Поиск по сайту

Лечение пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Что считать стандартом терапии?

На этот вопрос отвечали отечественные и зарубежные эксперты в рамках XXIII Российского онкологического конгресса на сателлитном симпозиуме компании MSD.

Взгляд зарубежного эксперта

Доктор Максимилан Хохмейер,  Wiener Kranken Hous Nord Hospital (Австрия)Доктор Максимилан Хохмейер,
Wiener Kranken Hous Nord Hospital (Австрия)

 

В 1980-е гг. в арсенале онкологов было не так много средств для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Наиболее распространенными были так называемые платиновые дуплеты – сочетание препаратов платины и других цитостатических препаратов. Но наука не стоит на месте, и за последние два десятилетия подходы к лечению НМРЛ существенно изменились и усложнились. С появлением таргетной терапии в практике врача-онколога появилась необходимость определения драйверных мутаций. Возможности молекулярно-генетической диагностики позволяют выявлять широкий спектр мутаций – EGFR, ALK, ROS1, BRAF V600E, RET, МЕТ, HRE2, NТRК. При их обнаружении пациент с НМРЛ имеет шанс получить максимальную эффективность лечения при назначении ингибиторов тирозинкиназы. Однако мутации выявляются не более чем у 30% пациентов. И возникает вопрос: что делать с оставшимися 70% пациентов? Для данной когорты пациентов сегодня доступна иммунотерапия, показавшая крайне высокую эффективность либо в монорежиме, либо в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.

Первые результаты, показавшие эффективность иммунотерапии, были получены в исследовании CheckMate-057, где ниволумаб сравнивали с доцетакселом во второй линии терапии пациентов с НМРЛ. Уже здесь был выявлен высокий потенциал иммунотерапии в лечении НМРЛ, а также продемонстрировано предиктивное значение такого биомаркера, как экспрессия белка программируемой клеточной гибели PD-L1. Затем были получены результаты исследования KEYNOTE-001, в котором исследовался другой иммунотерапевтический препарат – пембролизумаб, также продемонстрировавший эффективность в лечении пациентов с НМРЛ.

После успехов во второй линии исследователи перешли к испытаниям иммунотерапии у пациентов с НМРЛ, которые ранее не получали лечения. Первым успешным исследованием иммунотерапии в первой линии у больных с НМРЛ стало KEYNOTE-024, в которое включались пациенты с НМРЛ c высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50%). Пациенты распределялись в две группы, и им проводилась либо терапия пембролизумабом, либо химиотерапия. При этом имелась возможность перехода пациентов из группы химиотерапии в группу пемброли­зумаба (кросс-овер). Полученные результаты поразили исследователей – общая выживаемость была вдвое выше в группе пембролизумаба, даже с учетом тех пациентов, которые перешли с химиотерапии на иммунотерапию (рис. 1).

Рис. 1. KEYNOTE-024: общая выживаемость

Это исследование дало однозначный ответ на вопрос, с чего начинать – с химио- или иммунотерапии. В моей практике есть несколько весьма впечатляющих случаев достижения полной ремиссии при терапии пемброли­зумабом пациентов с раком легкого, после чего терапия была прекращена и пациент вернулся к полноценной жизни. Исследование KEYNOTE-024 не только продемонстрировало высокую эффективность монотерапии пембролизумабом, но и подтвердило важность экспрессии PD-L1 как прогностического фактора общей выживаемости при иммунотерапии.

В 2019 г. на конгрессе ASCO мы также узнали, что по прошествии пяти лет у пациентов, лечение которых начиналось с иммунотерапии, выживаемость при высокой экспрессии PD-L1 приближалась к 30%. Это весьма впечатляющие результаты.

При использовании иммунотерапии важно понимать механизм ее действия и его влияние на оценку эффективности лечения. То, что при использовании химио- или таргетной терапии считалось прогрессированием и требовало отмены терапии, при применении иммунотерапии может являться псевдопрогрессированием. В этом случае при стабильном состоянии пациента иммунотерапию следует продолжать и можно добиться весьма значительных положительных результатов. Следует отметить, что псевдопрогрессирование при раке легкого наблюдается не очень часто – не более чем у 5–10% пациентов.

Высокая эффективность монотерапии пембролизумабом была продемонстрирована лишь для пациентов с высокой экспрессией, которая регистрируется в 25–30% случаев. И снова возникает вопрос – что делать с оставшимися 3/4 пациентов? Окончательный ответ на этот вопрос был получен в 2018 г., когда на конгрессе AACR были представлены результаты исследования KEYNOTE-189, в котором изучалась комбинация пембролизумаба и химиотерапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. Полученные данные абсолютно точно убеждают нас в том, что вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 общая выживаемость при добавлении пембролизумаба оказывается существенно выше по сравнению с химиотерапией. При этом общая выживаемость оказывается лучше во всех группах пациентов – как в случае высокой экспрессии PD-L1, так и в ее отсутствие (рис. 2).

Рис. 2. KEYNOTE-189: общая выживаемость в зависимости от экспрессии PD-L1

Одногодичная общая выживаемость находится в районе 60–70% во всех группах пациентов вне зависимости от экспрессии PD-L1. Частота ответов при добавлении пембролизумаба к химиотерапии также оказывается выше, чем при применении только химиотерапии.

В своей практике мы знаем, какие нежелательные явления (НЯ) могут ожидать пациентов как при химиотерапии, так и иммунотерапии, поэтому профиль НЯ при их совместном применении вызывал определенный интерес. При назначении комбинации не было выявлено каких-либо новых нежелательных явлений, которые могли бы повлиять на принятие решения о методах лечения. Единственная проблема – не всегда понятна причина развития того или иного НЯ, но это компенсируется тем, что частота развития тяжелых случаев невелика – в районе 1%.

Рис. 3. KEYNOTE-189: общая выживаемость при метастазах в печень

Отдельного упоминания заслуживает терапия пациентов с метастазами в печень или головной мозг, поскольку обычно они не очень хорошо отвечают на лечение, но и у них иммунотерапия оказывается эффективной. При наличии метастазов эффективность иммунотерапии несколько снижается, однако остается клинически и статистически значимо выше, чем в группе химиотерапии (рис. 3, 4).

Рис. 4. KEYNOTE-189: общая выживаемость при метастазах в головной мозг

Комбинация пембролизумаба с химиотерапией оказалась эффективной у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ. И медицинская общественность находилась в ожидании данных по эффективности при плоскоклеточном НМРЛ. Тогда же, в 2018 г., на конгрессе ASCO были представлены результаты исследования KEYNOTE-407, которые окончательно упрочили позиции пембролизумаба в качестве стандарта терапии пациентов с НМРЛ при отсутствии активирующих мутаций. Вне зависимости от экспрессии PD-L1 добавление пембролизумаба к химиотерапии паклитакселом и карбоплатином существенно увеличивало общую выживаемость (рис. 5).

Рис. 5. KEYNOTE-407: общая выживаемость в зависимости от экспрессии PD-L1

Иммунотерапия – новое направление в лечении пациентов с НМРЛ. И при ее использовании возникают самые разные вопросы. На какие-то из них уже получены ответы, на другие еще только предстоит получить. К примеру, уже сейчас мы знаем, что развитие иммуноопосредованных нежелательных явлений (иоНЯ) корректируется с помощью глюкокортикостероидов и является определенным предиктором эффективности проводимой терапии. Исследования показали, что у пациентов, которые получали глюкокортикостероиды по поводу иоНЯ, выживаемость не ухудшалась.

Сейчас благодаря таргетной терапии и иммунотерапии мы вступаем в новую эру, когда можем дать нашим пациентам с НМРЛ уже не месяцы, а годы жизни.

 

Взгляд российского эксперта

 

Валерий Владимирович Бредер,  д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии  им. Н.Н. Блохина» Валерий Владимирович Бредер,
д.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России (Москва)

 

В Российской Федерации рак легкого является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний. По официальной статистике, в 2018 г. в России было зарегистрировано более 55 тыс. новых случаев рака легкого.

Летальность на первом году с момента выявления огромная – 49%, то есть каждый второй пациент с раком легкого умирает уже в течение первого года. Это связано с поздней выявляемостью таких пациентов – в 70% случаев диагноз ставится, когда у пациента 3-я или 4-я стадия. Это подтверждают данные по количеству выполненных хирургических операций. За год их было 14 937, то есть только 26% пациентов подходят для выполнения радикального лечения.

В настоящее время российским врачам стал доступен достаточно большой перечень зарегистрированных иммуноонкологических препаратов, и такая терапия становится все более доступной в клинической практике.

Объективное состояние больного – это предиктор выживаемости. При ECOG 3–4 специалист практически всегда вынужден признавать свое бессилие. Но в ряде случаев онколог может предпринять попытку лечения таргетными препаратами, однако лишь для пациентов с выявленными активирующими мутациями. Если объективное состояние больного ECOG 2, то терапевтический арсенал расширяется и наряду с таргетной терапией можно воспользоваться иммунотерапией. И лишь при ECOG 0–1 врач может выбирать между иммунотерапией, химиотерапией и таргетной терапией.

На практике у большинства врачей менее 40% больных имеют ECOG 0–1, что существенно осложняет подбор терапии.

Рассмотрим вопрос морфологической диагностики. В 70–80% случаев у врача есть гистологическое подтверждение диагноза – такие показатели близки к данным официальной статистики.

Теперь к вопросу об активирующих мутациях. В совокупности они встречаются примерно у 25% популяции больных аденокарциномой. А вот пациенты с плоскоклеточным раком легкого вызывают у специалистов немало проблем, поскольку активирующие мутации бывают в этой группе крайне редко. Участники симпозиума отметили, что у большинства из них есть возможность определения активирующих мутаций (в 60–80% случаев).

PD-L1-ингибиторы как новый стандарт лечения НМРЛ

В настоящее время российским врачам стал доступен достаточно большой перечень зарегистрированных иммуноонкологических препаратов, и данная терапия становится все более доступной в клинической практике. Панель доступных к лекарственному лечению препаратов представлена на рис. 6.
Как отметил доктор Хохмейер, очень важным моментом для назначения иммуноонкологических препаратов является определение экспрессии PD-L1. Опрос показал, что всего лишь у 30% российских врачей отсутствует возможность определения экспрессии PD-L1 у пациентов с НМРЛ. Это очень серьезное достижение, поскольку иммуноонкологические препараты стали доступны совсем недавно. В случае, если определить уровень экспрессии PD-L1 невозможно, более 50% докторов готовы сразу назначать комбинацию иммунотерапии с химиотерапией. И это очень хороший показатель.

У кого-то возникает вопрос: может быть, стоит отложить иммунотерапию до второй линии? Результаты исследования KEYNOTE-024 показали, что у пациентов, которые перешли на терапию пемброли­зумабом после прогрессирования на химиотерапии, не отмечалось такого же значительного увеличения общей выживаемости, как при назначении пембролизумаба в первой линии. Таким образом, можно сделать вывод, что раннее назначение иммунотерапии имеет принципиальное значение.

 Рис. 7 Терапия распространенного НМРЛ в первой линии, согласно проекту российских клинических рекомендаций на 2020 год

На прошедшем конгрессе WCLC-2019 был опубликован обобщенный анализ сразу нескольких исследований, которые включали категорию PD-L1-негативных (< 1%) больных (KEYNOTE-021, KEYNOTE-189 и KEYNOTE-407). Даже у данной группы пациентов иммунотерапия может быть эффективна в случае ее сочетания с химиотерапией на основе препаратов платины. Одногодичная общая выживаемость в данной группе составляет 66%, а полуторагодичная – 52%, что существенно превосходит результаты химио­терапии – через 1,5 года живы менее 30% больных.

Хочу также отметить, что пембролизумаб доступен практически в каждом федеральном округе РФ, поэтому российские врачи могут активно использовать его в повседневной практике, тем более учитывая, что пембролизумаб включен в проект клинических рекомендаций по терапии НМРЛ на 2020 г. (рис. 7).

Заключение

Иммунотерапия и комбинация иммуно- и химиотерапии стали новым стандартом первой линии лечения НМРЛ без активирующих мутаций, а определение экспрессии PD-L1 – стандартом диагностики НМРЛ.

Среди иммуноонкологических препаратов, одобренных в РФ, пембролизумаб имеет наиболее широкие показания в терапии больных НМРЛ без активирующих мутаций:

  • при высокой экспрессии PD-L1 ≥ 50% пембролизумаб показан в монотерапии;
  • при экспрессии PD-L1 < 50% или невозможности ее определения рекомендуется назначение пембролизумаба в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины.

Применение иммунотерапии в первой линии предпочтительнее, чем в последующих. Пембролизумаб в монотерапии и в комбинации с химиотерапией характеризуется удовлетворительным и предсказуемым профилем безопасности.

Источник: «НОП 2030», №3, 2019