В рамках XXIII Российского онкологического конгресса состоялся сателлитный симпозиум компании Bayer. В приветственном слове председатель симпозиума д.м.н., специалист ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва) Валерий Владимирович Бредер подчеркнул, что в системной терапии опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) очень важно соблюдать баланс эффективности и безопасности. Достижение его является одной из самых серьезных проблем, с которыми сталкиваются врачи при лечении пациентов. Участники симпозиума обсудили актуальные проблемы, достижения и перспективы лечения онкологических заболеваний ЖКТ, а также вопросы эффективности и безопасности современных методов терапии опухолей.
Рак печени: десять лет спустя. Куда идем?
Валерий Владимирович Бредер,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
Как отметил выступающий, количество пациентов с раком печени увеличивается с каждым годом. По прогнозам, смертность от этого заболевания к 2030 г. прирастет на 40%. В.В. Бредер напомнил, что в 2007 г. появился препарат сорафениб, который поможет отдельной категории пациентов с данным заболеванием. Кроме этого, опыт некоторых стран, например Японии, показал, что введение государственных скрининговых программ по выявлению риска развития рака печени приводит к значительному увеличению выживаемости пациентов. Но специалисты должны быть готовы к тому, что расширение программы скрининга увеличит количество кандидатов на радикальное лечение.
Три года назад в России было всего четыре центра трансплантологии, которые были готовы проводить пересадки по поводу рака печени, сейчас таких центров уже больше десяти, а возможности применения радиологии есть уже во многих клиниках.
Самым главным является вопрос лекарственного обеспечения таких пациентов. В настоящее время в распоряжении специалистов появился целый спектр активных противоопухолевых препаратов. Обсуждается вопрос комбинации режимов, препаратов и методов лечения. Очевидно, что в онкологии раннее начало лекарственной терапии дает возможность реализации нескольких линий лечения. Но ситуацию осложняет тот факт, что гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) – это химиорефрактерная опухоль, которая является «наследницей» клеток-прародителей и имеет те же самые механизмы защиты, поэтому редко (менее чем в 10%) реагирует на монохимиотерапию.
Препараты с различными механизмами действия не смогли решить эту проблему. В этом случае химиотерапия дает дополнительный шанс, но увеличения выживаемости не обеспечивает. Первые результаты применения комбинации цитостатиков с мультикиназными ингибиторами увеличивали выживаемость, но серьезной доказательной базы для назначения такой комбинации пока нет.
В версии NCCN рекомендаций 2019 г. предлагается следующее. В первой линии лечения зарегистрированы два препарата – мультикиназные ингибиторы сорафениб и ленватиниб. В показаниях к их назначению есть некоторые различия: ленватиниб нельзя рекомендовать пациентам с некомпенсированной функцией печени.
Кроме сорафениба есть пять лекарственных препаратов, которые как вариант могут применяться после ленватиниба. Это мультикиназные ингибиторы, анти-IgE-препараты и два СО2-препарата из класса ингибиторов контрольных точек иммунитета.
Спектр активности сорафениба известен, и многие исследования доказали его эффективность. Но сочетание этого препарата с химиоэмболизацией – это очень серьезный вопрос, который еще исследуется. Две фазы клинических исследований в Южной Корее показали неплохие результаты с точки зрения выживаемости, но два европейских клинических исследования не показали достоверного улучшения отдаленных результатов по выживаемости. Использование этого препарата при адъювантной терапии тоже не дало результатов. В клиническом исследовании REFLECT сравнение ленватиниба с сорафенибом показало отсутствие значимых различий в ОВ.
Для большинства опухолей проблема двух мультикиназных ингибиторов и многих других заключается в том, что до сих пор не найден предиктор эффекта. Одним из немногих возможных факторов, которые настраивали бы на продолжение лечения, является более высокая токсичность препарата, которая коррелирует с объективным эффектом.
В числе зарегистрированных показаний во второй и третьей линии лечения ГЦР указана иммунотерапия. Недавнее исследование показало, что в первой линии сравнение ниволумаба и сорафениба достоверных различий в медианах выживаемости не дало.
В.В. Бредер рассказал также об исследовании препарата регорафениб, которое впервые показало возможность лечения пациентов после сорафениба. Такой подход показал значимое увеличение выживаемости. В рекомендации на 2020 г. внесен режим с редукцией стартовой дозы регорафениба для больных ГЦР.
Специалист отметил, что в настоящее время появился новый препарат кабозантиниб, регистрация которого в России ожидается в ближайшее время, но в клинические рекомендации на следующий год он войти не успеет. Это тоже мультикиназный ингибитор, который показал прекрасные результаты по увеличению выживаемости больных, во второй линии прогрессировавших на сорафенибе. Таким образом, при выборе второй линии терапии ГЦР есть следующие опции: регорафениб (отношение риска выживаемости 0,63), кабозантиниб (0,76) и рамуцирумаб (0,71).
По сравнению с мультикиназными ингибиторами иммунотерапия переносится гораздо лучше. И это очень существенный плюс, который важен в том числе у пациентов с некомпенсированной функцией печени.
В.В. Бредер сообщил, что сочетание атезолизумаба с бевацизумабом в сравнении с сорафенибом в рамках третьей фазы клинических исследований EMBRACE-50 доказало свое преимущество над стандартом со значимым увеличением ОВ, ВБП и числа объективных эффектов.
Крайне сложной проблемой является прогрессирование рака печени после трансплантации, потому что в ближайшее время количество пересадок в РФ будет быстро увеличиваться. Для терапии таких пациентов можно использовать сорафениб. Недавно был опубликован анализ результатов лечения этим препаратом, а потом регорафенибом – такой подход показал значимый результат по продолжительности жизни. Но иммунотерапию в этой ситуации использовать нельзя.
Перспективы лекарственной терапии подтверждаются клиническими исследованиями – это комбинированное применение препаратов. Данный выбор будет определяться целью и переносимостью терапии у конкретной популяции больных. В дальнейшем будет продолжен поиск предикторов эффективности препаратов. Также будет решаться вопрос об использовании иммунотерапии в монорежиме, анти-PD-L1 или анти-PD1 и при противопоказаниях к комбинациям, поскольку это будет актуально в первой линии. Остается вопрос использования второй линии терапии после сорафениба, так как сейчас есть проблема ориентации прогрессирования на ленватинибе. Но никаких исследований на этот счет пока еще нет.
В.В. Бредер считает, что в настоящее время врачи могут ориентироваться на результаты предыдущих исследований и назначать регорафениб – единственный доступный препарат, который показал достоверное увеличение ОВ во второй линии. Иммунотерапия, к сожалению, ничего подобного не показала, но отказываться от нее тоже не следует, потому что с наличием такого спектра препаратов есть и третья линия лечения.
Новая парадигма лечения химиорефрактерного мКРР: как добиться баланса эффективности и хорошей переносимости терапии
Елена Владимировна Артамонова,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В начале своего доклада Е.В. Артамонова констатировала, что надежды на таргетную терапию в плане переносимости не оправдались. С одной стороны, большинство достижений в терапии опухолей последних двух-трех десятилетий связано с появлением таргетных агентов, и эти препараты имеют конкретную мишень – злокачественные клетки. Но все известные на сегодняшний день мишени представлены на нормальных клетках организма и могут повреждаться в процессе терапии, хотя в целом таргетная терапия имеет значительно более благоприятный профиль токсичности. С другой стороны, использование новых препаратов вызвало появление новых типов побочных эффектов, которые могут быть связаны с типом строения самого таргетного препарата, например, моноклональные антитела к иммуноглобулину дают нежелательные реакции. Такие проявления могут быть связаны с мишенями, которые блокируются таргетными препаратами.
В этом отношении регорафениб – это мультикиназный ингибитор с очень широким спектром действия. Он блокирует тирозинкиназы не только опухолевых клеток (KIT, PDGFR, RET), но и микроокружения опухоли – нормальных клеток организма, а также всех трех рецепторов с сосудистым и эпителиальным фактором роста, расположенных в нормальных клетках. Поэтому нежелательные явления (НЯ) от применения данного препарата были ожидаемы.
При применении регорафениба очень важна оптимизация дозы, поэтому в действующую на территории РФ инструкцию внесена максимально переносимая доза препарата для среднего обычного пациента. Профиль безопасности регорафениба изучен хорошо, и в исследованиях III фазы обозначены среди НЯ слабость, ладонно-подошвенный синдром, механизм которого до сих пор неясен, диарея, анорексия, изменение голоса. Среди нежелательных явлений есть также артериальная гипертензия (АГ), так как препарат блокирует тирозинкиназы сосудистых рецепторов. Е.В. Артамонова отметила, что если при лечении возникают НЯ различных степеней тяжести, то они возникают сразу: в начале лечения они бывают ярко выраженными, затем их выраженность снижается. Но это происходит не от привыкания организма к препарату, а благодаря усилиям врачей, которые меняют дозу препарата и назначают сопутствующую терапию, что приводит к уменьшению степени тяжести НЯ.
Различные НЯ заявляют о себе в разное время. Диарея появляется на 23,5 день приема препарата, в максимальной степени – на 31,5 день. Утомляемость начинается через две недели, и к третьей неделе наблюдается максимальная ее степень. Ладонно-подошвенный синдром стартует к двум неделям, максимальная выраженность – к третьей неделе. АГ начинается на второй неделе, после чего достаточно быстро показатели достигают максимума. Тогда назначаются гипертензивные препараты и предпринимаются меры для нормализации давления.
Рандомизированные исследования дали важную информацию о профиле безопасности регорафениба. В исследовании CONCUR НЯ зарегистрированы у 10% пациентов и более и имели тот же спектр: ладонно-подошвенный синдром, повышение уровня билирубина, диарея, изменение голоса, АГ и слабость. В исследовании CORRECT результаты были аналогичными.
При рассмотрении зависимости профиля безопасности от нозологии можно отметить следующее. Все указанные данные по НЯ получены при неметастатическом КРР. Исследование GRID, проведенное на больных с предлеченными гастроинтестинальными стромальными опухолями, показало примерно такую же частоту НЯ: 4-я степень – очень редко, 3-я степень – у 58% пациентов, нежелательные явления любой степени – практически у всех (98%), ладонно-подошвенный синдром 3-й степени был примерно таким же, что и в исследовании CONCUR, АГ – 23%, диарея – 5%, слабость, утомляемость, стоматит – 2%.
Но наибольшую тревогу в плане переносимости вызывает ГЦР у больных со скомпрометированной функцией печени. Как правило, ГЦР развивается на фоне хронических заболеваний печени или цирроза, что может значимо увеличить токсичность лечения, потому что регорафениб метаболизируется в печени.
Главным образом это происходит путем окисления с образованием двух метаболитов. Фермент CYP3A4 опосредует метаболизм регорафениба. При нарушении функции печени можно получить более продолжительную фармакокинетику и большую концентрацию метаболита, поскольку у метаболита М-5 период выведения до 100 часов, а пациент постоянно принимает новую дозу препарата. Таким образом, токсичность лечения у пациентов с ГЦР будет больше.
Еще одно серьезное НЯ для больных, которые ведут нормальный образ жизни, – это утомляемость. На регорафенибе утомляемость 3-й степени регистрируется в 6% случаев, и это требует редукции дозы. Как правило, прием препарата может быть продолжен с редукцией дозы, но по необходимости можно сделать перерыв. Е.В. Артамонова считает, что лучше редуцировать дозу препарата.
В 2% случаев возникает диарея 3-й степени, но до 4-й степени не доходит. Для решения этой проблемы нужно вовремя отменить препарат. Перерыв возможен, но редукция дозы и обычные противодиарейные методы лечения обычно оказывают необходимый эффект.
Е.В. Артамонова сообщила, что, как правило, НЯ у пациентов с ГЦР возникали в том случае, если последняя доза сорафениба была не стандартной, а редуцированной – составляла менее 800 мг в сутки. Таким образом, следует вывод, что все НЯ, которые развиваются на мультикиназных ингибиторах, в частности на регорафенибе, являются своеобразным фармакодинамическим показателем – маркером эффективности и достаточности конкретной дозы препарата конкретному пациенту. Препарат метаболизируется в печени, и у каждого пациента этот процесс индивидуален – в частности, у больных с ГЦР он скомпрометирован функцией печени. Таким пациентам необходимо редуцировать дозу сорафениба. Регорафениб в полной дозе они тоже переносят плохо.
Анализ НЯ, проведенный в зависимости от последней дозы сорафениба, показал, что если она была стандартной, то ладонно-подошвенный синдром 3-й степени регистрировался у 10%. Если доза по каким-то причинам была снижена, то ладонно-подошвенный синдром 3-й степени на регорафенибе регистрировался чаще – в 17% случаев. Утомляемость любой степени регистрировалась соответственно в 35 и 50% случаев, 3-й степени – в 8 и 11%. Анорексия любой степени наблюдалась в 25 и 40% случаев, причем в в последнем соотношении у больных, которым ранее врач был вынужден снизить дозу сорафениба, а 3-й степени – в 2 и 4% случаев, то есть не так часто, но тем не менее анорексия серьезно осложняла жизнь больных. Поэтому если пациент при лечении вынужденно принимал редуцированную дозу сорафениба, то при назначении регорафениба следует начинать с нижней дозы.
Результаты реальной клинической практики применения регорафениба в российской популяции пациентов показали, что реальная выживаемость примерно соответствует результатам, полученным в исследованиях. Интенсивно предлеченные больные, как правило, включаются в наблюдательные исследования.
Частота побочных эффектов в России очень варьирует, общая их частота достигла 95%, но НЯ 3–4-й степени составляют 25%. Для российских пациентов характерно, что часто они не знают о существовании у них АГ до начала лечения. По этой причине на вопрос врача о повышенном артериальном давлении пациенты отвечают отрицательно, но позже выясняется, что его просто не измеряли. Специалисты предполагают, что именно поэтому у российских пациентов есть потенциальная готовность к демонстрации такого НЯ, как гипертензия.
Е.В. Артамонова отметила, что в настоящее время профиль безопасность регорафениба хорошо изучен. Врачи уже научились работать с препаратом, знают, что можно от него ждать, и предупреждают развитие НЯ. Для лучшей переносимости препарата специалисты должны использовать простую редукцию дозы, общаться с пациентом и контролировать НЯ, но до остановки и прекращения лечения доводить не следует. По данным исследований, к коррекции дозы регорафениба приводит 67% НЯ, к уменьшению дозы – 38%, к временной приостановке – 61%, к прекращению применения – 14–16%. По мнению специалиста, ладонно-подошвенный синдром – это показатель не эффективности воздействия, а достаточности конкретной дозы конкретному пациенту.
Исследования показали, что пациенты, у которых развился ладонно-подошвенный синдром, демонстрировали лучший показатель выживаемости по сравнению с пациентами, у которых его не было. Для обеспечения эффективности терапии регорафенибом необходимо четко контролировать НЯ – для этого важно обеспечить пациенту связь с врачом в любое время, чтобы при необходимости врач мог скорректировать дозу препарата. Изменение дозы является важным инструментом для контроля переносимости регорафениба, улучшения качества жизни и повышения показателей выживаемости.
В целом тактика лечения основных НЯ во время терапии регорафенибом не отличается от стандартных методов коррекции ладонно-подошвенного синдрома, сыпи, стоматита, слабости, диареи, гипертензии, повышения трансаминаз. При этом очень важны коммуникация врача с пациентом и активный мониторинг НЯ в течение как минимум первых двух циклов. Надо помнить, что первое появление и максимальная выраженность НЯ регистрируются, как правило, через две-три, а по редким позициям – через четыре недели терапии.
Е.В. Артамонова сделала вывод, что регорафениб является эффективным вариантом выбора третьей линии терапии метастатического КРР с доказанным профилем эффективности. Применение регорафениба может способствовать лечению всеми доступными препаратами. Препарат эффективен и при других злокачественных новообразованиях. Стратегия оптимизации дозы в первом цикле улучшает переносимость и длительность терапии. Переносимость лечения является важной составляющей лечения, поэтому врач должен оценивать пользу и риск, выбирать адекватную дозу препарата по крайней мере для старта лечения пациентов.
