На этот вопрос отвечали отечественные и зарубежные эксперты в рамках XXIII Российского онкологического конгресса на сателлитном симпозиуме компании MSD.
Взгляд зарубежного эксперта
Доктор Максимилан Хохмейер,
Wiener Kranken Hous Nord Hospital (Австрия)
В 1980-е гг. в арсенале онкологов было не так много средств для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Наиболее распространенными были так называемые платиновые дуплеты – сочетание препаратов платины и других цитостатических препаратов. Но наука не стоит на месте, и за последние два десятилетия подходы к лечению НМРЛ существенно изменились и усложнились. С появлением таргетной терапии в практике врача-онколога появилась необходимость определения драйверных мутаций. Возможности молекулярно-генетической диагностики позволяют выявлять широкий спектр мутаций – EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, RET, МЕТ, HRE2, NТRК. При их обнаружении пациент с НМРЛ имеет шанс получить максимальную эффективность лечения при назначении ингибиторов тирозинкиназы. Однако мутации выявляются не более чем у 30% пациентов. И возникает вопрос: что делать с оставшимися 70% пациентов? Для данной когорты пациентов сегодня доступна иммунотерапия, показавшая крайне высокую эффективность либо в монорежиме, либо в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.
Первые результаты, показавшие эффективность иммунотерапии, были получены в исследовании CheckMate-057, где ниволумаб сравнивали с доцетакселом во второй линии терапии пациентов с НМРЛ. Уже здесь был выявлен высокий потенциал иммунотерапии в лечении НМРЛ, а также продемонстрировано предиктивное значение такого биомаркера, как экспрессия белка программируемой клеточной гибели PD-L1. Затем были получены результаты исследования KEYNOTE-001, в котором исследовался другой иммунотерапевтический препарат – пембролизумаб, также продемонстрировавший эффективность в лечении пациентов с НМРЛ.
После успехов во второй линии исследователи перешли к испытаниям иммунотерапии у пациентов с НМРЛ, которые ранее не получали лечения. Первым успешным исследованием иммунотерапии в первой линии у больных с НМРЛ стало KEYNOTE-024, в которое включались пациенты с НМРЛ c высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50%). Пациенты распределялись в две группы, и им проводилась либо терапия пембролизумабом, либо химиотерапия. При этом имелась возможность перехода пациентов из группы химиотерапии в группу пембролизумаба (кросс-овер). Полученные результаты поразили исследователей – общая выживаемость была вдвое выше в группе пембролизумаба, даже с учетом тех пациентов, которые перешли с химиотерапии на иммунотерапию (рис. 1).
Это исследование дало однозначный ответ на вопрос, с чего начинать – с химио- или иммунотерапии. В моей практике есть несколько весьма впечатляющих случаев достижения полной ремиссии при терапии пембролизумабом пациентов с раком легкого, после чего терапия была прекращена и пациент вернулся к полноценной жизни. Исследование KEYNOTE-024 не только продемонстрировало высокую эффективность монотерапии пембролизумабом, но и подтвердило важность экспрессии PD-L1 как прогностического фактора общей выживаемости при иммунотерапии.
В 2019 г. на конгрессе ASCO мы также узнали, что по прошествии пяти лет у пациентов, лечение которых начиналось с иммунотерапии, выживаемость при высокой экспрессии PD-L1 приближалась к 30%. Это весьма впечатляющие результаты.
При использовании иммунотерапии важно понимать механизм ее действия и его влияние на оценку эффективности лечения. То, что при использовании химио- или таргетной терапии считалось прогрессированием и требовало отмены терапии, при применении иммунотерапии может являться псевдопрогрессированием. В этом случае при стабильном состоянии пациента иммунотерапию следует продолжать и можно добиться весьма значительных положительных результатов. Следует отметить, что псевдопрогрессирование при раке легкого наблюдается не очень часто – не более чем у 5–10% пациентов.
Высокая эффективность монотерапии пембролизумабом была продемонстрирована лишь для пациентов с высокой экспрессией, которая регистрируется в 25–30% случаев. И снова возникает вопрос – что делать с оставшимися 3/4 пациентов? Окончательный ответ на этот вопрос был получен в 2018 г., когда на конгрессе AACR были представлены результаты исследования KEYNOTE-189, в котором изучалась комбинация пембролизумаба и химиотерапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Полученные данные абсолютно точно убеждают нас в том, что вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 общая выживаемость при добавлении пембролизумаба оказывается существенно выше по сравнению с химиотерапией. При этом общая выживаемость оказывается лучше во всех группах пациентов – как в случае высокой экспрессии PD-L1, так и в ее отсутствие (рис. 2).
Одногодичная общая выживаемость находится в районе 60–70% во всех группах пациентов вне зависимости от экспрессии PD-L1. Частота ответов при добавлении пембролизумаба к химиотерапии также оказывается выше, чем при применении только химиотерапии.
В своей практике мы знаем, какие нежелательные явления (НЯ) могут ожидать пациентов как при химиотерапии, так и иммунотерапии, поэтому профиль НЯ при их совместном применении вызывал определенный интерес. При назначении комбинации не было выявлено каких-либо новых нежелательных явлений, которые могли бы повлиять на принятие решения о методах лечения. Единственная проблема – не всегда понятна причина развития того или иного НЯ, но это компенсируется тем, что частота развития тяжелых случаев невелика – в районе 1%.
Отдельного упоминания заслуживает терапия пациентов с метастазами в печень или головной мозг, поскольку обычно они не очень хорошо отвечают на лечение, но и у них иммунотерапия оказывается эффективной. При наличии метастазов эффективность иммунотерапии несколько снижается, однако остается клинически и статистически значимо выше, чем в группе химиотерапии (рис. 3, 4).
Комбинация пембролизумаба с химиотерапией оказалась эффективной у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. И медицинская общественность находилась в ожидании данных по эффективности при плоскоклеточном НМРЛ. Тогда же, в 2018 г., на конгрессе ASCO были представлены результаты исследования KEYNOTE-407, которые окончательно упрочили позиции пембролизумаба в качестве стандарта терапии пациентов с НМРЛ при отсутствии активирующих мутаций. Вне зависимости от экспрессии PD-L1 добавление пембролизумаба к химиотерапии паклитакселом и карбоплатином существенно увеличивало общую выживаемость (рис. 5).
Иммунотерапия – новое направление в лечении пациентов с НМРЛ. И при ее использовании возникают самые разные вопросы. На какие-то из них уже получены ответы, на другие еще только предстоит получить. К примеру, уже сейчас мы знаем, что развитие иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) корректируется с помощью глюкокортикостероидов и является определенным предиктором эффективности проводимой терапии. Исследования показали, что у пациентов, которые получали глюкокортикостероиды по поводу иоНЯ, выживаемость не ухудшалась.
Сейчас благодаря таргетной терапии и иммунотерапии мы вступаем в новую эру, когда можем дать нашим пациентам с НМРЛ уже не месяцы, а годы жизни.
Взгляд российского эксперта
Валерий Владимирович Бредер,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)
В Российской Федерации рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний. По официальной статистике, в 2018 г. в России было зарегистрировано более 55 тыс. новых случаев рака легкого.
Летальность на первом году с момента выявления огромная – 49%, то есть каждый второй пациент с раком легкого умирает уже в течение первого года. Это связано с поздней выявляемостью таких пациентов – в 70% случаев диагноз ставится, когда у пациента 3-я или 4-я стадия. Это подтверждают данные по количеству выполненных хирургических операций. За год их было 14 937, то есть только 26% пациентов подходят для выполнения радикального лечения.
В настоящее время российским врачам стал доступен достаточно большой перечень зарегистрированных иммуноонкологических препаратов, и такая терапия становится все более доступной в клинической практике.
Объективное состояние больного – это предиктор выживаемости. При ECOG 3–4 специалист практически всегда вынужден признавать свое бессилие. Но в ряде случаев онколог может предпринять попытку лечения таргетными препаратами, однако лишь для пациентов с выявленными активирующими мутациями. Если объективное состояние больного ECOG 2, то терапевтический арсенал расширяется и наряду с таргетной терапией можно воспользоваться иммунотерапией. И лишь при ECOG 0–1 врач может выбирать между иммунотерапией, химиотерапией и таргетной терапией.
На практике у большинства врачей менее 40% больных имеют ECOG 0–1, что существенно осложняет подбор терапии.
Рассмотрим вопрос морфологической диагностики. В 70–80% случаев у врача есть гистологическое подтверждение диагноза – такие показатели близки к данным официальной статистики.
Теперь к вопросу об активирующих мутациях. В совокупности они встречаются примерно у 25% популяции больных аденокарциномой. А вот пациенты с плоскоклеточным раком легкого вызывают у специалистов немало проблем, поскольку активирующие мутации бывают в этой группе крайне редко. Участники симпозиума отметили, что у большинства из них есть возможность определения активирующих мутаций (в 60–80% случаев).
В настоящее время российским врачам стал доступен достаточно большой перечень зарегистрированных иммуноонкологических препаратов, и данная терапия становится все более доступной в клинической практике. Панель доступных к лекарственному лечению препаратов представлена на рис. 6.
Как отметил доктор Хохмейер, очень важным моментом для назначения иммуноонкологических препаратов является определение экспрессии PD-L1. Опрос показал, что всего лишь у 30% российских врачей отсутствует возможность определения экспрессии PD-L1 у пациентов с НМРЛ. Это очень серьезное достижение, поскольку иммуноонкологические препараты стали доступны совсем недавно. В случае, если определить уровень экспрессии PD-L1 невозможно, более 50% докторов готовы сразу назначать комбинацию иммунотерапии с химиотерапией. И это очень хороший показатель.
У кого-то возникает вопрос: может быть, стоит отложить иммунотерапию до второй линии? Результаты исследования KEYNOTE-024 показали, что у пациентов, которые перешли на терапию пембролизумабом после прогрессирования на химиотерапии, не отмечалось такого же значительного увеличения общей выживаемости, как при назначении пембролизумаба в первой линии. Таким образом, можно сделать вывод, что раннее назначение иммунотерапии имеет принципиальное значение.
На прошедшем конгрессе WCLC-2019 был опубликован обобщенный анализ сразу нескольких исследований, которые включали категорию PD-L1-негативных (< 1%) больных (KEYNOTE-021, KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407). Даже у данной группы пациентов иммунотерапия может быть эффективна в случае ее сочетания с химиотерапией на основе препаратов платины. Одногодичная общая выживаемость в данной группе составляет 66%, а полуторагодичная – 52%, что существенно превосходит результаты химиотерапии – через 1,5 года живы менее 30% больных.
Хочу также отметить, что пембролизумаб доступен практически в каждом федеральном округе РФ, поэтому российские врачи могут активно использовать его в повседневной практике, тем более учитывая, что пембролизумаб включен в проект клинических рекомендаций по терапии НМРЛ на 2020 г. (рис. 7).
Заключение
Иммунотерапия и комбинация иммуно- и химиотерапии стали новым стандартом первой линии лечения НМРЛ без активирующих мутаций, а определение экспрессии PD-L1 – стандартом диагностики НМРЛ.
Среди иммуноонкологических препаратов, одобренных в РФ, пембролизумаб имеет наиболее широкие показания в терапии больных НМРЛ без активирующих мутаций:
Применение иммунотерапии в первой линии предпочтительнее, чем в последующих. Пембролизумаб в монотерапии и в комбинации с химиотерапией характеризуется удовлетворительным и предсказуемым профилем безопасности.