В январе 2020 г. в рамках Большой конференции RUSSCO «Рак молочной железы» состоялся сателлитный симпозиум компании Novartis. Докладчиками были ведущие российские онкологи, занимающиеся проблемами диагностики и лечения рака молочной железы (РМЖ).
Участники симпозиума обсудили актуальные проблемы, достижения и перспективы в лечении гормонозависимого HER2-отрицательного распространенного РМЖ (HR+ HER2- рРМЖ), а также проблему сохранения качества жизни пациенток, одного из важнейших критериев эффективности терапии рРМЖ в настоящее время.
Главная цель в лечении HR+ HER- рРМЖ на основании данных доказательной медицины
Антон Владимирович Снеговой,
д.м.н., профессор, заведующий отделением амбулаторной химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва)
Докладчик начал выступление с того, что люминальный подтип рРМЖ является наиболее распространенным подтипом рака молочной железы: на него приходится примерно 60% всех случаев РМЖ. По оценкам специалистов, ежегодно ожидается выявление более 1 млн новых случаев HR+ РМЖ.
На протяжении нескольких лет ведущие международные экспертные группы обновляют клинические рекомендации по диагностике и лечению распространенного РМЖ. Напри- мер, в клинических рекомендациях Четвертой консенсусной комиссии Европейской школы онкологии (ESO) и Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) указано, что при люминальном подтипе РМЖ основным методом лечения является эндокринная терапия, за исключением пациентов с висцеральным кризом или доказанной резистентностью к гормональной терапии (или подозрением на нее).
Однако реальная клиническая практика показывает, что примерно в 40–44% случаев (по данным немецкого и итальянского регистров) в качестве терапии первой линии пациенты по-прежнему продолжают получать химиотерапию. Сложно сказать, насколько эти данные соответствуют действительности, поскольку регистр не всегда позволяет оценить исходное состояние пациентки и наличие признаков висцерального криза или резистентности к гормональной терапии. Сегодня вопросы, связанные с применением эндокринной терапии, по-прежнему стоят достаточно остро. А.В. Снеговой отмечает, что появление современных препаратов открывает новые возможности в лечении, в том числе в выборе препаратов первой линии терапии по поводу распространенного заболевания. Согласно мнению эксперта, лечение любой метастатической фор- мы злокачественного заболевания – это всегда марафон. И если усилия распределяются правильно, то можно добиться необходимых результатов.
За последние годы в клинических исследованиях HR+ HER2- рРМЖ не наблюдалось прорывов в достижении статистически значимого улучшения общей выживаемости (ОВ): почти за 25 лет пятилетняя выживаемость пациенток с HR+ HER2- рРМЖ улучшилась менее чем на 5%, а статистически значимое улучшение ОВ за последние десять лет отмечалось только в редких исследованиях, посвященных таргетной терапии. Проведение исследований с доказательной базой – это сложный процесс, связанный прежде всего с поняти- ями о фазах исследования и понятиями первичных и вторичных точек. Как правило, для того чтобы препарат вошел в клиническую практику, проводится III фаза клинических исследований. Целью III фазы исследований является сравнение результатов, отражающих пользу нового препарата для пациента, а также его эффективность и безопасность по сравнению со стандартным лечением. Польза от лечения может выражаться только двумя показателями: пациент должен жить либо дольше, либо лучше. В идеале должна быть высокая выживаемость при хорошем качестве жизни, но это непростая задача, которая всегда ограничивает возможности внедрения препаратов. Чтобы соблюсти эти параметры, в исследованиях иногда используются суррогатные конечные точки.
Наиболее значимыми конечными точками испытаний III фазы являются ОВ или качество жизни. Любая другая конечная точка, позволяющая понять, будет ли данная комбинация препаратов эффективнее, чем стандартное лечение или плацебо, является суррогатной. Но если наблюдается удлинение медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП), это не всегда свидетельствует о том, что в группе пациентов, которые получают новую терапию, общая выживаемость будет выше по сравнению с группой, получающей плацебо или стандартную терапию.
Суррогатные конечные точки, такие как ВБП, требуют, чтобы при увеличении ВБП наблюдалось увеличение ОВ. Но заявить о том, что ВБП коррелирует с ОВ, недостаточно – это нужно доказать. Суррогатные конечные точки должны удовлетворять определенным условиям, которые называются критериями Прентиса. Согласно этим критериям, достижение истинной конечной точки предполагает достижение суррогатной конечной точки и не зависит от вида лечения. Истинная конечная точка – это время выживания пациента, а влияние лечения на выживаемость пациентов оценивается в исследованиях чаще всего через суррогатные конечные точки (выживаемость без прогрессирования или безрецидивную выживаемость (БРВ)), которые не всегда экстраполируются на статистически достоверное увеличение ОВ.
А.В. Снеговой в качестве иллюстрации привел исследование Bolero-2, в котором изучались эффективность и безопасность препарата афинитор (10 мг) в комбинации с экземестаном у женщин в постменопаузе с HR+ HER2- рРМЖ4. Пациентки были разделены на две группы: одна группа получала афинитор (Эверолимус®) 10 мг в день в комбинации с экземестаном (25 мг в день), другая – плацебо в комбинации с экземестаном (25 мг в день). Результаты исследования показали, что время без прогрессирования у группы пациентов, которые получали комбинацию экземестана с Эверолимусом, было в два раза выше, чем у группы, получавшей плацебо с Эверолимусом. При этом показатели общей выживаемости оказались практически одинаковыми. Эксперт подчеркнул, что такие данные являются ярким примером отсутствия статистически достоверного увеличения ОВ на фоне статистически значимого увеличения БРВ.
И все-таки, по мнению эксперта, использование суррогатных конечных точек необходимо. Во-первых, суррогатные контрольные точки (например, ВБП) позволяют понять, происходит ли «событие». Это позитивный момент, потому что он позволяет получать быстрые результаты по эффективности новой комбинации препаратов, делать соответствующие выводы и проводить дальнейшее исследование, не дожидаясь получения данных по общей выживаемости. Во-вторых, большее количество «событий» дает возможность использовать меньшие размеры выборки для исследования и тем самым сэкономить время, то есть нет необходимости использовать большую выборку пациентов для того, чтобы доказать статистическую достоверность полученных результатов. В-третьих, суррогатные конечные точки позволяют оценить эффективность исследуемого препарата вне связи с последующей терапией.
Но у суррогатных контрольных точек есть и определенные недостатки. Во-первых, несмотря на то что они вроде бы показывают эффективность лечения, эти точки не измеряют выигрыш для пациента: задержка прогрессирования опухоли, но с токсичностью, вызывающей ухудшение качества жизни, не обеспечивает реальной клинической пользы. К сожалению, БРВ или ВБП не связаны с токсичностью – они контролируют именно сам факт прогрессирования заболевания, то есть эффективность или неэффективность терапии.
Золотым стандартом в данном случае считается сочетание ОВ и приемлемого качества жизни. Во-вторых, есть и объективные ошибки. Это прежде всего неопределенность времени рецидива или прогрессирования и смещение цензуры – несбалансированное изъятие пациентов, которые подвергаются цензуре до рецидива или прогрессирования. Когда проводится анализ времени до прогрессирования суррогатной конечной точки, часто возникают ошибки, связанные с выборкой пациентов. Например, берутся пациенты с одинаковыми признаками, а все другие пациенты, которые выбиваются из этих признаков, просто не анализируются. В связи с этим при смещении в тот или иной конец интервала можно получить ту или иную ошибку, которая в дальнейшем повлияет на результаты по ОВ.
Докладчик пояснил, в чем заключается разница между ВБП и ОВ. ВБП – это время от рандомизации до прогрессирования опухоли или смерти. Прогрессирование опухоли – это индивидуально оцениваемое увеличение размеров опухоли в одном из измерений, при этом подобная оценка подвержена влиянию слу- чайных или систематических ошибок. ОВ – это интервал от рандомизации до смерти по любой причине (документируется на основании даты смерти). ОВ – это непосредственный показатель, отражающий клиническую пользу, что исключает возможность каких-либо двусмысленных толкований.
Несмотря на то что ОВ обладает наилучшим показателем доказательности с точки зрения современных постулатов на введение препаратов в терапию, есть факторы, которые могут искажать значение ОВ. К искажающим факторам относятся различные вмешательства (лечения). Например, если пациент из группы плацебо переходит в группу исследуемого препарата (кроссовер) либо начинает получать другое альтернативное лечение, разница, которая была достигнута изначально, может быть нивелирована или уменьшена, и различие по ОВ получается статистически недостоверным. Отсутствие дальнейшего лечения или недостаточная приверженность пациентов режиму лечения также являются искажающими факторами. Одним из последствий влияния искажающих факторов ОВ является уменьшение наблюдаемой пользы исследуемого препарата.
А.В. Снеговой указал, что при определении ОВ при рРМЖ наблюдаются различия между клинической и статистической значимостью и в некоторых случаях врачи расценивают разницу в ОВ, достигнутую в клинических исследованиях, как клинически значимую, даже если статистическая значимость не достигнута. Сегодня золотым стандартом с точки зрения доказательной медицины является общая выживаемость и постулаты, принятые Европейским обществом медицинской онкологии (ESMO) и Управлением по контролю качества продуктов и лекарств США (FDA) в отношении конечных точек клинических исследований. В них указано, что наиболее приемлемой конечной точкой для клинических исследований III фазы является ОВ, как наиболее достоверная и предпочтительная.
А.В. Снеговой представил данные по общей выживаемости, полученные в рамках исследований трех ингибиторов циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). Результаты показали, что только у одного препарата Рисарг® (рибоциклиб) есть многократно доказанное статистически значимое достоверное увеличение ОВ при применении в первой линии терапии в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом в двух подгруппах пациенток (в постменопаузе и перименопаузе) по сравнению с другими ингибиторами CDK4/69.
А.В. Снеговой рассказал об инновационном исследовании MONALEESA-7 – рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании III фазы, в котором изучалась эффективность и безопасность рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией на фоне подавления активности яичников у женщин в пре- и перименопаузе с HR+ HER2- рРМЖ10. Исследовательская группа получала Рисарг® в дозе 600 мг в комбинации с гормонотерапией (гозерелин 3,6 мг + тамоксифен (n = 87) или НСИА (n = 248)) на фоне выключения функции яичников. Вторая группа получала плацебо в комбинации с гормонотерапией (гозерелин 3,6 мг + тамоксифен (n = 90) или НСИА (n = 247)) на фоне выключения функции яичников. Первичной конечной точкой была ВБП. Вторичными конечными точками были ОВ и другие показатели.
Результаты показали, что в исследуемой группе медиана ВБП составила 23,8 месяца, а в группе плацебо – 13,0 месяца. Результаты первого промежуточного анализа по ОВ показали, что в исследовательской группе, получавшей Рисарг®, медиана ОВ не была достигнута, а в группе пациентов, получавших плацебо с гормонотерапией, медиана ОВ составила 40,9 месяца. Специалист напомнил, что медиана ОВ – это время, в течение которого как минимум 50% пациентов остаются живыми. Если данная цифра не достигнута, это говорит о высокой эффективности новой комбинации препаратов и большей продолжительности жизни пациентов.
При дальнейшем наблюдении ОВ следующий срез данных анализировался в точке 42 месяца. В группе пациентов, которые получали комбинацию с Рисаргом, медиана ОВ по-прежнему не была достигнута, что говорит о высокой эффективности этой комбинации препаратов. Так, в группе, получавшей Рисарг®, через 42 месяца были живы более 70% женщин, а в группе пациентов, получавших только гормональную терапию, – лишь 46%. То есть ожидаемая выживаемость у них была хуже, чем в группе пациентов, которые получали новую комбинацию с рибоциклибом. На основании соотношения рисков можно говорить о снижении риска смерти в группе препарата Рисарг® на 28,8% по сравнению с группой плацебо.
Несмотря на то что медиана общей выживаемости еще не была достигнута на момент окончания сбора данных промежуточного анализа, увеличение продолжительности жизни на фоне терапии рибоциклибом было статистически значимым по сравнению с группой гормонотерапии (ОР 0,71; 95% ДИ 0,54–0,95, p = 0,00973)9.
На основе полученных данных Пятая консенсусная комиссия ESO – ESMO, которая была проведена осенью 2019 г., признала комбинацию рибоциклиба с ингибиторами ароматазы и изменение функции яичников наилучшей стратегией в группе пациентов с РМЖ в пре- и перименопаузе по сравнению с любыми другими комбинациями препаратов.
Для группы пациенток в пре- и перименопаузе с HR+ HER2- рРМЖ было также проведено исследование PALOMA-3 – рандомизированное двойное слепое исследование III фазы, в котором проводилось сравнение комбинации палбоциклиба с фулвестрантом и комбинации плацебо с фулвестрантом. К сожалению, в этом исследовании в общей популяции пациентов не было достигнуто статистически значимое увеличение общей выживаемости при применении палбоциклиба.
Эксперт также рассказал об исследовании MONALEESA-3, в котором были получены данные по достоверному увеличению ОВ на фоне терапии рибоциклибом в комбинации с фулвестрантом по сравнению с монотерапией фулвестрантом11. В нем приняли участие мужчины и женщины в постменопаузе с HR+ HER2- рРМЖ. В дан- ном исследовании время без прогрессирования показало статистически достоверное увеличение (20,5 против 12,8 месяца, p < 0,001)14. По результатам исследования общего популяционного анализа комбинация рибоциклиба с фулвестрантом в постменопаузе оказалась гораздо эффективнее, чем комбинация плацебо с фулвестрантом. При этом относительное снижение риска смерти на фоне терапии рибоциклибом составило 28%.
Таким образом, доступные в настоящее время ингибиторы CDK4/6 демонстрируют различия в клинической эффективности, что может быть обусловлено различием их физико-химических свойств. Деление клеток РМЖ в большей степени контролируется циклинзависимой киназой 4-го типа, чем 6-го типа. По данным доклинических исследований, рибоциклиб ингибирует CDK4 в восемь раз сильнее, чем CDK6, и этот показатель выше, чем у палбоциклиба. Уровень свободного препарата, доступного для связывания CDK4/6, также выше у рибоциклиба, чем у других препаратов этой группы. Однако клиническая значимость наблюдаемых фармакокинетических различий неизвестна, и золотым стандартом измерения клинической пользы с точки зрения доказательной медицины остается статистически значимое увеличение ОВ.
Как, достигая главной цели, сохранить качество жизни молодой пациентки с рРМЖ
Инесса Борисовна Кононенко,
к.м.н., сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва)
Выступающая начала доклад с того, что в современной онкологии качество жизни признано одним из ключевых критериев, доказывающих эффективность любой новой стратегии. Во всех клинических исследованиях основной задачей является оценка выживаемости. Сегодня улучшение качества жизни считается вторым по значимости (после выживаемости) критерием оценки эффективности любого противоопухолевого лечения.
Еще в 2001 г. два рандомизированных международных исследования по РМЖ, в которых проводилась прогностическая оценка качества жизни, показали, что настроение женщин во время лечения влияет на отдаленные результаты. В этих исследованиях приняли участие 2000 женщин с РМЖ в пре- и постменопаузе. Женщины заполняли опросники, которые включали четыре линейные шкалы самооценки основных параметров качества жизни: физическое благополучие, настроение, аппетит и повседневная активность. Женщин оценивали на фоне адъювантной терапии и ВБП, а также после прогрессирования заболевания. Также была проанализирована связь с ОВ. Результаты исследования показали, что для пациенток, которые получали адъювантную терапию, качество жизни не являлось прогностическим фактором отдаленных результатов. А вот что касается женщин в период после прогрессирования, то в этой группе уже через месяц было выявлено, что у молодых женщин настроение достоверно связано с показателем выживаемости: чем лучше настроение, тем выше выживаемость. При этом у женщин в постменопаузе точно такие же результаты были при улучшении аппетита. Такая же самооценка пациенток через шесть месяцев показала, что качество жизни действительно является предиктором ОВ у женщин в пременопаузе, если улучшаются физическое благополучие и аппетит. А у женщин в постменопаузе основными показателями для повышения ОВ являются физическое благополучие, настроение и аппетит.
И.Б. Кононенко привела данные еще одного исследования 2018 г. по оценке качества жизни, в котором приняли участие два онкологических центра. В нем участвовали 100 женщин с мРМЖ, которым была показана химиотерапия таксанами. Все женщины имели хороший статус, почти у 80% индекс Karnofsky ≥ 70%/ECOG < 2. У 36% женщин было высшее образование, а у 64% – среднее и ниже. Женщинам предоставили на выбор любой таксан: паклитаксел, доцетаксел, наб-паклитаксел, кабазитаксел. Они могли выбрать для своего лечения любой препарат на основе предоставленной им информации об эффективности, токсичности и логистике. Основной целью исследования была оценка восприятия пациентом важности этих показателей при выборе препарата химиотерапии. Медицинская информация предоставлялась в доступной форме с интерпретацией медицинских терминов (описательные характеристики, степень токсичности). Женщинам были выданы инструкции и оказывалась помощь при исследовании. В результате были выявлены четыре приоритетных фактора, которые влияют на выбор терапии.
Первое место заняла нейтропения; при выборе терапии был важен не сам факт такого побочного явления, а то, что нейтропения может привести к инфекции и госпитализации. На втором месте оказалась алопеция, которая также оказалась очень важным фактором для женщин. А на третьем месте была нейропатия. При этом выживаемость без прогрессирования оказалась только на четвертом месте. Но по сути именно эти четыре фактора оказались у пациентов самыми важными при выборе терапии.
В группе молодых женщин на первом месте при выборе терапии оказалась выживаемость без прогрессирования, а последующие три места заняла токсичность. На вопрос о том, почему токсичность является фактором выбора терапии, женщины ответили, что именно токсичность влияет на качество жизни и то время, которое они могут прожить, они должны жить качественно.
И.Б. Кононенко отметила, что нейтропения, как правило, бывает бессимптомной и женщины ее не чувствуют. Добавление нового препарата рибоциклиб увеличивает нейтропению по сравнению с гормонотерапией. Эксперт подчеркнула, что серьезно влияет на качество жизни такое побочное явление, как приливы. Известно, что практически у 80% женщин, которые получают гормонотерапию с выключением функции яичников, качество жизни ухудшается из-за приливов и других гинекологических симптомов. Исследование показало, что добавление рибоциклиба никак не влияет на этот побочный эффект: процент приливов был такой же, как в группе эндокринотерапии, но тем не менее он был.
Качество жизни пациенток с РМЖ подробно рассматривалось в исследовании MONALEESA-7 с помощью опросников Европейской организации по исследованиям и лечению злокачественных опухолей (EORTC).
В них комплексная оценка качества жизни проводилась по шкале физических и психологических симптомов, а также других аспектов функционирования пациентов: средний показатель времени до ухудшения качества жизни (TTDD) ≥ 10%, оценка трудоспособности (количество часов оплачиваемой работы, пропущенной за последние семь дней из-за неспособности работать или выполнять регулярные действия или из-за проблем со здоровьем), оценка повседневной активности и любых физических или эмоциональных проблем или симптомов. Анализ полученных результатов показал, что добавление рибоциклиба к эндокринотерапии сохраняет или улучшает статус глобального здоровья, социальной и физической функции, удлиняет медиану времени до ухудшения качества жизни (TTDD) ≥ 10% и улучшает показатель трудоспособности.
Оптимальный выбор первой линии терапии HR+ HER2- рРМЖ у пациентки после прогрессирования на ингибиторах ароматазы в адъюванте
Елена Игоревна Коваленко,
к.м.н., сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (г. Москва)
Выступающая сообщила, что благодаря успехам онкологии в настоящее время медиана выживаемости пациенток при мРМЖ за последние 20 лет увеличилась с 21 месяца в 1990-х гг. до 38 месяцев в 2010 г., а при гормонозависимом РМЖ медиана выживаемости увеличилась уже до 57 месяцев – сейчас такие пациентки живут почти пять лет.
Но это данные 2010 г., а с тех пор в клиническую практику было внедрено еще больше эффективных препаратов, поэтому показатели стали лучше. В настоящее время цель лечения метастатического РМЖ заключается в том, чтобы найти баланс между продолжительностью жизни и ее качеством. Для этого необходимо увеличение ОВ и ВБП, предотвращение осложнений, уменьшение симптомов заболевания и поддержание оптимального качества жизни. В качестве иллюстрации Е.И. Коваленко привела клинический случай. Пациентка Х., 69 лет. Диагноз: люминальный рак правой молочной железы T4N2M0. Комплексное лечение в 2016 г. (неоадъювантная химиотерапия: 4АС доцетаксел, лучевая терапия, радикальная мастэктомия, гормонотерапия летрозолом 2,5 года). Гистологически (core-биопсия): инвазивный дольковый рак G2. Рецепторы эстрогена (РЭ) – 7 баллов, рецепторы прогестерона (РП) – 7 баллов, HER2/neu – 0, Ki67 – 25%. Послеоперационное гистологическое исследование: опухоль 2,5 × 2 см, инвазивный дольковый рак с признаками патоморфоза 3-й степени. В трех лимфатических узлах метастазы с признаками патоморфоза 2-й степени.
Прогрессирование заболевания наблюдалось через два года в апреле 2019 г. – множественные метастазы в печень. Гистологически (биопсия печени): метастазы долькового рака. Иммуногистохимическое исследование: РЭ – 8 баллов, РП – 8 баллов; HER2/neu – 0, Ki67 – 48%. В анализах крови АЛТ – 35 ед/л, АСТ – 20 ед/л, общий билирубин – 15 мкмоль/л. Менопауза, висцеральные метастазы, бессимптомные метастазы. Прогрессирование заболевания на адъювантной гормонотерапии ингибиторами ароматазы через 2,5 года. Сопутствующие заболевания: контролируемые гипертоническая болезнь 2-й стадии, сахарный диабет 2 типа. Жалоб нет, хорошее качество жизни, категорически не настроена на химиотерапию.
С апреля 2019 г. пациентка получает гормонотерапию первой линии: фулвестрант + рибоциклиб. Лечение переносит удовлетворительно, отмечается клинически незначимая нейтропения, разрешающаяся в течение двух-трех дней при отмене препарата. Изменений на электрокардиограмме и клинических жалоб нет. На компьютерной томограмме от декабря 2019 г. зафиксировано уменьшение числа и размеров метастазов в печени.
Эксперт заявила, что, несмотря на значимость качества жизни, в настоящее время многие пациентки с мРМЖ не получают адекватного облегчения симптомов, которое могло бы улучшить качество их жизни, хотя для большинства пациенток с мРМЖ целью лечения является контроль заболевания при сохранении функционального статуса и качества жизни.
