в запасе, чтобы лечить пациента в будущем.
Возможна также ситуация, когда пациенты прогрессировали на первой и второй линии и не было никаких эффектов от лечения. Исследование показало, что в данном случае выигрывало назначение препаратов нового ряда, которые пациент раньше не получал, в частности регорафениба.
Следующим вариантом использования схем лечения является применение препаратов, входящих в ту же группу, что и препараты, которые пациент получал ранее. Известно, что при терапии анти-VEGF-препаратами происходит уменьшение (редукция) так называемого сосудистого русла – нормализация сосудистого русла в опухоли. Клинические эксперименты на ретроградных моделях с раком легкого показали, что при отмене этих препаратов происходит быстрое восстановление ангиогенеза опухоли.
Последующие клинические исследования показали эффективность сунитиниба при лечении больных с первичными заболеваниями почек. Перед операцией пациентам проводили терапию сунитинибом, и в процессе лечения по биопсии было отмечено уменьшение активности ангиогенеза в опухоли. Затем был перерыв в лечении на несколько дней, чтобы сделать операцию. При оперативном лечении повторно оценивалось состояние русла в опухоли. Результаты показали, что после отмены сунитиниба происходит быстрое возвращение сосудистого ангиогенеза в опухоли. Таким образом, специалисты решили, что нужно продолжать антиангиогенное воздействие, но, возможно, уже другим препаратом. Такой подход дал хорошие результаты в онкологическом лечении больных КРР.
Результаты показали, что даже бевацизумаб во второй линии лечения по сравнению с химиотерапией (ХТ) приводит к увеличению показателей. И абсолютно такие же данные получены и при назначении после рамуцирумаба антиангиогенного препарата, но уже другого ряда. В таких случаях можно также назначать афлиберцепт в первой, третьей, четвертой линии.
Было также проведено исследование по анти-EGFR-терапии, чтобы выяснить, можно ли повторно назначать препараты, если, например, применялся цетуксимаб и затем сделали реинтродукцию цетуксимаба. Результаты показали, что в первой и второй линии продолжение анти-EGFR-терапии не дает хороших результатов – она может реализоваться только у пациентов с абсолютным отсутствием мутаций в генах RAS, BRAF, PIK3CA, которые составляют очень небольшую группу пациентов. Такие результаты объясняются тем, что опухоль изначально гетерогенна – с мутациями. Если их нет, это означает, что мутантный ген составляет менее 5% всего участка ДНК. Если EGFR-терапия работает, то опухоль замещается мутантными формами и дальнейшее применение EGFR-терапии абсолютно неэффективно.
Такие же результаты показало клиническое исследование по изучению повторного назначения цетуксимаба на третьей линии. Тогда в первой линии пациентам давали бевацизумаб, во второй линии прогрессирования пациенты получали как минимум четыре месяца ХТ с включением уже бевацизумаба, а на третьей линии вновь назначался цетуксимаб. Во всей популяции больных эффект был незначительным. Но если мутантного гена не было, то показатели выживаемости пациентов, которые получали анти-EGFR повторно на третьей линии, были значимо выше. Эти больные жили дольше тех пациентов, у которых мутантный ген присутствовал. Авторы исследования предполагают, что именно наличие или отсутствие мутантного клона после первой линии анти-EGFR-терапии может определить, нужно ли повторять анти-EGFR-терапию на второй или третьей линии.
В настоящее время мы можем ориентироваться лишь на следующие клинические данные. Результативность панитумумаба после цетуксимаба в первой линии определяется клиническим эффектом. Если на нем был ответ на анти-EGFR-терапию в первой линии, то реинтродукция анти-EGFR (уже другого препарата) в третьей-четвертой линии может дать эффект в 5–40%.
Но если у пациента началась прогрессия после терапии, например, оксалиплатином, то при переходе на третью линию терапии можно посмотреть на наличие определенных подтипов опухоли. Например, в 4% случаев может случиться микросателлитная нестабильность (МСН) высокого уровня. В таком случае назначение монотерапии пембролизумабом, ниволумабом или их комбинации дает довольно хороший уровень объективных ответов – порядка 30–50% во второй и третьей линии лечения. Но при опухолях с микросателлитной стабильностью (МСС), которые составляют 94% всей популяции, данный подход неприменим.
Можно посмотреть, если ли экспрессия Her-2/neu. Следует отметить, что для контроля роста опухоли на моделях Her-2-позитивных больных с КРР одного трастузумаба абсолютно недостаточно – нужно комбинировать его с анти-EGFR. Клинические исследования (в том числе HERACLES) показали, что комбинация трастузумаба и лапатиниба дает 35% объективных ответов при Her-2-позитивном колоректальном химиорефрактерном раке. При комбинации с пертузумабом можно получить очень хорошие результаты (те же самые 35–38%).
В настоящее время еще не во всех рекомендациях можно встретить возможность назначения Her-2-терапии при раке толстой кишки в третьей-четвертой линии, потому что в отдаленных показателях выживаемости до сих пор непонятно, какую ОВ дает данный подход при КРР. В этом году был предложен интересный вариант: трастузумаб и тукатиниб (это тоже тирозинкиназный ингибитор). Исследование показало, что при таком варианте терапии наблюдается 50% объективных ответов, а медиана ОВ составила 18 месяцев. М.Ю. Федянин считает, что в дальнейшем такой режим может войти во все рекомендации.
При анти-EGFR-терапии и наличии гиперэкспрессии Her-2 определяют резистентность к EGFR-терапии. Поэтому если пациент получал цетуксимаб, то во второй линии нужно при возможности сделать у него биопсию – в этом случае частота экспрессии этой молекулы рецептора будет порядка 10%. Но есть один важный момент: данный подход реализуется только в том случае, если опухоль не имеет мутаций RAS, потому что мутации RAS являются ярко выраженными драйверами. Какие-либо побочные изменения, появляющаяся гиперэкспрессия или редкие мутации абсолютно не влияют на течение КРР. Исследование показало, что на применение трастузумаба у больных с мутацией и гиперэкспрессией Her-2 ответа не было ни у одного пациента.
Еще один возможный подход – поиск редких мутаций. Сейчас на подходе к использованию два препарата, ингибирующих НТРК. И есть данные о транслокации, которые показали очень хороший эффект. К сожалению, частота таких мутаций не очень велика – при КРР они проявляются менее чем в 1% случаев. Но применение НТРК-ингибиторов дает результаты по ОВ: опухоли уменьшаются, а у химиорефрактерных пациентов даже получены полные ответы.
Необходимо помнить, что при МСН можно встретить, например, мутацию в генах BRCA. В этом случае можно попробовать назначить олапариб и т.п. Для опухолей с МСН характерно накопление большого количества мутаций, среди них, возможно, окажется такая, к которой можно подобрать лечение.
Кроме того, есть группа BRAF-мутированных опухолей. При КРР BRAF-мутации встречаются в нескольких вариантах в зависимости от мутагенности.
Некоторые мутации вызывают агрессивное течение опухоли, и медиана продолжительности жизни, по данным академических центров, находится на уровне 11 месяцев с момента диагностики болезни. А если это опухоли, которые лечатся не в академических центрах, а в обычных клиниках (например, в США), то в 2019 г. медиана составляла всего шесть месяцев.
В западной популяции описывается частота встречаемости BRAF-мутаций при КРР на уровне 8–10%. В российской популяции этот показатель составляет около 5%, при этом по частоте поражения органа в период локализации первичной опухоли второе место занимает именно прямая кишка, что в западной популяции не наблюдается никогда.
В этом году вышло исследование III фазы, которое изучало применение нескольких тирозинкиназных ингибиторов, таких как BRAF-ингибитор энкорафениб, МЕТ-ингибитор бениметиниб, анти-EGFR-моноклональные антитела цетуксимаб. Оно показало, что в таком варианте во второй и третьей линии можно достичь хороших результатов и объективных ответов на уровне 26%, а показателя ВБП – на уровне пять месяцев. Но при этом цетуксимаб с иринотеканом во второй и третьей линии дают всего 2%, и анти-EGFR-терапия в этом случае, к сожалению, не работает.
В настоящее время есть препарат, продемонстрировавший эффективность в отношении ВБП и ОВ в популяции с химиорефрактерным КРР, – это регорафениб. Его применение показало рост показателей выживаемости и снижение рисков смерти, но препарат тяжело переносится. Практически 50% больных испытывают токсичность 3–4-й степени, прекращение терапии может быть в 60% случаев. При плохом соматическом статусе ECOG 2 показатели выживаемости на регорафенибе будут очень низкие: медиана продолжительности жизни в этом случае составляет 1,9 месяца. Поэтому при ECOG 2 данный препарат назначать не следует, но пациенты с ECOG 0–1 значимо выигрывают от назначения регорафениба.
Метаанализ шести исследований показал, что у пациентов, которые начинают первый курс со сниженной дозы регорафениба, есть тенденция к улучшению показателей ОВ. Кроме этого, регорафениб проявил иммуномодулирующие свойства – способность изменить иммунонечувствительный фенотип на иммуночувствительный. Исследования продемонстрировали, что комбинация иммунотерапии и регорафениба при опухолях с МСС хорошо переносится и дает хороший ответ. Частота объективных ответов на данную комбинацию при раке желудка составила 44%, в группе КРР – 33%. То есть если регорафениб дает 1–2% полных ответов, а ниволумаб при опухолях с МСС дает 0%, при этом комбинация этих двух препаратов дает 33% при КРР. Раньше таких результатов никогда не было!
М.Ю. Федянин напомнил, что регорафениб не следует назначать в полных дозах – их нужно минимизировать. Это позволит обеспечить лучшую переносимость препарата, он сможет реализовать свое противоопухолевое действие, и продолжительность жизни пациентов увеличится. Режим эскалации дозы регорафениба будет внесен в новые клинические рекомендации по терапии КРР, которые в настоящий момент утверждаются Минздравом РФ.
